螺旋断层放射治疗胰腺癌的全面研究进展

1、1螺旋断层放射治疗胰腺癌的全面研究进展 胰腺癌的现状 Rebecca Siegel MPH, A Cancer Journal for Clinicians,2011,61(4),212-2362中国肿瘤死亡前十位男性女性局限无远地转移可手术切除5年生存率 20%中位生存期 12-20个月局部进展无远地转移中位生存期 6-10个月已远地转移中位生存期 3-6个月 手术是目前唯一可根治手段？ American Joint Committee on Cancer 20104手术不能解决所有问题 解剖结构复杂血管神经受侵暴露空间不足56其他手段治疗结果常规放疗 (CRT)延长3个月左右中位生存时间1

2、、2年总生存率为30%和10%术中放疗 (IORT)可缓解疼痛，不延长生存时间IORT常规外照射 (ECRT)2年生存率可达20%左右术中粒子植入放疗 有一定近期效果，开展较晚， 无中长期报道化疗或动脉插管化疗20%左右近期有效率，不延长 生存时间化疗+药物靶向治疗正在研究中 放疗如何？ 常规放疗效果更差技术设备落后治疗范围过大放疗剂量不足78男性，68 岁，胰腺癌.治疗前CA19-9 764 U/ml，50 Gy/25f调强放疗。治疗后CA19-9: 1个月62.7 U/ml，6个月: 220.2 U/ml案例分析9常规放疗不能手术切除胰腺癌的结果Author Therapeutic NO.

3、 Failure Median 2y-Survival Rate Schedule Rate(%) Survival (Y) (%)Mayo clnic 35-37.5 Gy/4w 32 - 8.3 - +5 FU 32 - 10.4 -GITSG 60 Gy/10w 25 24 5.7 5 +5 FU 86 27 12.4 10 40 Gy/6w+5FU 83 26 9.1 10ECOG 40 Gy/4w+5FU 47 32 8.2 6 GITSG 54 Gy/6w+5FU 31 38 10.5 41(1y) Taiwan 50.4-61.2 Gy+Gem 18 - 14.5 15 胰腺癌-

4、54th ASTRO 大会局部晚期胰腺癌放疗胰腺癌术后辅助放疗2项回顾性研究胰腺癌术前同步放化疗-2项研究（回顾、II期）胰腺癌生物/物理研究10局部晚期胰腺癌摘要编号作者设计目标Pancreatic cancerlesions/patients剂量放疗技术药物随诊切除29MD. Chuong回顾无转移76(57边界可切除/17局部晚期)35Gy/5fSBRT诱导GTX10.5月32/57BR SBRT后可切除,31 R0切除218S. rakhra多中心回顾1.1.1999-12.31.2009局部晚期118( G88,+BEV12/+Taciva18036Gy, 2.4Gy/fG 1000

5、mg/m/week(BEV/Taciva)11月5245-59.4Gy, 1.8Gy/f5FU/CAP220S. Lioyd回顾不同治疗模式局部晚期/边界可切除 22(局部晚期13,边界可切除9)CRT17.4月1/9,1/1328(局部晚期12,边界可切除16)CCRT3/16,3/1264(局部晚期31,边界可切除33)C6/33,0/31362J.M. Vainshtein,I/II不可切除3850-60/25fIMRTG 1000mg/m回顾性研究、I/II期研究，大分次/常规分割+健择11局部晚期胰腺癌摘要编号作者设计随诊(月)切除局部控制生存PFSacute toxicitylat

6、e toxicity其他发现29MD. Chuong回顾10.532/57BR SBRT后可切除,31 R0切除1年90.2%(SBRT后仍不可切除)BR 72.2%(1年) ,中位16.4月42.8III 0III 6(7.9%)LA 68.1%(1年), 中位15月41218S. rakhra多中心回顾1152(1年);14(2年)41(1年);11(2年) DMFRIII 17.8%III 11.9%85(72%)维持健择化疗36(1年);6(2年)24(1年);4(2年) DMFRIII 21.2%III 19.2%20(38%)维持5FU化疗220S. Lioyd回顾17.41/9,

7、1/131年61中位13.81年59,2年28 MFS预后因素:年龄(p=0.025),3/16,3/121年85中位24.21年82, 2年55 MFS初始边界可切除(p=0.064)6/33,0/311年79中位16.21年68, 2年24 MFS完成R0切除(0.084)362J.M. Vainshtein,I/II中位21.6月中位15.2月,26.6%(2年)中位9.2月CA19-9 90, median OS23.0 月 : 11.1 月, (p 0.01)胰腺癌的物理研究编号作者对象病例数发现272I.C. Moraru胰腺癌不同影象方法比较靶区勾画存在差别7MRI VT1/VC

8、T为91%, VT2/VCT为81%. MRI平均GTVT2 / GTVT1 接近 1, GTVDWI /GTVT1 为1.8. 1093W. Yang肝和胰腺癌患者SBRT8平均骨结构和标记物的差别3 mm (AP), 4 mm (SI) and 4 mm(RL) .CBCT显示标记物变化 为3 mm(AP), 3 mm (SI), and 2 mm (RL).1094A. Wild局部晚期胰腺癌SBRT40ABC 条件下标记物的 visibility score (1.81 ; n =216)好于自由呼吸条件下标记物的 visibility score (1.51 ; n =57) (p

9、= 0.00003).标记物的移动范围平均1.81mm13胰腺癌的生物研究编号作者对象病例数发现216N. AusbornBRCA表达是生物标记67Cytosolic型 BRCA1 分布增加与更晚分期相关 (p = 0.006). Nucleocytosolic型 BRCA1 分布与RFS下降趋势相关HR 1.4, (p = 0.06594). BRCA1 强度下降与更晚分期相关 (p =0.022), 与OS 和RFS无关.217B. PantazidesGemcitabine的敏感和抗拒基因高通量筛选25 已知敏感基因和46新发现的gemcitabine 抑制基因中, 与ATR信号通路基因

10、CHK1, RAD9, HUS1, and CDC25A相关. 9个是纯 ATM/ATR substrates,35 个从以前发表的DNA 损伤敏感性基因中筛出. 23个 gemcitabine抗拒基因引起 HU抑制而诱发 g-H2AX 多态性, 认为这些基因可能是复制刺激反应基因. 发现有8个基因在90%的胰腺癌组织样本中有变异表达14多为回顾性研究, 少量患者可转化手术,1年局部控制尚可，近期生存(2年)不理想不可手术胰腺癌的治疗处于瓶颈期局部晚期胰腺癌15胰腺癌没有突破前景低迷研究兴趣下降1617 技术的巨大进展三维适形放疗（3DCRT）立体定向放疗（ /X 刀）调强放射治疗（ IMRT

11、 ）影像引导放疗（ IGRT ）容积调强放疗（VMAT）螺旋断层放疗（TOMO）治疗精度提高范围缩小正常组织受射范围减小靶区高剂量靶外低剂量现代放疗新时代1819剂量分布获得巨大改善20高剂量治疗模式 高剂量少分次模式有利于缩短总疗程有放射生物学优势有利于局控率提高有利于生存率提高21 靶中靶剂量递增照射靶区内剂量层层递增靶区外低剂量，靶区内高剂量对肿瘤实施在正常组织耐受剂量下的高剂量照射,使生物效应剂量提高符合不同肿瘤体积对剂量需求不同的放射生物学要求剂量模式改变的意义BED = nd(1+d/) 分次剂量高 正常晚反应组织损伤大；且剂量越高损伤越大 生物有效剂量 治疗时间 加速再增殖高剂量

12、少分次：实质器官或并行器官放射不敏感肿瘤慎用或禁用高剂量少分次：腔道器官或串行器官肿瘤2223 Before 治疗计划23靶中靶治疗计划24胰腺位于腹膜后有接受高剂量条件胰腺组织本身可以接受高剂量照射胰腺周围剂量限制器官胃十二指肠大体积有50Gy常规放疗耐受量小范围可耐受更高的放疗剂量手术可解除非肿瘤胃肠并发症小体积胰腺癌高剂量照射可行胰腺可接受高剂量照射25 于金明 13 5-7Gy(70-90%) 100 70 40-48Gy/5-8次 蔡晶 18 4-7Gy（90%） 32-44Gy /5-9次 周桂霞 23 4-7Gy 26 20-40Gy /21-42Gy 夏廷毅 52 3-5Gy（

13、50%） 40-51Gy/10-17次 李金高 32 1.8Gy/45Gy+化疗 提高剂量可提高疗效作者例数 剂量 有效率（%） 1年（%） 2年（%）26Author Stages NO.Technology Dose (Gy) LCR (%) Median 1y-Survival Survival (M) Rate (%)Koong LA 15 SBRT 15-25/f 100 11Stanford LA 75 SBRT 25/f 80 11.4 50高剂量提高局控率27现代放射治疗胰腺癌的具体步骤真空负压袋固定体位立体定位框架体表定位体表标记验证摆位误差CT离线验证靶区误差 体位固定及验

14、证方式 28定位扫描方式 CT扫描或PET/CT口服造影剂50ml+造影剂5ml静脉造影剂强化扫描范围及层厚膈顶到第三腰椎下缘层厚5mm，间距5mm自主呼吸状态下慢CT扫描（层/ 5秒）29照射范围淋巴引流区不作为靶区GTV：增强CT或PET/CT上可见肿瘤体积CTV：GTV外扩5-8 mmPTV：胰头十二指肠侧在CTV 外扩5 mm，胰体尾在CTV外扩10 mm30 靶区勾画 31治疗前准备 胰头癌伴有阻塞性黄疸较重时首先减黄术后再行治疗开剖手术减黄最好行胃肠吻合轻度黄疸可治疗观察后再减黄无黄疸和胰体尾癌按计划放疗32计划要求治疗计划要求伽马刀：50%剂量线覆盖100% PTV 60%剂量线

15、覆盖90% 以上CTV 70%剂量线覆盖80%以上GTV敏感器官限量十二指肠：50 Gy 3cc，45 Gy 5cc；胃: 50 Gy 5cc，45 Gy 10cc;脊髓 ： 30Gy，肾:V2030%，V5010%; 肝：V3030%33处方剂量Head of PCPTV 45-51 GyCTV 55-60 Gy GTV 60-70 GyBody &tail of PCPTV 40-50 Gy CTV 50-55 Gy GTV 60-70 Gy3-4 Gy/f, 15-17 f4-5 Gy/f, 10-13 f 入组条件组织学、病理学或剖腹探查确诊不能或不愿手术患者无病理诊断，需有临床、影像

16、学诊断并经多学科确诊ECOG评分0-2分重要器官功能基本正常无明显腹腔积液耐受固定体位30分钟以上签署治疗知情同意书体部伽马刀治疗局限期胰腺癌患者34 生存率(%)Stage Caces 1y 2y 3y 4y 5y MS P valueI-II 59 68 34 30 21 17 17III 52 28 14 4 8Head 75 53 30 24 15Body 36 42 13 6 9Pathology 40 43 18 15 12No Pathology 71 53 28 20 14111例胰腺癌患者结果统计 常冬姝，夏廷毅等,中华放射肿瘤杂志,2009;18(6):470-47335放

17、射反应 Toxicity 0IIIIII IVAcute reaction Gastrointestinal reactions 28 64 15 4 0 Hematological 51 48 10 2 0Late phase reaction Gastric ulcer 6 Duodenal ulcer 4 Duodenal stenosis 3 3637 特征 N=174 % 年龄(岁) 中位 65 范围 33-88 性别 男111 64 女63 36 ECOG 评分 020 11 1116 67 238 22 原发部位 头部127 73 体尾部47 27 诊断依据 病理40 23 手术

18、无法切除22 13 CT-PET/CT30 17 其它影像82 47174例I-III期胰腺癌患者临床特征 38T分期241243372149655N分期01357813922AJCC分期I3520II4325III9655肿瘤靶区容积（cm3）中位47.7平均47.6范围8.2-305.7 174例I-III期胰腺癌患者临床特征 39 剂量（Gy）D100D90D80最大剂量中位剂量中位分次量3.13.94.2 6.0 4.6中位总剂量48.061.165.2 87.3 68.8中位BED63.685.594.0 139.1 100.8注：D100，100%肿瘤体积所接受的最小治疗剂量；D9

19、0，90%体积肿瘤体积接受的治疗剂量；D80，80%肿瘤体积所接受的治疗剂量；最大剂量，肿瘤组织所接受的最大治疗剂量；中位剂量，100%肿瘤体积所接受的中位治疗剂量。肿瘤靶区剂量40 1y OS2y OS3y OS4y OS5y OSMS（m）Stage I 79%46%32%21%21%19.4Stage II 55%18%15%15%15%13.1Stage I/II 66%31%23%18%18%16.1Stage III 33%12%3%3%1%7.6 StageI-III 47%20%12%9%9%11.3 OS: Overall Survival, MST: Median Surv

20、ival Time生存率4142毒副反应 毒性 I TotalN%N%N%N %早期急性反应恶心、呕吐104601810116133 76白细胞降低46261161157 33血小板降低74633216 9阻塞性黄疸323200 6 4胃十二指肠溃疡95320012 7晚期毒性反应胃溃疡-95-9 5十二指肠溃疡-2112-21 12消化道梗阻-16916 943 预后因素死亡风险比95%可信区间 P ECOG评分（0-1 vs. 2）0.6410.433-0.9500.027AJCC分期（I/II vs.III） 0.4010.281-0.5710.001治疗剂量（根治 vs. 姑息） 0.

21、5400.354-0.8250.004后续综合治疗（有 vs. 无） 0.4060.275-0.5980.001 注：ECOG，东部肿瘤协作组；AJCC，美国癌症联合委员会。 预后多因素Cox回归分析44 Before 1 month after 9 months after45 Before 5 years after SBRT女，58y，胰腺癌患者；Before48 months after SBRT5 months after SBRT男, 60y, 胰腺癌患者； 3 months after SBRT案例46螺旋断层调强放射治疗47突破性的设计原理CT断层扫描成像聚焦照射肿瘤剂量分布实

22、现三高： 高度适形，高度均匀和高度保护治疗范围长，同时治疗多处病灶在线图像验证每次治疗精度较高剂量引导放疗或自适应放疗功能48剂量分布优势明显剂量分布形状多变：马鞍型，蝴蝶型，C 型或环型等 特殊部位：如乳腺癌、胸膜间皮瘤及头皮恶性肿瘤等长而复杂肿瘤：全中枢神经系统，全骨髓或全淋巴等多发病灶肿瘤：全身各处多发转移瘤或多发骨转移等剂量分布优势明显49剂量分布优势明显50治疗时在线验证51单位（mm）XYZRoll平均值3.91 5.10 2.08 0.52 标准偏差3.21 4.49 1.89 0.61 摆位误差TOMO治疗前，316次患者CT扫描误差分析TOMO靶区内剂量递增治疗胰腺癌临床一期试验特征 N=25时间2011.10-2012.3年龄（岁）中位年龄66范围42-78性别男/女14/15诊断标准病理/临床10/15肿瘤位置头颈部/体尾部19/6AJCC分期+/8/11/6随访时间中位时间（