药物性的肝损.pptx

1、1药物性肝损害的防治 2探讨药物不良事件必要性威胁患者用药后的生命安全问题（安徽华源“欣弗”、齐二药“亮菌甲素”、完达山“刺五加”）临床医生执业过程中可能遇到的职业风险问题制药企业可能蒙受巨大经济损失的问题药物监督机构重点关注的药品安全问题3药物性肝损害定义 肝脏是药物药物代谢的主要脏器，也是药物损伤最重要靶器官，所以药物及毒物引起的肝损害是较为常见的。 药物性肝损是医源性疾病的最主要类型，是指在治疗剂量药物应用过程中，肝脏由于药物的毒性损害或对药物发生过敏反应所致的疾病。 如原有某些病毒感染或潜在肝功能不全，则更易发生肝损害，严重者危及生命。因此，药物的不良反应尤其药物所引起的肝损害，越来越

2、被临床医生所关注。 定义4在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害的总发生率为10%15%，暴发性肝衰竭5%。美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。在暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，其病死率达50%以上。日本：近十年药物性肝损害发生率增加10倍法国：10%的肝炎患者是药物性肝病流行病学5近年来药物性肝损伤发病率逐年上升中华医学会消化协会肝胆学组急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（年）流行病学6一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性肝损害女性多于男性其它肝炎90药物性肝损害10药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎60药物性肝损害40药物性肝损害所占比例（50岁

3、以上人群）流行病学7引起肝损的药物分类 抗结核药32.7%中草药23.4%抗肿瘤药 10.9%解热镇痛药9.0%抗真菌药6.3%抗生素 6.1%心血管药3.0%激素类药 2.6%抗病毒药1.5 %抗甲状腺及糖尿病药1.3%其他 3.3%病因8药物性肝损害的研究结果对江苏省人民医院2000年至2005年因药物性肝损而住院的276例病例进行回顾性研究药物：引起肝损的药物种类繁多，中药占首位（26.1%），其次为抗肿瘤药物（17%）；第三抗细菌药物（11.2）特点：肝损的程度以轻-中度为主，临床表现主要为乏力、纳差、尿黄、恶心和右上腹不适等；预后：88%治愈好转，死亡率为5.1%。 病因江苏省人民医

4、院感染科对该院药物性肝损的调查分析9病因中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药(15.47%). 【辽宁】 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525.抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物(8.91%). 【海南】 周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494.抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物(14.0%). 【成都】 白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166.抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药(13.8%). 【北京】 贾继东. 肝脏, 20

5、05,10(3): 174.引起肝损的常见中药菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等引起VOD药物-菊科的千里光属、泽兰属、 菊三七属和蜂斗菜属；紫草科的所有属；豆科的猪屎豆属和野百合属；兰科的羊耳蒜属；12患者比例总体平均20%以上肿瘤病人存在药物肝损伤病 因13易引起肝损害的化疗药物N105初步研究14药物种类与肝损程度 病 因15药物性肝损害的机制药物 毒性代谢物 肝损害（药物内在肝毒性）药物直接肝毒性药

6、物间接肝毒性药物在肝内生物转化 肝毒性药物（宿主特异质肝毒性）超敏反应代谢特异质性肝发病机制免疫损伤毒性损伤16药物代谢机制药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。发病机制17发病机制药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活（第一相反应）活性中间体CYP450遗传因素细胞坏死环境因素脂质过氧化共价结合 蛋白质膜功能损害酶功能损害灭活解毒（第二相反应）谷胱甘肽转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶稳

7、定代谢产物获得抗原性基因突变变态反应癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外非免疫机制免疫机制细胞坏死凋亡重症肝炎慢性肝炎半抗原T淋巴细胞直接肝损伤特发性肝损伤18药物毒性肝损伤（可预测）指药物本身对肝有损害作用，某些药物在肝内通过P450代谢产生一些毒性产物，如亲电子基、自由基、氧基等，与肝细胞内的大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合或者造成胞质膜和细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。其特点是:肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关;可复制动物模型;发病率高。又可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或

8、干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。发病机制19药物免疫肝损伤（不可预测）一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反应，与药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身过敏症状。与免疫机制有关。其特点肝损害与用药量、疗程无关;不能复制动物模型;发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。发病机制20药物性肝损害的临床分型病程：急性肝炎和慢性肝炎病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型肝损类型分类肝损类型ALT或ALP ALT/ ALP肝细胞型仅有ALT正常上限2倍 或 5胆汁瘀积型仅有ALP正常上限2倍 或 2混合型ALT、ALP均正常上限2倍 和 25临

9、床类型21临床类型22急性肝炎型临床较为常见，以肝细胞水肿、变性坏死为主临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、食欲不振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病临床表现23慢性肝炎型 慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。临床还可伴有发热、皮疹、甲状腺功能异常、周围神经病变、关节痛、痤疮、嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表现.临床表现24其他类型肝血管病变1、肝紫斑病2、肝静脉血栓形成3、肝小静脉闭塞症(HVOD)肉芽肿性肝炎药物引起的肝肿瘤临床表现土三七本草纲目：近有一

10、种草，春生苗，夏高三、四尺。叶似菊艾而劲厚，有歧尖、茎有赤棱。夏秋开黄花，蕊如金丝，盘纽可爱，而气不香，花干则吐蕊如苦荬絮。根叶味甘，治金疮折伤出血及上下血病甚效，云是三七，而根大如牛篣根。HVOD26张xx，女 ，64岁。突发肝区剧烈疼痛，肝脏增大，黄疸，并出现腹胀、腹水入院。病前因关节炎服用大量土三七。入院后经DSA证实肝静脉狭窄。吴xx，男，45岁。突发肝区剧烈疼痛，肝脏增大，黄疸，并出现腹胀、腹水入院。病前因椎间盘突出服用大量土三七。入院后经肝活检证实肝小静脉闭塞（肝窦广泛淤血，中央静脉扩张、内皮细胞脱失、血栓形成，小静脉管壁增厚，炎性细胞浸润）。去年8、9月份我科收治药物致肝血管病变

11、两例27临床漏诊的相关因素发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师关注点为病毒性肝炎，忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准诊断常常根据病史及排除法进行临床诊断28药物性肝损的Maria量化诊断标准.用药与临床症状出现的时间关系.用药至症状出现或检查异常时间 48周(再用药时4以内) 3 4以内或8周以后 1.从停药至症状消失时间 07 3 815 0 16 -3.停药至检查正常的时间 胆汁瘀积6个月或肝细胞损伤6个月或 肝细胞损伤2个月 0.除外其他原因 病毒性肝炎(、和)酒精性肝炎阻塞性黄疸其他(妊娠血压低下) 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因

12、 -3诊断29.肝外症状出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(6%) 4项以上阳性 3 23项阳性 2 1项阳性 1 无 0.有意或无意再用药 出现症状 3 无症状或未再给药 0.所用药物有肝损报告 有 3 无(上市5年内) 0 无(上市5年以上) -3Maria量化诊断标准（Hepatology1997）最后判断：17确定，1417可能性大，1013有可能，69可能性小，6除外。 诊断302007年在上海中华医学会制定了中国标准。用药后1-4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加。淋巴

13、细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性。甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)。具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。凡具备上述1和5项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病。诊断31药物性肝病的预防原则 1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；2.严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量用药；3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者

14、尤要警惕；4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物 ；5.有下列情况之一应果断停药：ALT超过正常值上限3倍；BIL超过正常值上限3倍；ALP超过正常值上限1.5倍。预防32预防给药可以降低药物性肝损伤的发生率王伟莉 ：甘利欣注射液防治抗结核药所致肝损害的临床观察 中国医院药学杂志1999，19（2）预防33药物性肝损伤的治疗原则 立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物。如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。 促进体内药物的清除 清除胃肠残留的药物 促进药物在体内的排泄治疗34药物性肝损伤的支持治疗

15、1.卧床休息2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡-充足热卡减少体内蛋白消耗利于肝细胞再生和修复-成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外， 日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给3.补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB12治疗35药物性肝损伤的治疗解毒剂应用：特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、多烯磷脂酰胆碱肝功衰竭治疗：去除毒性物质、支持疗法、人工肝支持肝细胞移植、肝移植和活体部分肝移植治疗36药物性肝病常用处方促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱外源性的GSH：古拉定、阿拓莫兰促进黄疸消退的药物 ：苦参碱、 熊去