生命早期使用抗菌药物长期影响及其可能应对策略

1、生命早期使用抗菌药物长期影响及其可能应对策略内容抗菌药物破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式生命早期使用抗菌药物对机体的长远影响尤其突出生命早期使用抗菌药物增加以后一些疾病的风险对抗抗菌药物长远影响的干预对策抗菌药物是一把双刃剑针对细菌杀菌,抑菌去除病菌针对宿主治疗效果 耐药性细菌产生菌群紊乱二重感染毒副作用长远影响抗菌药物抗菌药物对机体的不利作用短期影响 - 抗生素相关性腹泻AAD - 耐药菌株筛选及传播 - 毒副作用长期影响 - 破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式 - 潜在增加一些疾病的风险抗生素破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式抗生素引起肠道菌群结构紊乱导致肠道内稳态破坏：黏液减少导

2、致肠上皮细胞(IEC)接受微生物相关分子模式(MAMPs)刺激的增加；IEC与共生菌的相互作用改变引起紧密联接蛋白降低，肠壁通透性增加。Mucosal Immunology 2021;3(2):100-103抗菌药物破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式抗生素常用于治疗细菌性感染，但抗生素对肠道菌群结构以及对肠道免疫应答的潜在影响，还了解的不多应用抗生素能够通过改变黏液分泌、细胞因子和抗微生物肽的产生，显著地削弱IEC的屏障功能以上肠道固有免疫的紊乱可以引起Th17/Treg平衡的改变抗生素应用引起的肠道菌群结构变化和肠道内稳态不平衡，增加了感染的易感性，以及其它炎症性肠病的风险Mucosal

3、Immunology， 2021;3(2):100-103 各种抗生素通过改变肠道菌群结构降低宿主免疫功能Ubeda C, Pamer EG. Trends in Immunology. 2021;33(9):459-466ILFs-孤立淋巴滤泡 (NLRP3-炎性小体) 抗菌药物对正常菌群与宿主共生的影响Shifting the balance: antibiotic effects on hostmicrobiota mutualism.Nature Reviews Microbiology9,233-243生命早期使用抗菌药物对机体的长远影响尤其突出生命早期出生至生后1-2岁是肠道菌群建

4、立和形成的关键时期时间窗婴儿菌群脆弱，受影响因素多，特别是抗菌药物Reinhardt C, et al. JPGN 2021;48:249-256光岗知足，1980肠道菌群的建立与出生后免疫系统的发育成熟同步Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology，2021;12:9-23肠道菌群的建立与出生后免疫系统的发育成熟同步Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology，2021;12:9-23外阴阴道炎沙门氏菌诱导结肠炎VRE肠炎难辨梭菌性肠炎(CDAD)型/型糖尿病孤独症哮喘湿疹自身免疫性脑炎口服抗生素上述疾病经

5、过动物模型研究验证与口服抗生素有关-Nature，2021;9:233-243 自然杂志(IF=36.10, 2021)生命早期使用抗菌药物增加以后一些疾病的风险连续7天克林霉素对健康受试者肠道菌群的长期影响 13 Jernberg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66国际微生态学会杂志(IF=6.153, 2021)Nature集团旗下试验设计：前瞻性随机对照试验受试对象：8位健康受试者试验方案：随机分2组1-4例：连续7天口服克林霉素(150mg/日)5-8例：正常饮食观察指标拟杆菌属丰度恢复情况拟杆菌属种株的结构变化连续7天克林霉素显著降低健康

6、受试者肠道拟杆菌属丰度，产生的克林霉素耐药菌株长达2年不消退 14 Jernberg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66克隆总数耐药性克隆占比(%)0天7天21天3月6月9月12月18月24月0天7天21天3月6月9月12月18月24月克隆总数耐药性克隆占比(%)克林霉素组(n=4)对照组(n=4)8例健康受试者随机分2组，1-4位连续7天口服克林霉素(150mg/日)，不同时间点取受试者粪便rep-PCR法测定拟杆菌属克隆数以及克林霉素耐药克隆数64mg/L连续7天克林霉素的选择性压力导致肠道耐药菌株大量产生，长达2年无法消褪 15 Jernbe

7、rg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66克林霉素组(n=4)对照组(n=4)8例健康受试者随机分2组，1-4位连续7天口服克林霉素(150mg/日)，不同时间点取受试者粪便rep-PCR法测定拟杆菌属克隆数以及克林霉素耐药克隆数0天7天21天3月6月9月12月18月24月0天7天21天3月6月9月12月18月24月拟杆菌属下菌株数拟杆菌属下菌株数克林霉素耐药株(MIC8mg/L)研究证实各种抗生素对产生耐药菌株的选择性压力Jernberg C, et al. Mirobiology. 2021;156:3216-3223Sullivan A, et

8、 al. Lancet Infect Dis 2001;1:101-114不同抗生素对结肠肠道菌群结构和耐药菌株的影响(按培养和MIC值)：显著抑制；：中度抑制；：数量增加；：不同试验结果不一致；NC：未检出变化；+：检出耐药菌株国际多中心回忆性研究ISAAC：国际儿童哮喘和过敏症研究协作组Wellington, et al. J Allergy Clin Immunol，2021;124:982-989研究目的：6-7岁儿童过敏症患病率与出生早期抗生素应用的关联性研究方法：国际多中心横切面问卷调研；29国家的71研究中心，N=193,412研究结果：0-1岁应用抗生素与儿童期各种过敏症发生率

9、的增加高度相关1、哮喘：OR=1.70, 95%CI 1.601.802、过敏性鼻炎结膜炎：OR=1.56, 95%CI 1.461.663、湿疹：OR=1.58，95%CI 1.331.510-1岁抗生素与儿童各种过敏症发生率高度相关Wellington, et al. J Allergy Clin Immunol 2021;124:982-989ISAAC完成的全球29个国家的77个研究中心对6-7岁儿童进行横切面问卷式流行病学调研，N=193,4120-1岁抗生素应用与6-7岁儿童哮喘、过敏鼻炎、湿疹患病率相关性(全变量多因素回归分析)95% CI1.601.8095% CI1.671.

10、9895% CI1.832.0695% CI1.461.6695% CI1.331.51前瞻性队列研究：早期抗生素提高儿童哮喘风险Fawziah Marra., et al. Pediatrics，2021;123:1003-1010研究目的：0-1岁抗生素应用对儿童哮喘发生的作用研究方法：前瞻性队列研究；1997-2003年出生儿童，记录出生后12个月内抗生素； N=251,817研究结果：1、婴儿期抗生素提高儿童哮喘风险 (调整后HR = 1.12, 95%CI 1.081.16，P4次 HR = 1.30, 95%CI 1.201.41 ，P0.0001) 3、大环内酯类抗生素风险最高

11、(调整后 HR = 1.11, 95%CI 1.061.17 ，P0.0001)婴儿期抗生素显著提高儿童哮喘风险，呈剂量依赖性Fawziah Marra., et al. Pediatrics，2021;123:1003-1010新生儿在0-12月内抗生素暴露情况 0-1岁抗生素治疗次数与儿童哮喘相关性校正后危险系数(HR)95%CI 1.07-1.15P0.0001 95%CI 1.09-1.22P0.0001 95%CI 1.20-1.41P0.0001 95%CI 1.08-1.16P4次 vs 0次12次 vs 0次34次 vs 0次权重值调整前OR调整后OR森林图OR值及95%CIX

12、2异质性I2异质性前瞻性队列研究：抗生素应用与儿童IBDHviid A., et al. Gut；2021;60:49-54研究目的：儿童IBD与早期抗生素应用的关联性研究方法：前瞻性队列研究；调查丹麦全国1995-2003年出生儿童，随访至 2005年，IBD患儿诊断117例(50例CD和67例UC) ，分析抗生素对IBD发生的奉献； N=577,627(3,173,117人年)研究结果：抗生素显著提高儿童罹患IBD风险1、相对风险比(RR)=1.84, 95%CI 1.083.152、每次抗生素可使IBD风险增加12%3、抗生素对CD的归因奉献率为55%(95%CI 24%68%)4、3个

13、月内抗生素对CD的归因奉献率为22%(95%CI 13%45%)抗生素应用次数与儿童IBD发生风险每次归因贡献相对风险比(RR)95%CI 0.92-2.9395%CI 1.03-4.1895%CI 1.27-5.9795%CI 1.34-6.4095%CI 1.04-1.2195%CI 1.06-1.3295%CI 2.14-24.9995%CI 1.18-7.3195%CI 1.69-15.5395%CI 1.49-18.87每次归因贡献相对风险比(RR)克隆氏病(CD)炎症性肠病(IBD)Hviid A., et al. Gut；2021;60:49-54对抗抗菌药物长远影响的干预对策合

14、理使用抗菌药物到控制使用用感染微生态学理论，提高对感染的认识抗菌药物与耐药菌株筛选？更高级别耐药细菌新型抗菌药物耐药细菌抗菌药物 耐药菌的出现是人类不合理使用抗生素的直接后果，并且细菌产生耐药性的速度远远快于人类新药开发的速度，如不遏止，人类将进入“后抗生素时代，也即回到抗生素发现之前的人们面对细菌性感染束手无策的黑暗时代。全世界在行动-2021年世界卫生日主题中国在行动我国抗菌药物使用量及使用率位于全球第一我国是世界上细菌耐药率增长最快的国家 - 据卫生部有关统计显示：我国人均年消费抗菌药量在138克左右，这一数字是美国的10倍，全球第一 - 我国儿童抗菌药物食用量是欧美兴旺国家儿童的2.4

15、倍 全球细菌耐药明显增加2021年卫生部开展抗菌药物临床应用专项整治活动2021年卫生部：关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知卫生部?抗菌药物临床应用管理方法?2021年8月1日起施行对抗抗菌药物长远影响的干预对策合理使用抗菌药物到控制使用用感染微生态学理论，指导对感染的诊断、治疗和预防 -重新认识感染的发生、开展 -重视菌群在防御感染中的作用 -重视菌群的免疫包括抗在感染免疫中的作用 -调整对感染性疾病的治疗策略 -探索益生菌在感染性疾病中的作用 -探索益生菌在消除抗菌药物对人体影响的作用李兰娟 ?感染微生态学?第2版，2021，人民卫生出版社自然界中-微生物与人类-人类与

16、微生物的战斗人体针对微生物的武器抗菌药物，是微生物产生的，不是人类创造的，人类仅仅发现了它们。 -Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2021;46:155-164人体中微生物菌群数量是人体细胞的10倍 -绝大多数情况下，细菌是不致病的抗菌药物和益生菌ProbioticsAntibiotics 人类最早发现的细菌是有益菌1864年，法国路易巴斯德，乳酸杆菌-“微生物学之父 人类使用有益菌1917年，大肠杆菌Nissle的历史比抗菌药物1929年，英国弗莱明早10年 然而近100年来，我们太重视抗菌药物antibiotics 了，忽略了益生菌probiotic

17、s 控制感染性疾病细菌首次提出纠正抗生素致菌群失调的治疗策略 37 Ubeda C. Pamer EG. Trends in Immunology (IF=10.403) 2021;33(9):459-466肠道菌群携带的宏基因组是后天获得的，驱动了儿童免疫系统的成熟发育；抗生素广泛应用严重打乱了长期进化形成的肠道菌群与人体稳态的“交谈模式出生早期抗生素增加个体以下疾病的易感性哮喘等过敏症消化道炎症性疾病益生菌制剂与抗生素联用，可纠正抗生素对肠道菌群的破坏免疫学进展(IF=10.403, 2021)Cell旗下免疫学分册外源性益生菌成为治疗肠道菌群失调的重要手段之一 38 Walker AW,

18、 Lawley TD. Pharmacological Research. 2021;xxx:xxx-xxx 致病菌(如, 难辨梭菌)肠杆菌益生菌(好菌)微生态选用窄谱抗生素补充益生菌(好菌)补充益生元摄入粪便菌群 39 益生菌改善抗生素相关性腹泻(AAD)Koning CJM, et al. Am J Gastroenterol 2021;103:178-189n=9/253n=1/61抗生素对健康人大便次数和频率的影响38例健康受试者随机分两组， 对照组(n=19)口服阿莫西林500mg, bid; 1-7天；益生菌组(n=19)口服阿莫西林(500mg, bid; 1-7天)和益生菌制剂

19、(5*109cfu/粒, bid; 1-14天)，测定第0、7、14、63天肠道代谢酶活性和代谢产物SCFA含量 ：连续2天大便次数3次/天：和同时发生-葡糖苷酶* P0.05：连续2天Bristol大便性状评分5分：或任一发生n=6/336 40 - 削弱抗生素对肠黏膜营养代谢和吸收的干扰Koning CJM, et al. Am J Gastroenterol 2021;103:178-189n=6/336n=9/253n=1/61抗生素对健康人肠道代谢营养功能的影响mg/60min/g粪便-葡糖苷酶短链脂肪酸(酪酸)mmol/g粪便38例健康受试者随机分两组， 对照组(n=19)口服阿莫

20、西林500mg, bid; 1-7天；益生菌组(n=19)口服阿莫西林(500mg, bid; 1-7天)和益生菌制剂(5*109cfu/粒, bid; 1-14天)，测定第0、7、14、63天肠道代谢酶活性和代谢产物SCFA含量 益生菌组(n=19)对照组(n=19) 41 中国实用儿科杂志有利于对照有利于益生菌合计(95%CI)RCTs研究益生菌组对照组事件合计事件合计权重相对危险比RR相对危险比RRM-H,固定模型,95%CIM-H,固定模型,95%CI2021年荟萃分析：益生菌降低AAD风险(64%) 7 RCTs (n=1114)RR = 0.36 (0.27-0.48)NNT =

21、6.37 (5.06-8.03)外源性益生菌促进新生鼠肠粘膜分化成熟和肠道菌群建立 42 Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2021;26:1960-1969实验设计CD-1新生鼠初生第5天胃饲人肠源性益生菌(罗伊氏乳杆菌，108cfu/50l PBS/日) 胃饲1天，持续喂养至28天收集小鼠粪便观察指标：益生菌的肠道定植、绒毛膜上皮细胞移动性、隐窝深度、粪便菌群多样性主要研究发现：外源性益生菌不在肠道永久性定植，一过性发挥作用益生菌促进肠上皮迁移、增殖分化益生菌促进新生鼠肠道菌群的建立和菌种多样性益生菌促进新生鼠肠上皮细胞能动性、增殖分化和肠道菌

22、群多样性外源性益生菌在新生鼠肠道内不定值，停留5-8小时后排出 43 Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2021;26:1960-1969未处理兰色荧光：示小鼠绒毛膜上皮细胞核； 红色荧光：示益生菌罗伊氏乳杆菌；CD-1新生鼠初生第8天胃饲人肠源性益生菌(罗伊氏乳杆菌，108cfu/50l PBS/日)胃饲1次，胃饲后第4小时和第24小时采用FISH技术和荧光染色法测定小鼠回肠上皮绒毛膜的罗伊氏乳杆菌；益生菌后4小时益生菌后24小时人肠原籍乳杆菌在新生鼠小肠的定植情况益生菌可促进肠上皮细胞的迁移 44 Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2021;26:1960-1969兰色荧光：示小鼠绒毛膜上皮细胞核； 红色荧光：示益生菌罗伊氏乳杆菌；益生菌对新生鼠肠上皮细胞能动性的作用对照组罗伊氏乳杆菌17938罗伊氏乳杆菌6475肌动蛋白定量* P0.05; * P0.01;* P0.001迁移比例(%)迁移比例(%)迁移比例(%)益生菌可显著提高新生鼠粪便菌群多样性 45 Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2021;26:1960-1969益生菌胃饲1次后对新生鼠粪便菌群多样