药理学药动学学习教案

1、会计学1第一页，共65页。2 体内体内(t ni)药物浓度随药物浓度随时间变化的时间变化的动力学规律动力学规律 药物体内过程药物体内过程(Disposition) 吸收吸收 (Absorption) 分布分布 (Distribution) 代谢代谢 (Metabolism) 排泄排泄 (Excretion) 第1页/共65页第二页，共65页。第一节 药物(yow)的体内过程一、药物一、药物(yow)的转运方式的转运方式被动被动(bidng)转运转运主动转运主动转运简单扩散简单扩散滤过滤过易化扩散易化扩散载体转运载体转运第2页/共65页第三页，共65页。简单(jindn)扩散滤 过载体转运主动(

2、zhdng)转运易化扩散第3页/共65页第四页，共65页。第4页/共65页第五页，共65页。大多数药物大多数药物(yow)为弱电解质，可解离。为弱电解质，可解离。第5页/共65页第六页，共65页。第6页/共65页第七页，共65页。酸性酸性(sun xn)药药 (Acidic drug): (分子型分子型) HA H+ + A 碱性药碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型分子型) 离子离子(lz)障（障（ion trapping）：）： 分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子(lz) 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高

3、，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少第7页/共65页第八页，共65页。弱酸性药物弱酸性药物(yow)弱碱弱碱(ru jin)性药物性药物HA H+A-BH+ H+B Ka=H+A-HA Ka=H+BBH+ pH-pKa=lgA-HA pKa=pH-lgBBH+ pKa=pH-lgA-HA pH-pKa=lgBBH+ 10pH-pKa=A-HA 10pH-pKa=BBH+ 10pKa-pH=BH+B或或第8页/共65页第九页，共65页。 110app0app0 HAAKHKH时时，即即当当说明说明(s

4、humng)：1.当当pH-pKa0时，在体液时，在体液中解离型和非解离型药物中解离型和非解离型药物 各占一半各占一半（50）。）。即当一个药物在等于它的即当一个药物在等于它的pKa的的pH环境中，它环境中，它的总量的一半呈非解离型。的总量的一半呈非解离型。 第9页/共65页第十页，共65页。第10页/共65页第十一页，共65页。第11页/共65页第十二页，共65页。膜膜胃液胃液(wiy)pH=1.4pKa3.4的弱酸性药物在胃中和血液中的分布的弱酸性药物在胃中和血液中的分布(fnb)情况情况血液血液(xuy)pH=7.4HA 1 1H+A- 0.01 1总药量总药量：1.011.01HA 1

5、 1H+A- 10000100001000110001第12页/共65页第十三页，共65页。转运规律转运规律(gul)（膜两侧的（膜两侧的pH不同不同）弱酸性药物在碱侧的浓度弱酸性药物在碱侧的浓度(nngd)大于酸侧，大于酸侧，弱碱性药物在酸侧的浓度弱碱性药物在酸侧的浓度(nngd)大于碱侧。大于碱侧。第13页/共65页第十四页，共65页。(细胞细胞(xbo)内液细胞内液细胞(xbo)外液外液)第14页/共65页第十五页，共65页。第15页/共65页第十六页，共65页。肾近曲小管对药物的主动肾近曲小管对药物的主动(zhdng)分泌分泌第16页/共65页第十七页，共65页。第17页/共65页第十

6、八页，共65页。1吸收吸收(xshu) (Absorption)：药物从给药部位进入：药物从给药部位进入全身血液循环的过程。全身血液循环的过程。二、二、 药物药物(yow)的的体内过程体内过程吸收的程度吸收的程度(chngd)和速度取决于和速度取决于药物：药物：理化性质、剂量、给药途径理化性质、剂量、给药途径机体：机体：胃肠道胃肠道pH，胃排空，肠蠕动性，吸收，胃排空，肠蠕动性，吸收部位的血液灌注部位的血液灌注速度：速度：吸入、舌下、直肠、肌内注射、皮下注射、吸入、舌下、直肠、肌内注射、皮下注射、口服、经皮给药口服、经皮给药第18页/共65页第十九页，共65页。l停留时间长，经绒毛吸收(xsh

7、u)面积大l毛细血管(mo x xu un)壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小第19页/共65页第二十页，共65页。代谢代谢代谢粪粪肠壁肠壁门静脉门静脉血液循环血液循环首过消除：药物在进入体循环之前，首先在胃肠首过消除：药物在进入体循环之前，首先在胃肠道或肝脏道或肝脏(gnzng)被灭活，使进入血液循环的实被灭活，使进入血液循环的实际药量减少的现象。际药量减少的现象。第20页/共65页第二十一页，共65页。l 脂溶性脂溶性, 局部局部 pH 和药物离解度和药物离解度l 组织通透性组织通透性(生物膜屏障生物膜屏障)l 血浆血浆(xujing)蛋白结合率蛋白结合率l 器官血流量和组织

8、大小器官血流量和组织大小 l 组织的亲和力组织的亲和力影响因素影响因素第21页/共65页第二十二页，共65页。血浆蛋白血浆蛋白(dnbi)结合率结合率l结合结合(jih)型药物不能通过生物膜型药物不能通过生物膜l可逆性可逆性l可饱和性可饱和性l非特异性和竞争性非特异性和竞争性DP DP结合结合(jih)型型游离型游离型第22页/共65页第二十三页，共65页。A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆(xujing)蛋白结合第23页/共65页第二十四页，共65页。第24页/共65页第二十五页，共65页。第25页/共65页第二十六页，共65页。第26页/共65页第二十七页，共65页。 I相反应（P

9、hase I）：肝微粒体细胞色素(s s)酶P450(肝药酶，CYP450)引入或暴露极性基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反应（相反应（Phase II）：）：谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶、转移酶、N-乙酰转移酶、磺乙酰转移酶、磺基转移酶、葡糖醛酰转移酶、硫嘌呤甲基转移酶、葡糖醛酰转移酶、硫嘌呤甲基转移酶等。基转移酶等。内源性葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰内源性葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、谷胱甘肽等与药物或基、谷胱甘肽等与药物或I期反应的代谢期反应的代谢物结合物结合(jih)生成极性很高的代谢产物。生成极性很高的代谢产物。第27页/共65页第二十八页，共65页。代代 谢谢I相相

10、II相相药物药物结合结合药物药物(yow)活性减弱活性减弱(jinru)或消失或消失 毒性毒性(d (d xn)xn)结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄 获得活性或活性获得活性或活性 活性无明显变化活性无明显变化结合结合结合结合第28页/共65页第二十九页，共65页。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6第29页/共65页第三十页，共65页。l 肝药酶诱导剂：苯巴比妥、利福平肝药酶诱导剂：苯巴比妥、利福平，卡马西平、苯妥英钠、环境，卡马西平、苯妥英钠、环

11、境(hunjng)污染物，如苯丙芘等污染物，如苯丙芘等l l 肝药酶抑制剂：氯霉素、酮康唑肝药酶抑制剂：氯霉素、酮康唑、西米替丁、异烟肼等竞争、西米替丁、异烟肼等竞争(jngzhng)第30页/共65页第三十一页，共65页。 四、四、 排泄排泄(pixi)(pixi)肾脏（主要）肾脏（主要）胆汁胆汁肠道肠道肺肺皮肤皮肤唾液唾液(tuy)乳汁等乳汁等途径途径(tjng)第31页/共65页第三十二页，共65页。药物经肾脏排泄药物经肾脏排泄(pixi)的三种机制的三种机制 滤过滤过(l u)分泌分泌(主动主动(zhdng)转运转运)重吸收重吸收(主动转运主动转运)第32页/共65页第三十三页，共65

12、页。 酸性酸性(sun xn) 碱性碱性99%的H20和脂溶性药物(yow)尿尿1ml/min肾小球滤过肾小球滤过(l u)率率 (GFR)125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收第33页/共65页第三十四页，共65页。肾小管分泌过程(guchng)中竞争抑制的药物药药 物物竞争抑制竞争抑制(yzh)的药物的药物丙磺舒丙磺舒青霉素青霉素萘普生萘普生水杨酸类水杨酸类丙磺舒丙磺舒保泰松保泰松吲哚吲哚(yn du)美辛美辛双香豆素双香豆素氯磺丙脲氯磺丙脲保泰松保泰松乙酰苯磺酰环己脲乙酰苯磺酰环己脲羟基保泰松羟基保泰松青霉素青霉素第34页/共65页第三十五页，共65

13、页。肠道肠道粪便粪便(fnbin)门静脉门静脉 胆汁排泄(pixi) (biliary excretion) 和 肝肠循环(Enterohepatic recycling)胆管胆管(dngun)肝肠循环：肝肠循环：部分由胆汁排泄到十二指肠的药物可在部分由胆汁排泄到十二指肠的药物可在肠道再次被吸收入门静脉进入血液循环肠道再次被吸收入门静脉进入血液循环第35页/共65页第三十六页，共65页。3.肺脏：肺脏： 某些挥发性药物某些挥发性药物4.其他其他(qt)排泄途径：排泄途径： 乳汁、胃液、唾液及汗液。乳汁、胃液、唾液及汗液。第36页/共65页第三十七页，共65页。第37页/共65页第三十八页，共6

14、5页。血药浓度血药浓度时间时间(shjin)最低中毒最低中毒(zhng d)浓度浓度最低有效浓度最低有效浓度药峰浓度药峰浓度有效期有效期残留期残留期潜伏期潜伏期消除相消除相达峰时间达峰时间平衡相平衡相吸收分布相吸收分布相治疗窗治疗窗AUC：曲线下面积，代表药物吸收的总量。曲线下面积，代表药物吸收的总量。第38页/共65页第三十九页，共65页。第39页/共65页第四十页，共65页。%100 DAF第40页/共65页第四十一页，共65页。相对相对(xingdu)生物利用度：生物利用度：绝对绝对(judu)生物利用度生物利用度F F=AUC血管血管(xugun)外外给药给药AUC静脉给药静脉给药X1

15、00%F=F=AUCAUC受试试剂受试试剂标准制剂标准制剂X100%第41页/共65页第四十二页，共65页。CMTCMECtABC某药剂量相等的三种制剂的生物某药剂量相等的三种制剂的生物(shngw)(shngw)利用度比较利用度比较F F（AUCAUC）相等，但）相等，但TpeakTpeak及及CmaxCmax不等不等第42页/共65页第四十三页，共65页。第二节第二节 药动学模型药动学模型(mxng)第43页/共65页第四十四页，共65页。房房 室室 模模 型型 把整个机体视为一个由若干房室组成的把整个机体视为一个由若干房室组成的系统，为假设空间，与解剖系统，为假设空间，与解剖(jipu)

16、(jipu)部位或生理功能无关。部位或生理功能无关。房室的划分主要依据药物在体的转运速房室的划分主要依据药物在体的转运速率而确定，转运速率相同的部位均视率而确定，转运速率相同的部位均视为同一房室。为同一房室。药物在体内的转运和消除是按一级过程药物在体内的转运和消除是按一级过程进行。进行。因药物可进、出房室，故称开放性房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统系统第44页/共65页第四十五页，共65页。一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡。平衡。

17、二房室模型：药物首选进入二房室模型：药物首选进入(jnr)某些血流量充沛、某些血流量充沛、膜通盘性好的组织（中央室，如心、脑、肝、肺、肾膜通盘性好的组织（中央室，如心、脑、肝、肺、肾等），达到平衡后再转运入一些难于灌注，转运速率等），达到平衡后再转运入一些难于灌注，转运速率慢的组织（周边室，如脂肪、静止状态的肌肉）。慢的组织（周边室，如脂肪、静止状态的肌肉）。第45页/共65页第四十六页，共65页。一室模型(mxng)中央中央(zhngyng)室室消除消除(xioch)周边室周边室中央室中央室药物药物药物药物消除消除二室模型第46页/共65页第四十七页，共65页。 体内药物浓度因不断体内药物浓

18、度因不断(bdun)消除而随消除而随时间不断时间不断(bdun)变化。变化。 一级消除一级消除(xioch)动力学动力学 n = 1 dC/dt = - kC零级零级(ln j)消除动力学消除动力学 n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)三、消除速率的类型三、消除速率的类型第47页/共65页第四十八页，共65页。第48页/共65页第四十九页，共65页。第49页/共65页第五十页，共65页。时间时间(shjin)时间时间(shjin)零级零级(ln j)一级一级零级零级对数浓度对数浓度一级一级

19、浓度浓度第50页/共65页第五十一页，共65页。52 消除消除(xioch) 5单位单位/h 2.5单位单位(dnwi)/h 1.25单位单位(dnwi)/h 消除消除2.5单位单位/h 2.5单位单位/h 2.5单位单位/h 第51页/共65页第五十二页，共65页。假设血浆和组织内药物分布达到平衡后，体假设血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液所需体液(ty)容积，即体内药量与血药浓度容积，即体内药量与血药浓度之比。之比。VdVdD DC C第52页/共65页第五十三页，共65页。表观分布表观分布(fnb)容积意

20、义容积意义1、可计算产生期望药物浓度、可计算产生期望药物浓度(nngd)（C）所需要的给药剂量）所需要的给药剂量。De=VdCe2、可估计药物的分布范围、可估计药物的分布范围第53页/共65页第五十四页，共65页。Vd3-5L： 主要分布主要分布(fnb)于血液并与血浆蛋白大量结合，于血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、保泰松。如双香豆素、保泰松。Vd10-20ml: 主要分布于细胞外液和血浆，此类药物往往不易通主要分布于细胞外液和血浆，此类药物往往不易通过细胞膜。如溴化物和碘化物等过细胞膜。如溴化物和碘化物等Vd4060ml: 可以分布于细胞内、外液。如利福平、安替比林。可以分布于细胞内、

21、外液。如利福平、安替比林。Vd100-200ml: 特异性分布，可浓集于某些组织，如硫喷妥钠特异性分布，可浓集于某些组织，如硫喷妥钠、131I。Vd3L左右左右Vd40L左右左右Vd15L左右左右Vd100-200L第54页/共65页第五十五页，共65页。反映肝肾功能反映肝肾功能 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏(gnzng)CL其它其它 计算公式：计算公式： CL = D/AUC第55页/共65页第五十六页，共65页。第56页/共65页第五十七页，共65页。 零级消除动力学零级消除动力学 T1/2 = 0.5 C0/k因消除能力饱和，单位时间因消除能力饱和，单位时间(shjin)消除药量不变，消除速度不再与药物消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关，而半衰期随浓度变化而变浓度有关，而半衰期随浓度变化而变化。化。第57页/共65页第五十八页，共65页。血浓