药物设计学：第六章 经典的药物设计原理—前药、软药、挛药

1、第六章经典的药物设计原理前药原理软药原理 拼合原理生物电子等排原理 药物设计的经典原理和方法HitLeadCandidateDrug目的：活性？选择性？毒性？药代动力学性质?参考书药物设计学仇缀百主编 高等教育出版社2008年 参考书药物设计学姜凤超化学工业出版社2007药物化学家的圣书The Practice of Medicinal Chemistry参考书第一节前药设计的基本原理第一节 前药设计的基本原理一、前药的基本概念二、前药设计的目的和方法三、前药设计原理的应用一、前药的基本概念前药（prodrug）：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物

2、前药分类载体前药(Carrier-linked prodrugs)生物前体药物(Bioprecursors prodrugs)前药1、载体前药将具有生物活性的药物经化学修饰转变为体外无活性的化合物，后者在体内经酶或非酶作用释放出原药而发挥药效前药原理：principles of prodrugs药物的潜伏化原理：drug latentiation载体前药原药 原药化学结构修饰前药体内酶解体外活性较小或无活性载体前药2、生物前体药物Bioprecursors prodrugs不含载体的前药药物是代谢酶的底物，在体内通过不同类型的酶系统进行生物转化，形成预期的活性形式载体前药与生物前体药物的区别特

3、点载体前药生物前体药物组成原药+载体（基团、片断或其他载体）原药结构改变，无载体亲脂性变化较大变化较小活化反应水解氧化、还原或其他反应催化作用化学作用或酶解只有酶催化二、前药设计的目的与方法 目的：改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度提高药物的稳定性和溶解度提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用改善药物的不良气味等 前药设计的方法利用原药分子中存在的官能团羧基、羟基、氨基、醛基、酮基等选择适当的载体制备前药的一般方法 羧酸类：酯、酰胺、酸酐等 醇类：酯、缩醛或缩酮、磷酸酯 胺类：酰胺、亚胺、偶氮羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟羧酸类的前药双酯前

4、药羟基类的前药前药设计的原则共价键连接，在体内经化学或酶解断裂前药无活性或低于原药活性、制备简单载体分子无毒性或无生理活性，价廉易得前药在体内定量转化，应有足够快的反应动力学三、前药设计原理的应用 增加水溶性 增加脂溶性 提高稳定性、延长作用时间 提高作用部位特异性 掩盖药物的不适气味，提高患者的依从性 （一）增加水溶性例：泼尼松龙（二）增加脂溶性例：ACE抑制剂伊那普利拉(Enalaprilat)极性太大，影响吸收伊那普利拉 伊那普利增加脂溶性例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40简单的脂肪酸酯：无活性，但不易水解双酯前药：匹氨西林口服吸收率：9899%匹氨西林体内代谢不稳定的中间体（三）延

5、长作用时间例：海他西林（四）提高作用部位特异性1、直接转运到作用靶部位能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药2、部位特异性释放虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药1、直接转运到作用靶部位眼部的专一运输例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性大，角膜吸收差地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增强了角膜渗透性2、部位特异性释放结肠的靶向药物脑和中枢神经系统的靶向药物肿瘤药物的靶向治疗1） 结肠的靶向药物结肠中有大量的细菌，能产生独特的酶系糖苷酶偶氮还原酶结肠选择性释放药物例：地塞米松在小肠吸收，1到达结肠21-葡萄糖苷-地塞米松把地塞米松选择性地转运到结肠抗结肠炎结肠选择性释放药物例：5-氨基水杨酸：治

6、疗溃疡性结肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达不到有效浓度巴柳氮：利用偶氮还原酶系2）脑和中枢神经系统靶向药物药物很难进入中枢神经系统血脑屏障：高活性水解酶及P-糖蛋白载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还原转运系统脑和中枢神经系统靶向药物脑和中枢神经系统靶向药物例：多巴胺中枢神经系统转运3）肿瘤药物的靶向治疗提高抗肿瘤药物的选择性，将药物浓集于肿瘤组织解决方法：利用正常组织和肿瘤组织酶活性的差异肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高例：环磷酰胺正常组织中氧化为无毒代谢物 肿瘤组织进行烷化反应例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药

7、物的选择性(五)掩盖药物的不良气味无味氯霉素无味氯霉素 氯霉素四、生物前体药物利用代谢活化，使药物在体内经一步或多步I相代谢反应转变成预期活性的药物氧化活化还原活化消除活化例氯沙坦：血管紧张素受体拮抗剂活性不强体内经肝脏代谢氧化为羧酸例舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱活性体外无活性体内亚砜基被还原硫醚第二节软药设计soft drug design一、软药的基本概念药物评价：药效、药效与毒性关系药物毒性药物本身固有的毒性体内代谢产物的毒性硬药和软药硬药（hard drug）：体内不受任何酶的攻击的药物软药（Soft drug）：根据药物的代谢机理，设想使设计的药物在完成治疗作用后，可按照预先规定的

8、代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步代谢就失去活性，代谢产物无毒或几乎没有毒性二、软药的设计原理及应用软类似物的设计活化软药的设计活性代谢物软药设计无活性代谢物软药的设计前体软药（一）软类似物的设计软类似物（soft analog）：结构上与已知有效药物相似，但分子中存在特定易代谢的结构片段，一般是易于代谢的酯基药物结构类似物软类似物的设计原则1) 整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似2) 易代谢的部分处于分子的非关键部位3) 易代谢的部分被酶水解，是药物失活的主要或唯一途径软类似物的设计原则4) 通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率5) 代谢产物无毒，低毒

9、或没有明显的生物活性氯化十六烷基吡啶铵抗真菌药LD50 = 103 mg/KgSoft analogLD50 = 4110 mg/Kg例：软类似物的设计药物结构类似物氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓西吡氯铵软类似物的代谢例：软类似物的设计药物结构类似物溴吡斯的明降低低密度脂蛋白所需剂量下毒性太大溴吡斯的明常用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留等，与生长释素(GHRH Somatoerin)合用可诊断儿童身材矮小的病因。但常有胆碱能兴奋过度引起的恶心呕吐、腹痛腹泻、流涎等。分析其结构，分子中以季铵醇为基本骨架，在酯基和季铵部分之间至少相隔2个碳，水解生成酸和季铵醇，季铵醇部分可进一步形成其他抗胆碱能化

10、合物或其他具有药理活性的化合物，因而引起毒性。设想，如果酯基氧与季铵氮之间，只相隔1个碳原子，代谢形成的化合物被迅速分解，排出体外，则可减少毒性。另外，定量构效关系的研究表明：软抗胆碱能药物的活性在结构上需要1个位阻相当大的羧基；位阻小的羧基，活性很弱或无活性。就整体而言，活性也与季铵部分有关。若酸部分结构相同，季铵部分不同，则活性不同。 溴吡斯的明的软季铵类似物可选择性地降低低密度脂蛋白(LDL)，而不影响高密度脂蛋白(HDL)，这是因为抑制了胆碱酯酶。溴吡斯的明在所需剂量下毒性太大不能用于降低LDL。而该软类似物在体内被酶催化迅速水解，就可形成无毒性的产物，即使在短时间的抑制胆碱酯酶作用下

11、，也足以能够抑制低密度脂蛋白的生成。（二）活化软药的设计以已知的无毒无活性的化合物为先导化合物在分子中引入一些必要的活性基团予以活化在其发挥药理作用的过程中，活性基团离去，回复到无毒的化合物或进一步分解成无毒产物例：活化的软药抗菌药氯胺性质不稳定，难以长期储存与无毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的软N-氯胺型是理想的外用抗菌药物例：活化的软药烷化剂软烷化剂-卤代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基-碳原子上引入卤原子三基团控制代谢速率己酸氯甲醇酯有抗癌活性，毒性较低（三）活性代谢物软药设计药物在体内的代谢产物产生许多中间体和结构类似物他们可能活性与原药类似，也可能有所差别或产生副作用活性代谢物软药的设计原则

12、1）活性代谢物本身应有药理活性2）有比较高的氧化态，更接近最终代谢阶段3）呈现药效后，仅简单的一步体内反应成低活性或无活性的代谢产物例：活性代谢物软药强效非选择性-受体拮抗剂丁呋心安（四）无活性代谢物软药设计以某药物的已知无活性的代谢物作为先导物进行修饰，获得具有药理活性的结构类似物经一步代谢生成原来无活性的代谢物例：泼尼松龙的软药设计软药氯替泼诺治疗指数提高了20倍用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患例： 芬太尼的软药设计芬太尼副作用：呼吸抑制芬太尼的软药设计芬太尼：超短时阿片类镇痛药，t1/2为1021min，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因而减少了发生呼吸抑制的危险（五）前体

13、软药前体软药是指软药的前药本身没有活性，需经酶促转化，变成有活性的软药，呈现作用后，又被酶催化失活。前体软药设计原则内源性活性物质具有明确快速的代谢途径和速率将其与化学控释系统结合使软药具有特异性部位控释的特性前体软药设计内源性物质如激素或神经递质如氢化可的松和多巴胺，可认为是天然的软药在发挥其效能后，迅速代谢失活但是作为外源性药物使用时，会由于体内局部浓度过高而产生副作用氢化可的松前体软药设计氢化可的松的4-3-酮是皮质激素的重要药效团，将其暂时封闭而失活在3位形成螺噻唑烷环化合物化学控释过程毒性降低第三节挛药基本概念挛药：Twin drug两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成

14、新的分子拼合原理principles of hybrization将两种药物的基本结构拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容于一个分子中使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用 使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用二、挛药的分类同挛药相同的药效结构单元或药效基团结合而成的异挛药：双效作用药物、杂化药物不同的药效结构单元或药效团结合而成的挛药的结合形式AA/BAA/BAA/BAA/B+Linker链状结合直接结合相互重叠结合三、挛药的应用同挛药异孪药（一）同挛药基本特点：结构对称性例：抗原虫要喷他脒通过亚烷基连接，以整体分子与受体结合例：同挛药胆碱酯酶抑

15、制剂他克林经亚庚基连接，活性强于他克林1000倍例：同挛药二氢吡啶钙拮抗剂尼群地平，二聚体活性强于单体的10倍（二）异挛药将各具特点的药物分子设计成孪药分子，可产生协调作用抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药解热镇痛药与非甾体消炎药孪药肼哒嗪与-受体阻断剂孪药一氧化氮供体药异挛药-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药协同作用-内酰胺类抗生素作用机制：喹诺酮类作用机制：异挛药-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药头孢噻肟-罗氟沙星 RO 23-9424青霉烯-环丙沙星 FCE 26600异挛药解热镇痛药与非甾体消炎药孪药异挛药普齐地洛(Prizidilol)：降压药肼哒嗪与-受体阻断剂(洛尔类药物)拼合具有血

16、管扩张和-阻断的双重作用异挛药一氧化氮供体-非甾体抗炎药(NO-NSAIDs)非甾体抗炎药的缺点：胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔NO的作用：抑制胃酸分泌，促进黏液分泌，调剂黏膜血流量，促进溃疡愈合一氧化氮供体协同前药在非甾体抗炎药的分子结构中引入硝酸酯类NO-供体在体内释放母药和NO，抗炎活性与母药相当胃肠道副作用明显小于母药一氧化氮供体协同前药 NO-双氯芬酸 NO-氟吡洛芬NO-酮洛芬主要学习的内容药物设计的经典原理和相关方法前药原理软药原理拼合原理生物电子等排原理单选题 以下对前药的描述正确的是（）A本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用后转为无活性和无毒性化合物的药物B在体内不能被代谢

17、，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物C在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物D在生物体中发现的具有生物活性的化合物E又称为先导化合物单选题 将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（ ）A降低药物的毒副作用 B延长药物作用时间C改善药物的组织选择性 D提高药物的稳定性 E提高药物的活性单选题将治疗前列腺癌的已烯雌酚进行结构修饰，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是（ ）A改善药物的溶解度 B延长药物作用时间C提高药物的组织选择性 D提高药物的稳定性 E提高药物的活性单选题 下列哪个可以看作是硬药（）A普鲁卡因B氯化十六烷基吡啶鎓C依那普利D舒他西林E. 氨苄西林 单选题胆碱酯酶抑制剂吡斯的明的软性季铵类似物是 ABCD多选题药物结构修饰的目的有（）A改变药物动力学性质 B减小药物毒副作