基药培训病毒性肝炎基本药物治疗

1、基药培训病毒性肝炎基本药物治疗概述概述n乙、丙型病毒性肝炎主要发生肝脏炎症和坏死病变以及免疫损害乙、丙型病毒性肝炎主要发生肝脏炎症和坏死病变以及免疫损害n主要通过血液或体液而传播主要通过血液或体液而传播n主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常n部分病例：黄疸，无症状感染常见部分病例：黄疸，无症状感染常见n慢性肝炎慢性肝炎肝硬化肝硬化重型肝炎重型肝炎/ /肝细胞癌肝细胞癌乙型病毒性肝炎流行状况乙型病毒性肝炎流行状况乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎我国感染率和发病率最高的传染病之一。约我国感染率和发病率最高的传染病之一。约25% HBsAg阳性者可发展

2、为慢性肝病阳性者可发展为慢性肝病 （慢性肝炎、肝硬化、肝癌），其发生肝癌的相对危险率为（慢性肝炎、肝硬化、肝癌），其发生肝癌的相对危险率为100倍。倍。HBsAg阳性率 7.18%。(广东12.6%)HBeAg阳性率 31.94%病毒携带者 9600万乙型肝炎病人 2800万年发病率 230/10万HBV相关疾病年死亡人数 27.3万慢性慢性HBVHBV携带者：携带者：3.53.5亿亿( (中国中国: :93009300万万) )慢性乙肝患者：慢性乙肝患者： 2 2千千300300万万 1020% 肝硬化肝硬化 1 5 肝癌肝癌全球死于全球死于HBV感染相关疾病感染相关疾病: 100: 100

3、万人万人/ /每年每年中国：中国：2828万人万人/ /每年每年乙肝的防治问题是我们所面临的巨大挑战乙肝的防治问题是我们所面临的巨大挑战HCV Infection: Worldwide Prevalence全球全球HCVHCV的感染率约为的感染率约为3 3，估计约，估计约1.71.7亿人感染了亿人感染了HCV HCV 我国一般人群抗我国一般人群抗- -HCVHCV阳性率为阳性率为3.23.2%n体液传播（输血传播）体液传播（输血传播）n生活上的密切接触生活上的密切接触n母婴传播（垂直传播和水平传播）母婴传播（垂直传播和水平传播）n性接触（唾液、精液和阴道分泌物）：性接触（唾液、精液和阴道分泌物

4、）：为输血传播为输血传播的特殊形式的特殊形式n吸血昆虫：缺乏充足的证据吸血昆虫：缺乏充足的证据 流行病学：传播途径流行病学：传播途径（乙型肝炎和丙型肝炎）（乙型肝炎和丙型肝炎）临床表现：各型肝炎特点临床表现：各型肝炎特点 n乙型肝炎乙型肝炎/ /丙型肝炎：起病缓，常无发热丙型肝炎：起病缓，常无发热n丙型肝炎：黄疸发生率及丙型肝炎：黄疸发生率及ALTALT升高程度较乙型肝炎为升高程度较乙型肝炎为低，但慢性化达低，但慢性化达7070, ,常见肝外表现常见肝外表现图图 慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌实验室检查：肝功能检查实验室检查：肝功能检查 nALTALT存在

5、于细胞浆升高存在于细胞浆升高 2 2倍有诊断价值倍有诊断价值n酶胆分离：重型肝炎黄疸迅速加深而酶胆分离：重型肝炎黄疸迅速加深而ALTALT反而下降反而下降机制：肝细胞大量坏死，机制：肝细胞大量坏死，ALTALT生成耗竭生成耗竭nASTAST存在于细胞器线粒体，特异性较存在于细胞器线粒体，特异性较ALTALT为低为低 2.2.病原学诊断病原学诊断HBVHBV感染的确认感染的确认n乙肝两对半：定性法乙肝两对半：定性法: :只适合作筛选只适合作筛选 定量法定量法: :灵敏度高灵敏度高500500倍倍nHBV DNAHBV DNA的检测的检测（PCR定性、定量）定性、定量）HBVHBV抗原和抗体抗原和

6、抗体n乙型肝炎表面抗原乙型肝炎表面抗原HBsAgHBsAgn乙型肝炎表面抗体乙型肝炎表面抗体HBsAbHBsAbn乙型肝炎乙型肝炎e e抗原抗原 HBeAgHBeAgn乙型肝炎乙型肝炎e e抗体抗体 HBcAbHBcAbn乙型肝炎核心抗体乙型肝炎核心抗体HBcAbHBcAb乙型肝炎核心抗原HBcAg反映反映HBVHBV复制指标：复制指标：nHBV-DNAn阴性 1103拷贝/ml。复制活跃，传染性强n低度： 103 104拷贝/mln中度：105 106拷贝/mln高度： 107 1012拷贝/ml1.0 IU=5.6拷贝检测检测HBV DNAHBV DNA的重要性的重要性n更直接的反映慢乙肝

7、疾病进展的指标n研究结果表明乙肝病毒载量的高低和病情的轻重以及病情的发展，肝癌/肝硬化的发生风险和病情的进展有比较密切的关系n因此，检测HBV DNA水平是验证抗病毒疗效最重要指标乙型肝炎治疗的发展史乙型肝炎治疗的发展史n19981998年以前保肝降酶年以前保肝降酶n19981998年拉米夫定应用是抗病毒治疗的里程碑年拉米夫定应用是抗病毒治疗的里程碑n抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键n两大类抗病毒药物两大类抗病毒药物: :干扰素和核苷类干扰素和核苷类n需要长期治疗需要长期治疗n治疗过程需要考虑耐药问题治疗过程需要考虑耐药问题组织学损伤加重组织学损伤加重坏死性炎症坏死性炎

8、症纤维化纤维化肝硬化肝硬化各种致病原因各种致病原因肝脏炎症肝脏炎症ALT ALT 升高升高疾病进展疾病进展肝脏衰竭肝脏衰竭肝癌肝癌移植移植死亡死亡针对致病因子针对致病因子炎症的持续存在炎症的持续存在才使病情不断进展才使病情不断进展综合治疗策略综合治疗策略有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎治疗的最终目的有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎治疗的最终目的v 最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除HBVHBVv 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化v 延缓和阻止疾病进展延缓和阻止疾病进展v 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及其并

9、及其并发症的发生发症的发生v 从而改善生活质量和延长存活时间从而改善生活质量和延长存活时间总体治疗目标REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷16慢性乙型肝炎的治疗方法慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒治疗抗病毒治疗抗炎、抗氧化、保肝治疗抗炎、抗氧化、保肝治疗免疫调节治疗免疫调节治疗抗纤维化治疗抗纤维化治疗中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 20101.1.抗炎、抗氧化和保肝治疗抗炎、抗氧化和保肝治疗 n抗炎保肝治疗是肝病综合治疗的一部分。抗炎保肝治疗是肝病综合治疗的一部分。n对于对于ALTALT明显明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗

10、升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。n不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应间相互作用而引起不良效应慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南2010多重机制，全面保护肝细胞多重机制，全面保护肝细胞解毒、抗氧自由基解毒、抗氧自由基增加膜的流动性增加膜的流动性抗炎症介质、细胞因子抗炎症介质、细胞因子保护细胞骨架保护细胞骨架提高提高NaNa+ +-K-K+ +ATPATP酶活性酶活性常用保肝药物常用保肝药物水飞蓟类：水林佳、利加隆等

11、水飞蓟类：水林佳、利加隆等必需磷脂类：易善复必需磷脂类：易善复抗氧化剂：还原型谷胱甘肽抗氧化剂：还原型谷胱甘肽 .VitE.VitE等等甘草甜素类：异甘草酸美、美能等甘草甜素类：异甘草酸美、美能等腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸百赛诺百赛诺熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)(UDCA)常用保肝药物及其作用机制常用保肝药物及其作用机制常用保肝药物常用保肝药物作用机制作用机制还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草酸制剂甘草酸制剂主要控制肝脏炎症主要控制肝脏炎症水飞蓟素类水飞蓟

12、素类清除活性氧、对抗脂质过氧化、抗炎清除活性氧、对抗脂质过氧化、抗炎熊去氧胆酸熊去氧胆酸* *促进胆汁酸分泌，促进胆石溶解和排出促进胆汁酸分泌，促进胆石溶解和排出替换清除内源性有害胆汁酸替换清除内源性有害胆汁酸 保护肝细胞及胆管上皮细胞保护肝细胞及胆管上皮细胞茵栀黄、苦黄茵栀黄、苦黄不详不详腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸转甲基和转硫基和丙氨化作用；转甲基和转硫基和丙氨化作用；肝病的治疗原则肝病的治疗原则综合性治疗，不单纯依赖某一药物综合性治疗，不单纯依赖某一药物抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，恰当合理的保肝治疗也是有益的抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，恰当合理的保肝治疗也是有益的辅助治疗手段辅助治疗

13、手段对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要的治疗手段对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要的治疗手段慢性乙型肝炎的慢性乙型肝炎的抗病毒抗病毒治疗治疗中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 2010慢性乙肝患者慢性乙肝患者 ALT ALT 2x ULN 2x ULN，且，且 HBV DNA HBV DNA 2x10 2x104 4IU/ml HBeAg (+) IU/ml HBeAg (+) 或或 HBV DNA HBV DNA 2x10 2x103 3 IU/ml HBeAg () IU/ml HBeAg ()时时应开始抗病毒治疗应开始抗病毒治疗

14、 ！2012年年 EASL理想的治疗终点：停药后理想的治疗终点：停药后持久的持久的HBsAg清除，伴清除，伴或不伴血清学转换或不伴血清学转换满意的治疗终点：停药后满意的治疗终点：停药后持久的病毒学和生化学应持久的病毒学和生化学应答，以及答，以及HBeAg血清学血清学转换转换可接受的治疗终点：维持可接受的治疗终点：维持病毒学缓解病毒学缓解(PCR法检测，法检测，HBV DNA低于检测限低于检测限)抗抗HBVHBV治疗目标治疗目标疗效好疗效好经济经济安全性好安全性好低耐药低耐药治疗慢乙肝治疗药物选择的四要素治疗慢乙肝治疗药物选择的四要素全面评估，优化治疗全面评估，优化治疗 监测（化学、血清学标志、

15、监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前）：前3月每月查，此后每月每月查，此后每3月查月查 疗程：完成疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 中国指南对核苷中国指南对核苷(酸酸)类似物长期治疗疗程的建议类似物长期治疗疗程的建议3912151821242730 （月）（月）6基本疗程基本疗程1 1年年评价疗效评价疗效（至完全应答）（至完全应答）巩固阶段巩固阶段HBeAg阳性阳性CHBHBeAg阴性阴性CHBHBeAg阳性者至少阳性者至少12月月HBeAg阴性者至少阴性者至少18月月完全应答者最短疗程：完全应答者最短疗程：H

16、BeAg阳性阳性CHB者者月月 HBeAg阴性阴性CHB者者月月目前用于慢乙肝抗病毒治疗的药物目前用于慢乙肝抗病毒治疗的药物n拉米夫定拉米夫定 LAMLAMn阿德福韦阿德福韦 ADVADVn恩替卡韦恩替卡韦 ETVETVn替比夫定替比夫定 LdTLdTn替诺福韦替诺福韦 TDFTDFn普通干扰素普通干扰素 IFNIFNnPegPeg干扰素干扰素 alfa-2aalfa-2anP Pegeg干扰素干扰素 alfa-2balfa-2b直接的抗病毒直接的抗病毒免疫调节和抗病毒免疫调节和抗病毒1. a-1. a-干扰素干扰素 （interferoninterferon）n成年后感染成年后感染HBVHB

17、Vn女性女性n治疗前治疗前 ALTALT水平较高水平较高n治疗前治疗前 HBV DNA HBV DNA 水平较低水平较低n未发生肝硬化未发生肝硬化lIFN的剂量、疗程与效果相关。应用应用Peg干扰素长期治疗疗程的建议干扰素长期治疗疗程的建议3912151821242730 （月）（月）6基本疗程基本疗程1 1年年评价疗效评价疗效延长疗程延长疗程?PegPeg干扰素相对固定疗程：干扰素相对固定疗程：48-5248-52周周1.聚乙二醇聚乙二醇干扰素干扰素n聚乙二醇(PEG)+ a干扰素=长效干扰素n只需每周给药一次n疗效明显提高n不良反应与普通干扰素相似，注意骨髓抑制副作用普通干扰素被聚乙二醇化

18、后改善了干扰素的药物动力学特性以及增强了疗效。普通干扰素被聚乙二醇化后改善了干扰素的药物动力学特性以及增强了疗效。IFN alfa-2a 聚乙二聚乙二醇化分子使干扰素在健康成人中的终末半衰期从醇化分子使干扰素在健康成人中的终末半衰期从5.1小时小时(IFN alfa-2a)延长到延长到77小时小时(PEGASYS (40KD) 。 此外，与普通此外，与普通IFN alfa-2a相比相比, PEGASYS降低了肾脏清除，其药物动力学不再受患者肾功降低了肾脏清除，其药物动力学不再受患者肾功能不全的影响。能不全的影响。机体机体免疫免疫免疫反应免疫反应病毒复制病毒复制Guidotti, Science

19、 1999; Guo, J. Virol 2000; Kakimi J Exp Med 2000; Zhu J Virol 2001 免疫耐受免疫耐受免疫控制免疫控制免疫清除免疫清除慢乙肝是免疫介导的疾病免疫调节是治疗的关键机体机体免疫免疫机体机体免疫免疫2 2、拉米夫定、拉米夫定( (lamivudine) n33硫胸腺嘧啶核苷硫胸腺嘧啶核苷n直接抑制直接抑制HBV-DNAHBV-DNA的逆转录酶的活性的逆转录酶的活性n100mg po qd 100mg po qd n长期应用引起病毒耐药高长期应用引起病毒耐药高!n4 4年达年达60-70%60-70%主要用于治疗拉米夫定耐药主要用于治疗拉

20、米夫定耐药安全性良好安全性良好（贺维力、代丁、名正）（贺维力、代丁、名正）长期应用需注意肾功能长期应用需注意肾功能34 可快速、持续抑制乙肝病毒的复制，使慢性乙肝患者获得良好的可快速、持续抑制乙肝病毒的复制，使慢性乙肝患者获得良好的病毒学、生化学及血清学应答病毒学、生化学及血清学应答 安全性良好安全性良好, , FDAFDA批准的妊娠批准的妊娠B B级级 核苷类似物（其他均为核苷类似物（其他均为C C级）级） 价格居中价格居中 缺点：长期治疗耐药变异率高，两年耐药率可达缺点：长期治疗耐药变异率高，两年耐药率可达22%22% （每日口服（每日口服600mg）TelbivudineTelbivud

21、ine5.5.恩替卡韦恩替卡韦n体外抗体外抗HBVHBV的作用较的作用较LAMLAM大大300300倍倍n可以作为一线抗可以作为一线抗HBVHBV药物药物n6 6年耐药率为年耐药率为1.2%1.2%n0.5mg po qd0.5mg po qd如NA长期治疗又将面临耐药问题 0%0%0%0.2% 1.2%1.2% 0.5%1.2%3年4年2年1年5年LAMETVLdTADVTDFEASL. J Hepatol. 2012.非头对头试验非头对头试验治疗时间：小结：目前抗病毒药物特点比较小结：目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物口服给药口服给药抑制病毒作用强抑制病毒作用强不良反应

22、少而轻微不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低血清学转换率低疗效不够持久疗效不够持久长期应用可产生耐药变异长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化停药后可出现病情恶化 干扰素干扰素疗程相对固定疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高疗效相对持久疗效相对持久耐药变异较少耐药变异较少需要注射给药需要注射给药不良反应较明显不良反应较明显不适于肝功能失代偿者不适于肝功能失代偿者中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.各种抗病毒药物各种抗病毒药

23、物1 1年的年的 HBeAg HBeAg 血清转换率相似血清转换率相似*Roche Cobas 检测检测-5.4-3.5-4.0-6.919%12%27%21%Marcellin, NEJM 2003; Lau, NEJM 2005; Lai, AASLD 2004; Chang, NEJM 200640%30%20%10% seroconversion% seroconversionLog reduction in HBV DNALog reduction in HBV DNA22%-6.5(非头对头研究非头对头研究)核苷（酸）类药物安全性核苷（酸）类药物安全性主要指标主要指标拉米夫定拉米夫

24、定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定致癌性致癌性无无无无啮齿类动物啮齿类动物（大剂量）（大剂量）无无CK升高升高低低低低低低高高妊娠级别妊娠级别CCCB儿童使用儿童使用经临床验证经临床验证无无无无无无治疗成本治疗成本药品名称剂量每日治疗费用每年治疗费用贺普丁贺普丁 医保医保100mg100mg15.6 15.6 5684 5684 贺贺 维维 力力10mg10mg18.918.97769 7769 替比夫定替比夫定600mg600mg22.022.08760 8760 恩替卡韦恩替卡韦0.5mg0.5mg32.832.8 1197211972*费用为人民币治疗成本与患者的依从性和

25、生活质量密切相关治疗成本与患者的依从性和生活质量密切相关核苷类抗病毒药物长期应用均有可能引起耐药问题核苷类抗病毒药物长期应用均有可能引起耐药问题阿德福韦酯，替诺福韦是治疗拉米夫定耐药的选择阿德福韦酯，替诺福韦是治疗拉米夫定耐药的选择关于耐药问题关于耐药问题丙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎n丙型病毒性肝炎是常见的病毒性肝炎丙型病毒性肝炎是常见的病毒性肝炎n它和乙型肝炎一样，主要是引起肝脏的炎症，容易转为慢性，它和乙型肝炎一样，主要是引起肝脏的炎症，容易转为慢性，引起致命性转归。引起致命性转归。丙肝的诊断丙肝的诊断n丙型病毒性肝炎抗体的检测 抗-HCVn丙型病毒性肝炎核酸的检测 HCV-RNAn肝脏功

26、能损害的证据 治疗目标治疗目标主要目标主要目标 = 治愈治愈n无病毒1n阻止疾病进展（坏死 / 纤维化）n无症状次要目标次要目标 = 延缓延缓 / 预防预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生21. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.丙型肝炎的治疗n与乙型肝炎相比，丙型肝炎有较特效的治疗

27、 干扰素n目前最好的干扰素：聚 乙 二 醇 化 干 扰 素常规常规 干扰素治疗的局限性干扰素治疗的局限性n皮下注射后快速吸收n血清浓度波动大n抗病毒程度不充分n系统分布广n肾脏清除率高n血清半衰期短（2 至 5 小时）ROFERON -A. PDR . 56th ed. 2002. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.聚乙二醇化干扰素n延长血浆半衰期n降低清除率n降低免疫原性1. Delgado C et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets.治疗治疗: : 丙型肝炎抗病毒治疗药物丙型肝炎抗病毒治疗药物 nPEG-IFN+PEG-IFN+利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案n利巴韦林禁忌者单用利巴韦林禁忌者单用PEG-IFN