临床基础病生理课件12缺血再灌注损伤

1、缺血-再灌注损伤(IRI)医学部病理生理教研室向12各脏器对无氧缺血的耐受能力大脑4-6分钟小脑10-15分钟延髓20-25分钟心肌和肾小管细胞30分钟肝细胞1-2小时肺组织大于2小时3心脏：冠心病、心肌梗死脑： 脑痉挛、脑狭窄，脑梗塞四肢：血栓，骨折，长期卧床，血栓闭塞性脉管炎、足休克，DIC手术：止血带（骨科手术，整形手术）4外伤：缺血性疾病溶栓介入：PTCA，支架动脉搭桥术休克治疗的进步5治疗改进体外循环断肢再植移植缺血后复灌6治疗改进缺血带来的直接损伤缺血再灌注带来的间接损伤1955 年， Sewell 结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而，临床类同。1960 年，

2、Jennings 第一次提出心肌再灌注损伤的概念。在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重。91967年，Bulkley和Hhins发现冠脉发生心肌细胞反搭桥再通后的常性坏死。1981年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重。缺血后恢复：休克、冠脉痉挛、心脏骤停后复苏再通术：动脉搭桥、PTCA、溶栓疗法体外循环术移植及断肢再植术缺血-再灌注损伤缺血在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfuIRI） 。injury,12氧反常低氧/缺氧正常氧供钙反常无钙损伤加重含钙反常酸纠正酸1314原因和影响 原因 组织

3、缺血后恢复血液供应1新医疗技术的应用2缺血再灌注影响功能恢复过短坏死过长1、缺血时间影响2 、侧支循环3 、需氧程度4 、再灌注条件1718发 生 机 制基钙超载白细胞的激活基20基(Free Radicals )：指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。21 概 述 帮助传递能量和 参与排出毒素作用、22 概 述 组织细胞的新陈代谢各种辐射汽车尾气香烟、厨房油烟生活不规律:熬夜过重的心理负担23来源 概 述 基与疾病1.2.3.脂褐素的沉积组织细胞的破坏与减少免疫功能的降低24 概 述 基与疾病肿瘤、冠心病、老年性痴呆、白内障、糖尿病、性肝损伤、过敏症、炎症、免疫力低下、病2基的

4、分类1氧基:由氧衍生的基-超氧阴离子（superoxide anion, O2 ）羟基（hydroxyl radical, OH）活性氧 (ROS)：化学性质活泼的含氧物质。超氧阴离子，羟氢(H2O2）基，单线态氧(1O2)，过氧化 O 2 OH H2O2 1O2 O2 DNA ROOH 常见的氧基及活性氧脂性基:氧基与不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物基 LO基 LOO烷氧烷过氧氧基多聚不饱和脂肪酸其它过氧亚硝酸根ONOO-NOS氧基精氨酸NO291998 Nobel Laureate edicineRF FURCHGOTTLOUIS J. IGNARROFERID MURAD基的代谢23

5、1氧O2基9899%线粒体NH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素单加氧酶O2-超氧阴离子SODH2O2羟基OH1O2清除单线态氧12%谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（MPO）ATP与CuZn- SOD突变所致的脊髓侧索硬化症基增多的机制31. 黄嘌呤氧化酶生成增多：黄嘌呤氧化酶(XO) 10%黄嘌呤脱氢酶(XD) 90%Ca2+依赖性蛋白酶缺血ATPCa2+超载Ca2+依赖性蛋白酶缺血,缺氧中性粒细胞的呼吸爆发(respiratoryburst)补体趋化物质中性粒细胞,耗氧氧被催化生成大量氧基2.中性粒细胞及激活3.线粒体功能受损9899%线粒体O2Mn-S

6、OD氧基ATP4. 儿茶酚胺增加和氧化缺氧氧化产生氧基代偿调节作用儿茶酚胺增多交感-肾上腺髓质系统兴奋基引起损伤的机制4膜脂质过氧化增强性 通透性1.破坏膜的正常结构膜蛋白功能受抑促进ATP生成基及其它生物活性物质生成蛋白质-蛋白质交联脂质-蛋白质交联二硫交联蛋白质断裂-S-S-OHHOOH HOCH3-S-O氨基酸氧化脂肪酸氧化从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA脂质-脂质交联 蛋白质功能抑制2.抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变 核酸和破坏3.80%由OH所致钙超载43钙超载：指各种原因引起细胞内Ca2+含量异常增多，引起细胞结构损伤和组织功能代谢的现象。细胞外Ca2+细胞内Ca2+44细胞

7、内Ca2+稳态调节1Ca2+进入胞液途径质膜钙通道电压依赖性Ca2+通道（VOC）受体细胞内钙库性Ca2+通道（ROC）通道45Ca2+离开胞液的途径Ca2+泵、Na+-Ca2+交换Ca2+Ca2+VOCCa2+泵Ca2+B PrCa2+Ca2+肌浆网ROC+2+载体Na-Ca线粒体Ca2+e：10-3MCa2+i：10-7M46钙超载的机制2Na+/Ca2+交换异常1.3Na+/Ca2+胞内高Na+：直接影响47Na+Na+/Ca2+交换异常1.3Na+/Ca2+胞内高H+：间接影响Na+/H+48Na+ H+Na+/Ca2+交换异常1.蛋白激酶C（PKC）激活：儿茶酚胺间接影响49生物膜损

8、伤2.细胞膜损伤 肌浆网膜损伤线粒体膜损伤50通透性钙超载引起损伤的机制3促进氧加重酸基生成破坏细胞（器）膜线粒体功能激活多种酶51白细胞的激活白细胞增多的机制1粘附分子趋化因子白细胞内皮细胞粘附分子趋化因子白细胞介导损伤的机制2微损伤1.微血液流变学改变：白细胞粘附无复流现象：指解除缺血原因后血流重新开放，缺血组织得不到充分血液灌流的现象。微微口径改变：内皮肿胀；缩通透性增高物质的微口径的改变内皮细胞肿胀血液流变学改变微通透性基、粒细胞白细胞粘附血流缓慢、缩扩物质物质细胞损伤2.大量致炎物质缺血细胞坏死缺血损伤恢复Ca2+O2中性粒细胞氧基无复流致炎因子钙超载细胞损伤再灌注功能的改变心肌的变

9、化59心功能的变化1心肌舒缩功能降低1.可逆性损伤心肌顿抑心肌舒缩功能不可逆性损伤器质性损伤心功能的变化1心肌舒缩功能降低1.心肌顿抑（myocardial stunning ）:在再灌注血流已恢复后一定时间内，心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。胞浆Na+超载脂质过氧化肌浆网钙转运蛋白质膜通离子泵线粒体损伤收缩蛋白损伤 钙超载可逆性I-R损伤心肌舒缩功能(可逆性抑制可持续12小时)Ca2+敏感性ATP蛋白质及酶失活Na+/Ca2+：OH.H2O2O2.-再灌注性心率失常2.室性心动过速和心室颤动心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极的形成心肌电生理特性改变纤颤阈降低NO减少再灌注性心律失常心肌能量代谢变化2ATP含量降低心肌代谢变化ATP的前体物质不足缺血心肌对氧利用心肌超微结构的变化3细胞膜破坏心肌超微结构变化肌原结构破坏线粒体损伤65脑的变化66脑能量代谢变化1脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑氨基酸代谢的变化2兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）脑氨基酸代谢变化脑组织学变化3脑水肿脑细胞坏死脑组织学变化69其它的变化肠缺血-再灌注损伤黄嘌呤酶活性高缺血时产生大量基粘膜损伤为主要特征:上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、和溃疡肾缺血-再灌注损伤：线粒体的