人卫版药剂学第七版第二十一章经皮吸收制剂

1、 第二十一章第二十一章 经皮经皮给药给药制剂制剂n1 1、掌握经皮给药制剂的概念、特点、吸收途径；影、掌握经皮给药制剂的概念、特点、吸收途径；影响药物经皮吸收的生理因素和剂型因素；响药物经皮吸收的生理因素和剂型因素；n2 2、熟悉皮肤生理结构；常用的经皮吸收促进剂种类、熟悉皮肤生理结构；常用的经皮吸收促进剂种类及其特性；经皮给药贴剂种类、辅助材料、生产工艺；及其特性；经皮给药贴剂种类、辅助材料、生产工艺；n3 3、了解促进药物经皮吸收的新技术；经皮给药贴剂、了解促进药物经皮吸收的新技术；经皮给药贴剂的质量控制。的质量控制。【学习目标学习目标】第一节第一节 概概 述述 一、经皮给药制剂一、经皮给

2、药制剂n经皮给药经皮给药系统系统（Transdermal DDS）：是指是指药物以药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环从一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环从而产生药效的一类制剂而产生药效的一类制剂。n经皮给药系统一般指经皮给药系统一般指透皮贴剂透皮贴剂（dermal patch）。）。n同样经皮肤给药而同样经皮肤给药而仅在皮肤或皮下局部组织仅在皮肤或皮下局部组织发挥作发挥作用的外用制剂在处方设计、生产工艺和质量控制等用的外用制剂在处方设计、生产工艺和质量控制等方面与方面与TDDS有较大的区别。如软膏剂、硬膏剂、有较大的区别。如软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等涂剂和气雾剂等。二

3、、经皮给药的发展二、经皮给药的发展n皮肤用药过去主要用于治疗皮肤局部疾病皮肤用药过去主要用于治疗皮肤局部疾病n60年代，农药中毒使人们认识了一种新的给药途径年代，农药中毒使人们认识了一种新的给药途径n1979年首创产品东莨菪碱透皮贴剂年首创产品东莨菪碱透皮贴剂 (第一个现代经皮给药系统上市第一个现代经皮给药系统上市)n目前，美国已批准十余种活性成分的透皮给药系统目前，美国已批准十余种活性成分的透皮给药系统n透皮释药系统是现代给药系统研发的重要组成部分。美透皮释药系统是现代给药系统研发的重要组成部分。美国医药界认为，在今后几十年内，有国医药界认为，在今后几十年内，有1/3的现用药将开的现用药将开

4、发相应的透皮吸收制剂品种。发相应的透皮吸收制剂品种。 n透皮释药系统作用时间较长，因此适合一些需要维持血透皮释药系统作用时间较长，因此适合一些需要维持血药浓度和用药方便性要求较高的疾病治疗，如药浓度和用药方便性要求较高的疾病治疗，如糖尿病、糖尿病、哮喘、心血管疾病、精神疾病、止痛药、避孕药哮喘、心血管疾病、精神疾病、止痛药、避孕药等。等。 各种经皮给药制剂各种经皮给药制剂三三、优点优点n（1）直接作用于靶部位发挥作用直接作用于靶部位发挥作用。n（2）避免肝脏的首过效应和胃肠道的干扰。避免肝脏的首过效应和胃肠道的干扰。例如，例如，硝酸甘油口服给药，硝酸甘油口服给药，90%被肝脏破坏。舌下给药，被

5、肝脏破坏。舌下给药，维持时间很短。而硝酸甘油维持时间很短。而硝酸甘油TDDS可维持可维持24h有效浓有效浓度。度。n（3）避免药物对胃肠道的副作用。避免药物对胃肠道的副作用。n（4）长时间长时间维持恒定维持恒定的的血药浓度，避免口服给药引血药浓度，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低起的血药浓度峰谷现象，降低药物药物毒副作用。毒副作用。n（5）减少给药次数，而且患者可以自主用用药，特减少给药次数，而且患者可以自主用用药，特别适合婴儿、老人及不宜口服给药的患者，提高用别适合婴儿、老人及不宜口服给药的患者，提高用药依从性。药依从性。n（6）发现副作用，可随时中断给药。发现副作用，可随时中断给药

6、。四四、缺点缺点n（1）不适合剂量大或对皮肤产生刺激性的药物。不适合剂量大或对皮肤产生刺激性的药物。n（2）不适合要求起效快的药物。不适合要求起效快的药物。n（3）药物吸收的个体差异大。药物吸收的个体差异大。第二节第二节 药物经皮吸收药物经皮吸收 一一、皮肤的生理构造皮肤的生理构造n皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为1.52.2m2，占体重的占体重的14%16%。n皮肤主要由表皮（皮肤主要由表皮（epidermis）、）、真皮（真皮（dermis）和皮下组织和皮下组织（subcutaneous tissue）组成，还有附属器（毛

7、囊、汗腺、皮组成，还有附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。脂腺）。n皮肤表面有一层脂质称皮肤表面有一层脂质称表面类脂表面类脂（skin surface lipids），），主要主要来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。n除此之外，皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。除此之外，皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。二二、经皮吸收途径经皮吸收途径药物从介质中释放药物从介质中释放 角质层角质层 表面皮脂层表面皮脂层通过附属通过附属器器 细胞内细胞内 细胞间细胞间 毛囊毛囊、皮脂腺皮脂腺 汗腺汗腺 活性表皮活性表皮 真皮真皮 毛细血管吸收毛细血管吸收

8、三三、影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素（一）生理因素（一）生理因素(皮肤的渗透性皮肤的渗透性)n种属种属n性别性别n年龄年龄n部位部位n皮肤状态皮肤状态n皮肤温度皮肤温度n皮肤代谢皮肤代谢（二）药物理化性质（二）药物理化性质n分配系数与溶解度分配系数与溶解度n分子大小与形状分子大小与形状（Mr500难透过角质层，线性难透过角质层，线性非线性）非线性）npKa (分子型通透性大分子型通透性大)n熔点熔点（低，易透过）（低，易透过）n分子结构分子结构（三）剂型因素（三）剂型因素n剂型剂型n基质基质npH值值n药物浓度与给药面积药物浓度与给药面积n透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂四四、促进经

9、皮吸收的方法促进经皮吸收的方法（一）化学方法（一）化学方法1.经皮透过促进剂经皮透过促进剂（增强药物经皮透过性的一类物质）（增强药物经皮透过性的一类物质）醇类，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；醇类，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；二甲基亚砜及其类似物，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等；二甲基亚砜及其类似物，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等；脂肪酸及其酯类，如油酸、亚油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；脂肪酸及其酯类，如油酸、亚油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；月桂氮酮及其同系物：月桂氮酮；月桂氮酮及其同系物：月桂氮酮；表面活性剂；表面活性剂；吡咯酮类：吡咯酮类：N-N-甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮萜烯与植物挥发油，如薄荷醇、樟脑萜烯与

10、植物挥发油，如薄荷醇、樟脑2.离子对离子对 离子型药物离子型药物+相反电荷的物质相反电荷的物质（二）物理方法（二）物理方法1.离子导入技术（主要通过附属器途径促渗）离子导入技术（主要通过附属器途径促渗） 利用电流将利用电流将离子型药物离子型药物经由电极定位导入皮肤，进经由电极定位导入皮肤，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。2.超声导入技术超声导入技术3.微针微针（三）药剂学方法（三）药剂学方法微米或纳米药物载体微米或纳米药物载体http:/ 经皮给药贴剂设计与生产工艺经皮给药贴剂设计与生产工艺 一、一、药物的选择药物的选择n剂量：剂量：小（日剂量

11、小（日剂量 10mg）、药理作用强）、药理作用强。n理化性质：理化性质：Mr 500Da, 油水分配系数油水分配系数1-2，熔点，熔点200, 溶解度溶解度n生物学性质：生物学性质：生物半衰期短，对皮肤无刺激，无过生物半衰期短，对皮肤无刺激，无过敏反应。敏反应。二二、经皮贴剂的种类经皮贴剂的种类n黏胶分散型黏胶分散型n周边黏胶骨架型周边黏胶骨架型n储库型储库型三三、经皮贴剂的辅助材料经皮贴剂的辅助材料n压敏胶压敏胶n系统组件材料系统组件材料 背衬材料、控释膜、骨架和储库材料、防黏层材料背衬材料、控释膜、骨架和储库材料、防黏层材料四四、制备工艺制备工艺n 涂膜复合工艺涂膜复合工艺第四节第四节 经

12、皮给药贴剂的质量控制经皮给药贴剂的质量控制 一一、体外经皮渗透评价体外经皮渗透评价1.实验装置实验装置立式扩散池立式扩散池 水平式扩散池水平式扩散池 2.皮肤模型皮肤模型（1）皮肤的选择：）皮肤的选择：n聚合物薄膜聚合物薄膜n动物皮肤：动物皮肤：n常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤 n猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性。好的一致性。 （2）皮肤的处理）皮肤的处理 （3）皮肤的保存）皮肤的保存 3

13、.接收液的选择接收液的选择生理盐水、生理盐水、(pH7.2-7.4)磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液 、40PEG400。4.温度的控制温度的控制渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生理温度理温度32。5.体外经皮渗透实验体外经皮渗透实验n方法：方法：n将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验，在将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验，在不同的时间间隔取样，同时补充等量的空白接受介不同的时间间隔取样，同时补充等量的空白接受介质。质。n样品用样品用0.45m的微孔滤膜过滤后用适当的分析方法的微孔滤膜过滤后用适当的分析方法测定药物浓度，计算药物累积经

14、皮渗透量、稳态经测定药物浓度，计算药物累积经皮渗透量、稳态经皮渗透速率及渗透系数。皮渗透速率及渗透系数。n数据处理数据处理以累积经皮渗透量对时间作图以累积经皮渗透量对时间作图 稳态透过速率（稳态透过速率（JS）、透过系数（）、透过系数（P）、皮肤累计渗透）、皮肤累计渗透量（量（M）、）、 时滞时滞(tL)。 nJs就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的直线部分的斜率。n将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相交，得截距，即可估算滞后时间（Lag time，tL） 。 二二、贴剂的质量要求贴剂的质量要求1.外观外观2.残留溶剂含量测定残留溶剂含量测定3.黏附力测定黏附力测定初黏力（手感黏性）、持黏力、剥离强度初黏力（手感黏性）、持黏力、剥离强度4.释放度测定释放度测定5.含量均匀度测定含量均匀度测定6.微生物限度微生物限度小结小结1 1、掌握经皮给药制剂的概念、特