医学免疫学课件：7 抗原呈递细胞和抗原呈递

1、抗原呈递细胞和抗原呈递Antigen-presenting Cells (APC)and Antigen Presentation 1B细胞受体或抗体识别多肽、蛋白、核酸、碳水化合物、脂质和小分子化合物大多数T细胞受体仅识别线性抗原肽(short linear peptides)2MHC结合并呈递抗原肽3T 细胞受体识别线性抗原肽4抗原肽-MHC I CD8 T 细胞抗原肽-MHC II CD4 T 细胞56不同类型病原的感染需要不同的免疫机制清除7杀伤靶细胞活化巨噬细胞产生抗体不同类型病原的感染需要不同的免疫机制清除CD8+ 杀伤性T细胞 (CTL)CD4+ 辅助性T细胞 (Th)8抗原呈递

2、初始化的T细胞活化效应性T细胞产生效应9T细胞识别特异性抗原所面临的挑战抗原特异性T细胞很少感染可能发生在身体的任何部位抗原特异性T细胞怎样和抗原相遇？抗原呈递细胞捕捉、加工、呈递抗原，活化T细胞1011T细胞识别特异性抗原所面临的挑战抗原特异性T细胞很少感染可能发生在身体的任何部位抗原特异性T细胞怎样和抗原相遇？抗原呈递细胞捕捉、加工、呈递抗原，活化T细胞1213Antigen presentation and T cell activation14抗原呈递细胞Antigen-presenting Cells (APC)15抗原呈递细胞把抗原肽-MHC II分子复合物呈递给抗原特异性CD4+

3、 T细胞识别16活化初始化和效应性 T 细胞呈递抗原给T细胞(第一信号), 并提供第二信号PAMP分子增强APC的抗原呈递能力APC 和 T 细胞的双向作用抗原呈递细胞 (APC)17活化初始化和效应性 T 细胞都表达 MHC II类分子树突状细胞活化初始化 T 细胞巨噬细胞和B细胞和效应性T细胞相互作用抗原呈递细胞 (APC)18活化初始化和效应性 T 细胞呈递抗原给T细胞(第一信号), 并提供第二信号PAMP分子增强APC的抗原呈递能力APC 和 T 细胞的双向作用抗原递呈细胞 (APC)19初始化T细胞的活化需要至少两种信号信号1 = MHC-peptideTCR信号2 = 共刺激分子

4、B7(CD80/86)CD28CD40 CD40L信号3 = 细胞因子, IL-1220初始化T细胞的活化需要至少两种信号21免疫突触22活化初始化和效应性 T 细胞呈递抗原给T细胞(第一信号), 并提供第二信号PAMP分子增强APC的抗原呈递能力APC 和 T 细胞的双向作用抗原呈递细胞 (APC)23Innate Recognition (PAMP and PRR)Conserved, essential, characteristic molecules, absent in the hostPRRPAMP2425PAMP分子增强APC的抗原呈递能力APCs 表达 TLRs 和其它PRR

5、s信号 1 = MHC-抗原肽T细胞受体信号 2 = 共刺激分子信号 3 = 细胞因子表达趋化因子受体，DC迁移26佐剂 (PAMP分子或其衍生物)免疫学家肮脏的小秘密27活化初始化和效应性 T 细胞递呈抗原给T细胞(第一信号), 并提供第二信号PAMP分子增强APC的抗原递呈能力APC 和 T 细胞的双向作用抗原呈递细胞 (APC)28APC 和 T 细胞的双向作用APC和T细胞的对话CD40(APC)-CD40L(T)T 细胞分泌IFN-APC 和 T 细胞相互作用形成正反馈以增强免疫反应29树突状细胞Dendritic Cells30Ralph.M.Steinman, Rockfelle

6、r UniversitySteinman RM, Cohn ZA. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. 1973, J Exp Med. 树突状细胞Dendritic Cells313233The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011Bruce BeutlerRalph Steinman Jules Hoffmann34Natural reviews immunology, 201435树突状细胞的两种主要亚型经典DC（Convent

7、ional DC, cDC）浆细胞样DC (Plasmacytoid DC, pDC)36肺树突状细胞37肺树突状细胞38肠道树突状细胞39DC 的成熟404142TNF，PAMPsLymph Node Conduit System43Lymph Node Conduit System44DCs Interdigitate Between The Reticular Cells45Other Lymphoid OrgansPeyers patches Gastrointestinal mucosal surfaceTonsils Upper respiratory systemsSpleen

8、Blood4647未成熟DC分布于皮肤和粘膜捕捉并对入侵微生物产生应答迁移至局部淋巴结的T细胞区成熟并高表达MHC、共刺激分子和分泌细胞因子能够最有效地活化初始化T细胞活化初始化CD4+ 和CD8+ T细胞树突状细胞是最有效的抗原呈递细胞48其它专职性抗原呈递细胞49巨噬细胞呈递吞噬的病原体抗原给效应性Th细胞，被Th细胞活化后杀伤胞内病原体50巨噬细胞需要T细胞的辅助以杀伤胞内病原体51B 细胞利用BCR富集抗原，有效呈递抗原给Th细胞并由Th细胞辅助产生抗体52Helper T cells (Th, CD4+)Activate Macrophages and B cells535455Cy

9、totoxic T cell (CTL, CD8+)Directly kill virus-infected cell56总结TCR对抗原的识别需要MHC分子呈递抗原初始化T细胞的活化有赖于抗原呈递抗原呈递细胞的特性树突状细胞巨噬细胞和B细胞57抗原加工呈递抗原加工（Antigen Processing）是指将存在于细胞质的内源性抗原或从细胞外环境中内吞的外源性蛋白抗原被剪切成肽段，装载到MHC分子上并转运至细胞表面的过程。抗原呈递(Antigen Presentation) 是指细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物展示给TCR识别从而诱导T细胞活化的过程。58抗原加工呈递59抗原加工呈递60内

10、源性和外源性抗原61内源性途径：细胞质内的蛋白抗原 抗原肽-MHC I类分子 CD8 杀伤性T细胞外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体 抗原肽-MHC II类分子 CD4 辅助性T细胞交叉呈递：Cross-presentation抗原加工呈递的主要途径6263内源性途径：细胞质内的蛋白抗原 抗原肽-MHC I类分子 CD8 杀伤性T细胞外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体 抗原肽-MHC II类分子 CD4 辅助性T细胞交叉呈递：Cross-presentation抗原加工呈递的主要途径64细胞质中蛋白抗原, MHC I类分子途径65细胞质中内源性抗原的来源细胞感染病毒和其

11、它胞内微生物的产物肿瘤细胞中，各种突变和过表达的基因可能产生蛋白抗原被内吞但从吞噬体中逃逸至细胞质中的抗原内质网中合成的出现折叠错误的自身蛋白66ER-associated Degradation67内源性蛋白的剪切加工主要是通过蛋白酶体（Proteasome）的降解68免疫蛋白酶体Immuno-proteasomeIFN-产生羧基端为疏水或碱性残基的抗原肽适合于TAP的转运和装载至MHC I类分子69免疫蛋白酶体Immuno-proteasomeIFN-产生羧基端为疏水或碱性残基的抗原肽适合于TAP的转运和装载至MHC I类分子70TAP = Transporter Associated w

12、ith Antigen ProcessingTAP1/TAP2 异二聚体ATP-依赖性转运含8-16氨基酸残基的多肽转运羧基端为疏水或碱性残基的多肽71MHC I类分子的 重链和2微球蛋白在内质网中合成伴侣蛋白协助新合成的 链的折叠及与2m组装成完整的MHC I类分子TAP、Tapasin、钙联蛋白、钙网蛋白和羟基氧化还原酶Erp57等形成了一抗原肽装载复合物ERAP进一步修剪抗原肽，形成含8-12个氨基酸残基的抗原肽，更适合结合在MHC I类分子的抗原结合槽中MHC I类分子-抗原肽复合物离开内质网经高尔基体转运至细胞膜72抗原肽氨基肽酶 (ER resident aminopeptidas

13、e，ERAP ) 73Human MHC74细胞质中的内源性抗原被转送至内质网结合于MHC I类分子内源性蛋白抗原首先在细胞质中被蛋白酶体剪切成抗原肽经TAP转运蛋白运送至内质网内质网内新合成的MHC I类分子链和2m在伴侣蛋白协助下完成蛋白折叠和组装，伴侣蛋白协助抗原肽装载至MHC I类分子的抗原结合槽中所形成稳定的抗原肽-MHC I类分子复合物，经高尔基体转运至靶细胞表面供抗原特异性CD8+ T细胞识别757677内源性途径：细胞质内的蛋白抗原 抗原肽-MHC I类分子 CD8 杀伤性T细胞外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体 抗原肽-MHC II类分子 CD4 辅助性T细胞交叉

14、呈递：Cross-presentation抗原加工呈递的主要途径78吞噬进入胞内囊泡的抗原, MHC II类分子途径79囊泡中外源性蛋白抗原的来源从APC胞外环境中摄取后进入胞内囊泡中甘露糖受体，C型凝集素受体Fc, C3b 受体B细胞受体胞饮作用吞噬作用自噬体细胞膜蛋白内吞8081外源性蛋白在晚期内体和吞噬溶酶体中被蛋白酶降解晚期内体和吞噬溶酶体MHC II 类分子小室（MHC Class II Compartment, MIIC）-免疫电镜及细胞器分离研究显示的在APC中存在富含MHC II类分子的胞内囊泡，MIIC富含与抗原肽-MHC II类分子复合物合成相关的分子，如MHC II类分子

15、、蛋白酶、与II类分子折叠和抗原肽装载相关的HLA-DM等82MHC II 类分子Ia相关恒定链83MHC II类分子的链和链在ER中合成折叠组装形成MHC II类分子异二聚体，与Ii分子结合Ii 链的功能促进MHC II类分子组装和折叠阻止MHC II类分子在ER内与其他多肽结合促进MHC II类分子的转运Ia相关恒定链（Ia-associated Invariant Chain, Ii）84在MIIC腔内，蛋白酶降解Ii, 仅留下24个氨基酸残基的多肽结合于抗原结合槽，此多肽被称为MHC II类分子相关的恒定链多肽（Class II-associated Invariant Chain P

16、eptide, CLIP）85MHC II类分子的 和链在内质网中合成在伴侣蛋白如钙联蛋白的辅助下折叠组装形成MHC II类分子异二聚体Ii 和MHC II类分子形成 (Ii)3 九聚体MHC II分子-Ii复合物经高尔基体，运送至MIIC小室，li被剪切成CLIPMIIC与含有抗原肽的晚期内体或吞噬溶酶体融合在HLA-DM分子的作用下，CLIP被抗原肽置换，形成稳定的抗原肽-MHC II类分子复合物MHC II类分子-抗原肽复合物转运至细胞膜86Human MHC87细胞囊泡中的外源性抗原在MIIC结合于MHC II类分子外源性抗原被APC内吞后，进入内体和吞噬溶酶体，并与MIIC小室融合，蛋白抗原被多种蛋白酶剪切为抗原肽在ER中新合成的MHC II类分子与Ii形成九聚体，并经高尔基体进入MIICIi被MIIC中的蛋白酶降解，仅留下结合在抗原结合槽的多肽CLIP在HLA-DM的协助下，抗原肽置换CLIP并结合于抗原结合槽，形成稳定的抗原肽-MHC II类分子复合物并转运至APC细胞膜表面供抗原特异性CD4+ T细胞识别8889为什么进入ER的抗原肽不会结合MHC II分子?90内源性途径：细胞质内的蛋白抗原 抗原肽-MHC I类分子 CD8 杀伤性T细胞外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体 抗原肽-MHC II类分子 CD4 辅