Lancet综述_肾上腺皮质功能减退症

1、. .PAGE9 / NUMPAGES9前言肾上腺皮质功能减退症是一种可以危与生命的疾病，病因可为原发性肾上腺皮质功能衰竭或者下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴功能受损所致。临床表现为糖皮质激素分泌减少或者作用不足的症状，伴或不伴盐皮质激素和肾上腺源性雄激素缺乏的临床表现。1855 年，托马斯. 艾迪森第一次描述了肾上腺皮质功能减退症的症状，包括虚弱、乏力、食欲减退、腹痛、体重减轻、直立性低血压和嗜盐；原发性肾上腺皮质功能减退还可伴有色素沉着。不论什么原因引起的肾上腺皮质功能减退都是致命的，直到 1949 年出现了人工合成的糖皮质激素，并用于替代治疗。尽管发明了糖皮质激素，是我们能够治疗此类疾病，

2、但是肾上腺皮质功能减退症的诊断和治疗仍存在争议。腺皮质功能减退流行病学根据发病机制不同，可分为原发性、继发性和三发性肾上腺皮质功能减退。原发性肾上腺皮质功能减退病因为肾上腺皮质病变。中枢性肾上腺皮质功能减退症包括继发性和三发性病变，由于促肾上腺皮质激素（corticotropin，ACTH）分泌不足或者作用障碍。继发性肾上腺皮质功能减退症主要因为垂体病变影响到 ACTH 合成和分泌，或者肾上腺对 ACTH 不反应。三发性肾上腺皮质功能减退是由于来源于下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）、或者去氨酸加压素（argininevaso

3、pressin，AVP）合成或者作用障碍，或者两者兼有，从而抑制了皮质醇分泌。20 世纪 60 年代年欧洲慢性原发性肾上腺皮质功能减退的发病率为 40-70 例 / 百万人，20 世纪末，达到 93-144 例 / 百万人，每年以 4.4-6 例 / 百万人新发病例的速度在增长。20 世纪前半期，结核是导致肾上腺皮质功能减退的最常见原因，后半世纪自身免疫性肾上腺皮质功能减退上升为最主要原因。在过去的几十年间，肾上腺皮质功能减退症的发病率不断增加，结核因素所占比重越来越小，自身免疫因素所占比重越来越大。1969 年 -2009 年间，共统计 615 例 Addisons 病患者，自身免疫因素占

4、82%，结核因素占 9%，其它原因 8%。女性发病率高于男性，任何年龄均可发病，但 30-50 岁为发病高峰。儿童原发性肾上腺皮质功能减退的类型和成人有着本质不同；基因异常是更为常见的病因。1981 年 -2001 年，共 103 名儿童 Addisons 病患者，最常见原因为先天性肾上腺增生（congenitaladrenalhyperplasia，CAH），其它基因异常因素占 6%，自身免疫性因素仅占 13%。继发性肾上腺皮质功能减退症比较常见，发病率高于原发性肾上腺皮质功能减退症。约为 150-280 例 / 百万人，女性多于男性。高峰在 60 岁左右。系统回顾和荟萃分析表明，成人非垂体

5、肿瘤患者接受头颅照射后，垂体功能减退症发病率为 0.66(95%CI0.55-0.76)，其中 ACTH 缺乏发病率为 0.22(0.15-0.30)。三发性肾上腺皮质功能减退症最常见原因为长期摄入外源性糖皮质激素，反馈抑制了下丘脑分泌 CRH 的功能。发病机制1. 原发性肾上腺皮质功能减退症原发性肾上腺皮质功能减退症病因多种多样。发达国家，80-90% 病例由自身免疫性肾上腺炎所致，可以单独致病（40%），也可是自身免疫性多分泌腺综合症的一部分（60%）。自身免疫性 Addisons 病主要是细胞介导的免疫机制破坏了肾上腺皮质。21- 羟化酶抗体在 85% 的特发性原发性肾上腺皮质功能减退症

6、患者检测阳性，而其它原因阳性率非常低。此外，其它自身抗原，包括 17- 羟化酶和胆固醇侧链裂解酶抗原，在自身免疫性 Addisons 病患者中被发现，这些患者同时伴有卵巢早衰。T 细胞和细胞免疫在自身免疫性 Addisons 病的发病机制中起到重要作用，自身抗体的产生继发于组织破坏。此外，关于自身免疫性 Addisons 病的几个易感基因已经检测出来。除了 MHC 基因多态性 DR3-DQ2 和 DR4-DQ8 外，细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTL-4），酪氨酸磷酸酯酶蛋白非受体 -22 与 MHC-II 反式作用因子也与此相关。基于全基因组基因筛查的可行性，也许不久的将来，新的易感基因

7、就可能被检测出来。原发性肾上腺皮质功能减退症也可以是自身免疫性多分泌腺综合征的一部分。自身免疫性多分泌腺综合征 -I 型，也就是所谓的 APECED（自身免疫性多分泌腺病、念珠菌病、外胚层发育异常）综合征，发病率比较低，常染色体阴性遗传，主要是由于自身免疫调节基因突变（AIRE）。常见于萨丁尼亚、芬兰和伊朗的犹太人，特征性表现为慢性皮肤黏膜念珠菌感染、肾上腺皮质功能减退症、甲状旁腺功能减退、牙釉质发育不全与指甲营养不良，或者伴有 1 型糖尿病，与晚期出现的恶性贫血，INF-和 INF-抗体对于诊断 1 型自身免疫性多分泌腺综合征的特异度和灵敏度都比较强，AIRE 基因突变出现在 95% 的病例

8、。2 型自身免疫性多分泌腺综合征表现为，自身免疫性肾上腺皮质功能减退症和自身免疫性甲状腺炎，伴或者不伴有 1 型糖尿病；相较 1 型自身免疫性多分泌腺综合征更为常见。多伴有其它自身免疫性疾病，女性多见，高峰年龄 40 岁左右。4 型自身免疫性多分泌腺综合征相对比较少见，主要是自身免疫性 Addisons 病伴有一个或多个次要的自身免疫性疾病（比如，性腺功能减退、萎缩性胃炎、恶性贫血、腹部疾病、重症肌无力、白癜风、脱发与垂体炎），但是要排除典型的 1 型和 2 型自身免疫性多分泌腺综合征主要的病变（慢性念珠菌病、甲状旁腺功能减退、自身免疫性甲状腺炎、1 型糖尿病）。感染性疾病和药物或者其它原因也

9、可导致原发性肾上腺皮质功能减退症，其次是基因异常。其中脑白质营养不良是一种 X- 连锁隐性遗传性疾病，男性发病率为 1 例 /20,000 人，主要由于 ABCD1(ATP-bindingcassette,subfamilyD,member1) 基因突变所致。基因突变导致正常的长链脂肪酸不能进入过氧化物酶体进行- 氧化和降解。长链脂肪酸在受累与的器官（中枢神经系统、睾丸莱迪细胞和肾上腺皮质）堆积是病变的原因。临床表现为脑白质脱髓鞘引起的神经损伤和原发性肾上腺皮质功能减退症的症状，多出现在婴幼儿期。肾上腺脑白质营养不良主要表现为两种形式：病变在脑白质（50% 病例，儿童早期发病，进展迅速）和肾上

10、腺脊髓神经病变（35% 病例，成人早期发病，进展缓慢），后一种脱髓鞘病变仅发生于脊髓神经和外周神经。肾上腺皮质功能减退症可以为首发表现，如果年轻男性出现此症状，要警惕肾上腺脑白质营养不良，测定血中长链脂肪酸浓度进一步明确。抗磷脂抗体综合征的患者有时会出现双侧肾上腺出血，导致急性原发性肾上腺皮质功能衰竭。妊娠并发症，抗磷脂抗体阳性，表现为反复发生的动脉和静脉血栓。可能是孤立性病变或者合并其它结缔组织病和恶性疾病。儿童原发性肾上腺皮质功能减退最常见的原因是 CAH，是一组常染色体隐性遗传性疾病，主要是由于肾上腺皮质合成皮质醇过程中一些酶缺乏。最常见的是经典型 21- 羟化酶缺乏症，血清皮质醇和醛固

11、酮水平低下，肾上腺源性雄激素合成增多。另外 11- 羟化酶、17- 羟化酶、17,20- 裂解酶、3- 羟基胆固醇脱氢酶与 P450 氧化酶缺乏也可致病。2. 中枢性肾上腺皮质功能减退症继发性肾上腺皮质功能减退症，主要是由于垂体病变导致 ACTH 合成和分泌减少。可以是孤立性 ACTH 缺乏，也可伴随其它垂体激素缺乏。孤立性 ACTH 缺乏多是自身免疫性病变所致，常伴有其它自身免疫性分泌疾病（如甲状腺炎、1 型糖尿病）。ACTH 缺乏基因病变，主要是由于编码前阿黑皮素原（POMC）的基因发生突变从而导致功能丧失；前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶或者 1 型 Kexin 抑制剂基因突变，这些基因突变还

12、可引起早期严重肥胖；同样 TPIT 和 T- 盒因子基因突变仅影响 ACTH 细胞前 POMC 的基因转录。三发性肾上腺皮质功能减退症，主要是由于下丘脑病变引起 CRH 或 AVP 合成障碍，或者两者兼有。长期大剂量外源性糖皮质激素，引起下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴功能被抑制，是最常见原因。大多数病例中，HPA 轴功能完全恢复需要糖皮质激素长期缓慢撤退，达 9-12 月之久。与外源性糖皮质激素作用一样，Cushing 综合征患者由于长期高水平皮质醇抑制了 HPA 轴功能，疾病治愈之后，HPA 轴尚未恢复，因此早期可以出现肾上腺皮质功能减退的症状。引起肾上腺皮质功能减退症的药物包括米

13、非司酮、糖皮质激素受体拮抗剂、抗精神病药与抗抑郁药，通过损坏糖皮质激素信号转导，导致靶组织对糖皮质激素产生抵抗。病理生理与临床表现肾上腺皮质分为三个带，在良好反馈机制调控下分泌不同的激素。醛固酮是由最外侧肾上腺球状带合成的。主要受肾素 - 血管紧素系统（RASS）和细胞外钾离子浓度调控；因此在继发性和三发性肾上腺皮质功能减退时醛固酮合成不受影响。皮质醇主要在肾上腺束状带合成，受垂体前叶分泌的 ACTH 调控，而 ACTH 又受下丘脑分泌的神经肽 CRH 和 AVP 调控。正常人群中，皮质醇分泌呈脉冲式，血清中皮质醇水平呈昼夜节律性波动，高峰在清晨（06:00-08:00），低谷在午夜。肾上腺源

14、性雄激素、雄烯二酮、脱氢表雄酮与其硫酸酯在侧肾上腺网状带合成。脱氢表雄酮与其硫酸酯水皮呈现为年龄相关性，新生儿期水平最高，持续几个月后开始下降，6-10 岁时开始持续上升，此时称为肾上腺功能初现。这两种激素水平 30 岁时达到高峰；从 50 岁（肾上腺机能停滞）开始稳步下降，70 岁时，浓度仅为高峰时 10-20% 左右。脱氢表雄酮硫酸酯随年龄增加进行性下降，不能简单认为是肾上腺分泌不足所致，这是因为血清皮质醇水平持续恒定，甚至随着年龄增加有轻微升高。原发性肾上腺皮质功能减退症临床表现为肾上腺皮质激素缺乏（醛固酮、皮质醇和雄激素）的相关症状；可有伴随的自身免疫性疾病的临床表现。大多数临床症状具

15、有非特异性，因此常被延迟诊断和治疗。伴有肾上腺皮质功能减退症的 1 型糖尿病患儿，经常出现低血糖，每日胰岛素的需求量减少，血糖控制恶化。慢性原发性肾上腺皮质功能减退症的特异性临床表现为皮肤色素沉着，主要出现在皮肤皱褶处（肘部、指关节、掌纹、口唇与颊粘膜）。主要由于血液中高浓度 ACTH 刺激了皮肤中黑皮质素 -1 受体所致。从筛查出早期代紊乱，到肾上腺皮质功能减退症状出现，可以经历很多年，即使存在高水平的血清特异性抗体滴度和 ACTH。自身免疫性肾上腺皮质功能减退症中，免疫损伤机制最先累与的是球状带，可能原因为球状带比其它两个带要薄，容易受到免疫损伤的攻击。这也就是为什么自身免疫性肾上腺损伤早

16、期就可以出现肾上腺皮质功能衰竭，特征性表现低醛固酮、高肾素活性，继而皮质醇水平出现进行性下降，由最初压力应激反应时分泌不足，到血清皮质醇水平明显降低。继发性和三发性肾上腺皮质功能减退症仅显示为皮质醇缺乏（醛固酮和肾上腺雄激素的分泌功能被保留）的临床表现；还会伴随一些原发疾病的症状。由于 ACTH 水平不高，因此不会出现皮肤色素沉着，由于 AVP 不适当分泌增加可以导致低钠血症和血容量增加。还可出现部分垂体前叶激素分泌缺乏的临床表现。肾上腺皮质功能减退症患者可以最先以肾上腺危象就诊。临床表现为呕吐、腹痛、肌肉痛、关节痛与严重的低血压和低血容量性休克。危象出现多是生理应激所致，如手术、创伤或者合并

17、感染。肾上腺功能减退症的诊断诊断肾上腺功能减退症的目的有三个：一是明确不适当的低水平皮质醇分泌；二是明确肾上腺功能减退是原发性的还是中枢性的；三是描述潜在的病理生理机制。无论病变原因，肾上腺皮质功能减退症诊断主要依据血清低水平皮质醇引起的相应临床表现。目前用于诊断的兴奋试验主要是测定血清总的皮质醇浓度，大多数情况下与具有生物学活性的血清游离皮质醇水平是相关的，但并不是适合所有的情况。口服避孕药或者妊娠期间血清皮质醇结合蛋白的浓度增加，导致假性正常的皮质醇水平。相反，如果病人患有肝硬化，血清皮质醇结合蛋白浓度比较低，从而皮质醇升高假阳性结果。血清游离皮质醇的测定可以提供一些额外信息，尽管这种测量

18、方法不能普与；唾液皮质醇测定也是一个比较不错的选择。正常人群，清晨时血清皮质醇浓度最高，275-555nmol/L（100-200pg/L）。如果清晨血清皮质醇浓度低于 80nmol/L（30ug/L），强烈提示肾上腺皮质功能减退。相反，如果胰岛素低血糖刺激试验或者 CRH 刺激试验血清皮质醇水平高于 415nmol/L(150ug/L), 则提示皮质醇分泌正常。进行刺激试验测定血清皮质醇和 ACTH 的浓度可以鉴别出大多数原发性肾上腺皮质功能减退症患者。同样，早晨唾液皮质醇浓度大于 16nmol/L(5.8ug/L) 排除肾上腺皮质功能减退症；小于 5nmol/L(1.8ug/L) 提示肾上

19、腺皮质功能减退症的可能性非常大。这种检测方法可以用来筛选肾上腺皮质功能减退症的患者，但不能作为唯一的确诊试验。尿游离皮质醇测定并不有助于肾上腺皮质功能减退的诊断，主要是因为即使更低水平的尿游离皮质醇对诊断也无益。测定血清 ACTH 浓度有助于区分原发性或者中枢性肾上腺皮质功能减退症。同时测定血清皮质醇和 ACTH 的浓度既可以明确肾上腺皮质功能减退症的诊断，还可以明确病因。正常人群，双位点化学发光法测定的 8 点的血清 ACTH 浓度为 4.5-12.0pmol/L(20-52ng/L)。原发性肾上腺皮质功能减退症，08:00 点血清 ACTH 水平升高，同时伴有升高的肾素水平或肾素活性增强、

20、低醛固酮血症、低钠血症和高钾血症。相反，继发性或者三发性肾上腺皮质功能减退症患者血清 ACTH 水平很低或者正常低限。血清肾素和醛固酮水平一般不受影响，但是长期的 ACTH 缺乏也会引起盐皮质激素缺乏。自身免疫性肾上腺皮质功能减退症患者，首先出现血清肾素水平升高，继而 ACTH 升高和醛固酮水平下降。标准剂量的 ACTH 兴奋试验诊断肾上腺皮质功能减退症安全、准确、可靠。给予药理学剂量外源性 ACTH1-24（250ug）进行兴奋试验，和天然的含有 39 个氨基酸的 ACTH 生物学活性相当。静脉或者肌肉注射，分别于注射前和注射后 30、60 分钟测定血清皮质醇浓度。兴奋后皮质醇峰值大于 50

21、0nmol/L(180ug/L) 定义为正常。下丘脑或者垂体损伤后的 4-6 周不适宜进行此兴奋试验，因为肾上腺皮质可能对外源性 ACTH 过度反应，导致出现血清皮质醇假性正常。部分肾上腺皮质功能减退症患者对标准剂量 ACTH 兴奋试验反应正常，这是因为标准药理剂量的 ACTH 足以兴奋肾上腺分泌皮质醇，部分研究建议使用小剂量兴奋试验 (1ug 或者 500ng/1.73m2) 以增加敏感性。与标准剂量兴奋试验相比，灵敏度和特异度更高，但是技术细节有可能会影响其准确性。因此，对于轻度原发性或者近期（4-6 周）出现的中枢性肾上腺皮质功能减退症患者可以推荐小剂量 ACTH 兴奋试验。外源性 AC

22、TH 延长兴奋试验用来鉴别原发性和继发性或者三发性肾上腺皮质功能减退症。原发性病变，肾上腺对于外源性 ACTH 没有反应，继发性或者三发性病变，ACTH 持续刺激后肾上腺可以有反应。进行延长试验时，250ugACTH 连续静脉滴注 8 小时以上，或者连续 2-3 天滴注，时间超过 24 小时；血清皮质醇、24 小时尿皮质醇和 17- 羟皮质醇分别在试验前和静脉滴注后测定。如果怀疑继发性肾上腺皮质功能减退，还可以进行胰岛素耐量试验，尤其怀疑新近出现 ACTH 缺乏的患者。此实验可以用来评估 HPA 轴完整性，是诊断的金标准。此外，此试验还可以用来评估生长激素的储备功能。然而，有心血管疾病或者既往

23、有心血管疾病发作史的患者不推荐进行此试验，而且试验时要予以严密的监测。胰岛素（0.10-0.15U/kg）静脉注射后诱发出低血糖，每 30 分钟测定一次血清皮质醇浓度，至少监测 120 分钟。CRH 兴奋试验主要用来评估垂体 ACTH 的储备功能。可以用来鉴别继发性和三发性肾上腺皮质功能减退症，尽管区分病因对于治疗意义不大。试验要求静脉滴注 CRH（1ug/kg，最大剂量 100ug）, 同时测定基线时血清皮质醇、ACTH 水平，刺激后每 15 分钟测定一次，1 小时后每 30 分钟测定一次，直到 2 小时结束。继发性肾上腺皮质功能减退症的患者 ACTH 反应很轻或者无反应，而三发性肾上腺皮质

24、功能减退症患者 ACTH 出现过度、持久的反应。我们没有强调任何一个试验，包括胰岛素耐量试验，可以准确地对肾上腺皮质功能减退症病因进行分类。由于健康人群也可以出现轻度的异常应答，因此轻度的继发性肾上腺皮质功能减退症很容易被漏诊。根据临床症状进行诊断比较可行，如果出现持续肾上腺皮质功能减退的症状，这类患者应该重新进行评估。自身免疫性肾上腺皮质功能减退症的诊断是基于肾上腺皮质自身抗体出现、影像学显示肾上腺正常大小或者体积变小、其它自身免疫性疾病的出现，而且排除其它原因导致的肾上腺皮质功能减退症后方可诊断。新近发生的自身免疫性肾上腺炎患者 90% 出现肾上腺皮质抗体和 21- 羟化酶抗体阳性。此外，

25、其它一些类固醇合成酶自身抗体（P450scc,P450c17）和类固醇合成细胞自身抗体可以在一些患者中出现，这些自身抗体可以作为卵巢早衰的预测因子。男性患者如果没有伴随其它自身免疫性疾病，且自身抗体检测阴性，这时应该进行肾上腺 CT 扫描。发展中国家和外来移民的人群中结核性肾上腺炎应该作为一个鉴别诊断，病变早期肾上腺 CT 显示为增生性改变，晚期可以出现点状钙化。肾上腺皮质功能减退症比较少见的原因有双侧肾上腺淋巴瘤、肾上腺转移癌与肾上腺实性病变（如结节病、淀粉样变性、血色病），这些疾病可以通过肾上腺 CT 扫描发现。如果怀疑中枢性肾上腺皮质功能减退症，应该进行下丘脑和垂体区域 MRI 扫描。可

26、以发现垂体瘤、颅咽管瘤、脑膜瘤、转移瘤、结节病浸润、朗格汉斯细胞组织细胞增生症或者其它肉芽肿性疾病。如果肾上腺皮质自身抗体阳性，那么就不必进行影像学检查。治疗肾上腺皮质功能减退症有潜在的生命危险。一经诊断就应该开始治疗，如果已经出现肾上腺危象，应该更早期进行治疗。对患者与其家属进行教育，这是治疗慢性肾上腺皮质功能减退症中非常重要的一部分。他们应该明白长期替代治疗的重要性，应该懂得应激状态下糖皮质激素剂量需要增加，且明白不论进行任何手术都要告知其科医生。此外，他们应该准备氢化可的松针剂，知道何时如何注射氢化可的松。肾上腺皮质功能减退症的患者应该予以氢化可的松替代治疗（如果没有氢化可的松，可以用醋

27、酸可的松代替），它是糖皮质激素替代治疗中最符合生理学特点的治疗模式。推荐剂量为每日 10-12mg/m?；可以分 2-3 次 / 日给药，早晨给予日总量的 1/2-2/3。氢化可的松治疗的患者中，发现骨密度有轻度下降，可能和服用了高于推荐剂量的氢化可的松相关，生活质量受到一定影响。避免长期服用人工合成的糖皮质激素，如泼尼松龙、泼尼松和地塞米松，长期服用这些药物后，会出现慢性糖皮质激素过多的症状和体征。最近，有一种氢化可的松剂型能够使得激素持久稳定释放入血，目前仍在临床试验阶段。睡前口服一片，清晨血中氢化可的松水平达到生理性高峰，白天血清皮质醇浓度处于一种更为稳定的状态。研发这种一天一次、具有双

28、重释放功效的氢化可的松片剂，目的使血清中皮质醇水平达到其昼夜生理节律。和传统剂型相比较，这种治疗方案可以改善心血管疾病发生风险，改善血糖控制，提高生活质量，更为重要的是改善了肾上腺皮质功能减退症患者的预后。由于缺乏客观的指标来评估替代治疗的剂量是否合适，科医生主要是根据临床症状和体征来明确替代剂量不足或者过量，并相应的调整激素的替代剂量，以避免发生严重不良反应。为避免钠盐流失、血容量缩减与高钾血症出现，有必要给予原发性肾上腺皮质功能减退症患者盐皮质激素替代治疗。通常每日清晨口服氟氢可的松 0.05-0.20mg 即可。根据血压水平、血钠、血钾、血清肾素活性的浓度调整氟氢可的松的剂量。夏季，氟氢

29、可的松剂量适当增加，尤其是患者暴露在高于 29C 的高温。继发性和三发性肾上腺皮质功能减退症患者，不需进行盐皮质激素替代治疗，但根据情况替代相对缺乏的垂体前叶激素。女性体雄激素主要来源于肾上腺皮质，以脱氢表雄酮与其硫酸盐形式存在。予以脱氢表雄酮替代治疗可以改善肾上腺皮质功能减退症患者的情绪和一般状况。盐皮质激素和糖皮质激素已经达到合适剂量，一般健康状态仍不佳的患者可以考虑脱氢表雄酮替代治疗。每日清晨口服 25-50mg 足以维持脱氢表雄酮水平在正常围。治疗过程中应监测脱氢表雄酮硫酸盐的浓度（目标值为健康青年人群中等水平即可），女性患者还应该与时报告出现的任何雄激素副作用。经典型 CAH 治疗，

30、不仅要补足糖皮质激素和盐皮质激素预防肾上腺危象发生，而且还要抑制垂体前叶过多 ACTH 分泌，防止产生过量肾上腺雄激素。儿童期，每日予以 10-15mg/m? 的氢化可的松，分 3 次给药，肾上腺雄激素分泌即可达到满意控制；新生儿期可能需求量更大些。由于用药总量已经超过皮质醇的生理分泌剂量，因此应该严密观察是否出现医源性 Cushings 综合征的体征。通过监测生长速率、骨骼成熟度、体重增量、血清中 17- 羟孕酮和 08:00 时雄烯二酮浓度，来评估治疗效果。醛固酮分泌受损的经典 CAH 患者应该予以盐皮质激素替代治疗。肾上腺危象是危与生命的紧急状态，经常发生在标准替代治疗的肾上腺皮质功能减

31、退症患者，需要与时处理。通过对 4 个国家的 840 名 Addisons 病患者进行邮递的方法进行调查，发现每年有 8% 的患者因为肾上腺危象需要住院治疗。肾上腺危象初始治疗包括纠正低血压、电解质紊乱和皮质醇缺乏的状态。立即予以 100mg 氢化可的松静脉注射，持续心电监护的情况下予以生理盐水快速水化，给予 100-200mg 氢化可的松之后，予以 5% 葡萄糖 24 小时持续静脉输注；或者氢化可的松每 6 小时静脉或者肌肉注射一次，剂量大于 50-100mg, 根据年龄和体表面积调整剂量。氢化可的松每日 50mg 或者大于 50mg, 原发性肾上腺皮质功能减退症的患者应该停用氟氢可的松或者

32、减量，因为这个剂量的氢化可的松相当于 0.1mg 的氟氢可的松。一旦患者病情稳定，静脉氢化可的松的剂量应该减量，逐渐被口服替代，确定维持剂量。特殊类型的肾上腺皮质功能减退症的诊断和治疗1. 危重患者的肾上腺皮质功能减退症肾上腺皮质功能减退症在重症患者中也比较常见，败血症、重症肺炎、成人呼吸窘迫综合症、外伤、HIV 感染或者依托咪酯治疗后的患者合并肾上腺皮质功能减退症的报道越来越多。可能和肾上腺、垂体与下丘脑的结构破坏有关；然而，有许多病情严重的患者出现 HPA 轴可逆性损伤。导致危重患者出现肾上腺皮质功能减退症的病理生理机制还不明确；不过应该是皮质醇分泌减少和糖皮质激素信号转导通路受损双重机制

33、受影响。促炎细胞因子竞争性结合 ACTH 受体，诱导组织对糖皮质激素抵抗。糖皮质激素缺乏的情况下，细胞质中的糖皮质激素受体（GR）和热休克蛋白（HSP）、免疫因子结合在一起，作为复合物的一部分而存在着。当和配体结合后，受体发生构象改变，从伴侣蛋白中解离出来，进入细胞核，和抗炎或者促炎基因启动子区域的正性或负性糖皮质激素反应元件相结合。GR 能够抑制促炎基因的表达，这种作用独立于 DNA 之外，通过相互干扰转录因子 p65 而发挥作用，P65 是核因子B（NF-B）的亚单位。这种相互作用抑制 p65-p50 异源二聚体移位进入细胞并在细胞发挥作用。糖皮质激素能够通过非基因作用诱导抗炎作用。膜结合糖皮质激素受体可以在数分钟激活激酶通