浆-细-胞-疾-病

1、临床表现临床表现 常见表现常见表现 骨痛和病理性骨折骨痛和病理性骨折 贫血和骨髓造血衰竭贫血和骨髓造血衰竭 免疫缺陷和中性粒细胞减少引起感染免疫缺陷和中性粒细胞减少引起感染 肾功能损伤肾功能损伤 少见表现少见表现 急性高钙血症急性高钙血症 全身性高粘滞性综合征全身性高粘滞性综合征 神经系统病变神经系统病变 淀粉样变淀粉样变 凝血改变凝血改变临临 床床 表表 现现 骨痛骨痛: 70%由于活动引起骨痛由于活动引起骨痛 病理性骨折病理性骨折 由骨髓瘤细胞产生由骨髓瘤细胞产生OAF激活破骨细胞引起激活破骨细胞引起 易感染因素易感染因素: 低球蛋白血症低球蛋白血症. 如不包括如不包括M 蛋白蛋白 抗原抗

2、体反应差抗原抗体反应差 , 中性粒细胞功能异常中性粒细胞功能异常 Pneumococcus, S.aureus, GN aerobes-Pneumonia, Pyelonephrits临临 床床 表表 现现 肾功能衰竭肾功能衰竭: 25% 多种因素导致多种因素导致 高钙血症高钙血症, 高尿酸血症高尿酸血症, 反复反复 感染感染 轻链产生的肾小管损伤轻链产生的肾小管损伤 2 型远曲小管受损型远曲小管受损, 非选择性蛋白尿非选择性蛋白尿 贫血贫血: 80% 正细胞正色素性贫血正细胞正色素性贫血 骨髓病性骨髓病性; 由骨髓瘤细胞分泌细胞因子的抑制作用由骨髓瘤细胞分泌细胞因子的抑制作用. 仅在晚期病例

3、中白细胞仅在晚期病例中白细胞/血小板减少血小板减少.Lytic lesions(Punched out lesions) on X Ray.Vertebral collapse secondary to osteoporosis/pathological fractureProtein Electropheresis (PEP):Apply serum or urineStainScanproteins separated according to charge and size正常血清蛋白电泳12白蛋白Tracing of serum protein electrophoresis - ab

4、normalAlbumin12M spikeStained gelimagePatient #1 stain#1 scan2例多发性骨髓瘤患者血清蛋白电泳例多发性骨髓瘤患者血清蛋白电泳Patient #2 stain#2 scan1.正常血清正常血清 2.多克隆免疫球蛋白增高症多克隆免疫球蛋白增高症 3.单克隆峰单克隆峰 4. 尿中尿中Bence Jones 蛋白蛋白产生产生 M 蛋白的疾病蛋白的疾病 稳定产物稳定产物 冒烟型多发性骨髓瘤冒烟型多发性骨髓瘤 进展性产物进展性产物 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 (IgG, IgA,轻链型轻链型, IgD, IgE) 浆细胞白血病浆细胞白血病 骨孤立性

5、浆细胞瘤骨孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤髓外浆细胞瘤 Waldenstrms 巨球蛋白血症巨球蛋白血症 (IgM) 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病; 恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 原发性淀粉样变原发性淀粉样变 ; 轻链病轻链病 非肿瘤性疾病非肿瘤性疾病 肝硬化肝硬化, Sarcoid, 克隆氏病克隆氏病M 蛋白蛋白 M 蛋白量蛋白量 - 肿瘤负荷指标肿瘤负荷指标可能是蛋白分子整个部分或一部分可能是蛋白分子整个部分或一部分 IgA IgDPlasma cell myeloma - lytic lesions in the skullPlasma cell myeloma - collapse of

6、vertebral bodyPlasma cell myeloma - pathologic fracture of acromial process of the scapula外外 周周 血血 涂涂 片片多发多发性骨髓瘤性骨髓瘤 骨骨髓活检髓活检多发多发性骨髓瘤骨髓涂片性骨髓瘤骨髓涂片 低低倍镜倍镜多发多发性骨髓瘤骨髓涂片性骨髓瘤骨髓涂片 高高倍镜倍镜细胞浆免疫球蛋白染色细胞浆免疫球蛋白染色Kappalambda多发性骨髓瘤的诊断标准多发性骨髓瘤的诊断标准Kyle RA et al Brit J haematol 2003; 血清和血清和/或尿中有副蛋白或尿中有副蛋白 骨髓中克隆性浆细胞骨

7、髓中克隆性浆细胞 骨髓瘤骨髓瘤 相关器官或组织损伤相关器官或组织损伤多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 相关的器官损伤相关的器官损伤 血清钙升高血清钙升高 ( 2.7 mmol/l) 肾功能不全肾功能不全 (血清肌酐血清肌酐 180m mmol/l) 贫血贫血 (Hb 低于正常水平低于正常水平2 g/dl 或或 10% 浆细胞浆细胞 骨髓瘤的临床表现骨髓瘤的临床表现 加上以下至少一项加上以下至少一项: 血清血清 M 带带 (IgG 30 g/l; IgA 20 g/l) 尿尿 M 带带 (Bence Jones 蛋白尿蛋白尿) 骨骼上有溶骨性病灶骨骼上有溶骨性病灶 多发性骨髓瘤的预后多发性骨髓瘤的预后不

8、良预后因素不良预后因素 细胞遗传学细胞遗传学:染色体染色体11号和号和13号异常号异常 beta-2 微球蛋白微球蛋白 2,5 ug/ml多发性骨髓瘤的标准治疗多发性骨髓瘤的标准治疗 是否需要治疗是否需要治疗? 对于某个个体对于某个个体, 什么是最佳治疗什么是最佳治疗? 了解常规化疗的作用了解常规化疗的作用 了解大剂量化疗的作用了解大剂量化疗的作用 维持治疗的策略维持治疗的策略 复发时挽救治疗复发时挽救治疗是否需要治疗是否需要治疗? 意义未明的单株峰丙种球蛋白病意义未明的单株峰丙种球蛋白病 no 无症状无症状 (冒烟型冒烟型) 骨髓瘤骨髓瘤 no 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 - yes治治 疗疗

9、 目目 标标 止痛止痛 水化水化 高钙血症高钙血症 肾功能损伤肾功能损伤 感染感染 局部放射治疗局部放射治疗 化学治疗化学治疗 预防将来骨折预防将来骨折多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤: 初期化疗的选择初期化疗的选择 马尔法兰和强的松马尔法兰和强的松 C-weekly VAD 或或 VAD-样方案样方案 联合化疗联合化疗马尔法兰马尔法兰 1960年来首选治疗年来首选治疗 一般与强的松联合一般与强的松联合, 每每4-6 周口服周口服4天天 对对65 岁的患者治疗保持指标在正常岁的患者治疗保持指标在正常水平水平多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤: 有效的化疗药物有效的化疗药物 烷化剂烷化剂 马尔法兰马尔法兰 环磷酰

10、胺环磷酰胺 Mechlorethamine(二氯甲基二乙胺二氯甲基二乙胺) 卡氮芥卡氮芥 长春碱类长春碱类 长春新碱长春新碱 蒽环类蒽环类 阿霉素阿霉素 去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素 糖皮质激素糖皮质激素 强的松龙强的松龙 地塞米松地塞米松联合化疗方案联合化疗方案 VMCP/VBAP 长春新碱长春新碱, 马尔法兰马尔法兰, 环磷酰胺环磷酰胺, 卡氮芥卡氮芥, 阿霉素和强的松阿霉素和强的松 VBMCP (M-2) 长春新碱长春新碱,卡氮芥卡氮芥, 马尔法兰马尔法兰, 环磷酰胺和环磷酰胺和强的松强的松 ABCM 阿霉素阿霉素,卡氮芥卡氮芥,环磷酰胺和马尔法兰环磷酰胺和马尔法兰联合化疗联合化疗 总结

11、总结 Meta-分析提示联合化疗并没有优势分析提示联合化疗并没有优势 大样本临床试验提示联合化疗大样本临床试验提示联合化疗: 在老年人中毒性更大在老年人中毒性更大 在年轻人中获得更高有效率在年轻人中获得更高有效率 在晚期疾病中可能获得更高疗效在晚期疾病中可能获得更高疗效C-weekly 单药环磷酰胺单药环磷酰胺 比马尔法兰较少骨髓抑制比马尔法兰较少骨髓抑制 每周剂量每周剂量200 - 500mg/m2 能够达到长久的部分缓解能够达到长久的部分缓解VAD 方案方案 长春新碱和阿霉素连续输注长春新碱和阿霉素连续输注 4 天天 地塞米松口服地塞米松口服 4 天天 60-80% 总有效率总有效率 10

12、-25% 完全缓解率完全缓解率 快速有效快速有效: 12 周周 对干细胞无毒性对干细胞无毒性大剂量化疗和自体干细胞移植大剂量化疗和自体干细胞移植 起始治疗有效后动员和采集干细胞起始治疗有效后动员和采集干细胞 大剂量马尔法兰大剂量马尔法兰 (200mg/m2) 回输干细胞回输干细胞 高完全缓解率高完全缓解率 (25-80%) 中数有效期中数有效期 2-3 年年大剂量马尔法兰治疗的大剂量马尔法兰治疗的随机临床试验随机临床试验 French British Italian大剂量化疗与常规化疗比较大剂量化疗与常规化疗比较AutoSCT has provided a better CR rate and

13、 a survival advantage than conventional chemotherapy. IFM90 trialCC (n=100)AutoSCT (n=100)pCR+VGPRPR7-yr EFS7-yr OS14 (5+9)438% (med, 18 m)25% (med, 44 m)38 (22+16)4316% (med, 28 m)43% (med, 57 m) 0.010.010.03nHowever, the majority of patients receiving autoSCT, especially in patients with 13 or hig

14、h presenting level of 2-MG, eventually experienced relapse or progression of their disease (median EFS 3 years, no plateau).大剂量化疗与常规化疗比较大剂量化疗与常规化疗比较大剂量化疗和自体干细胞移植大剂量化疗和自体干细胞移植: 总有效率和完全缓解率高总有效率和完全缓解率高 有效期延长有效期延长 (特别是完全缓解期特别是完全缓解期) 相对低毒性相对低毒性 若达到完全缓解若达到完全缓解, 生活质量高生活质量高 非治愈性非治愈性异基因干细胞移植异基因干细胞移植 适合年龄适合年龄

15、 55 岁患者岁患者 33% 机会获得长久的缓解并有可能治愈机会获得长久的缓解并有可能治愈 33% 机会复发机会复发 33% 发生治疗相关死亡发生治疗相关死亡感染或感染或GvHD异基因干细胞移植异基因干细胞移植: 总有效率和完全缓解率高总有效率和完全缓解率高 有效期延长有效期延长 治疗相关致病率和死亡率显著增高治疗相关致病率和死亡率显著增高 有可能治愈有可能治愈异基因移植异基因移植 vs 自体移植自体移植Bjorkstrand et al Blood 1996;88:4711-18异基因移植自体移植患者数患者数189189中数年龄中数年龄4349P=0.0001总有效率总有效率72%86%P=

16、0.001完全缓解率完全缓解率48%40%ns疾病进展期疾病进展期56 mo23 moP=0.002中数生存期中数生存期18 mo34 moP=0.001治疗相关死亡治疗相关死亡41%13%P=0.0001沙利度胺 1950s 生产生产, 批准作为镇静药批准作为镇静药, 无明显毒性无明显毒性. 治疗妊娠妇女的妊娠性呕吐和失眠治疗妊娠妇女的妊娠性呕吐和失眠. 新生儿发生短臂病例迅速增加新生儿发生短臂病例迅速增加. 1960s 发现沙利毒胺有致畸作用和抗血管生发现沙利毒胺有致畸作用和抗血管生成成. 全世界禁止前全世界禁止前, 已有已有 12,000 新生儿畸形新生儿畸形, 短短臂臂, 面部畸形和器

17、官缺陷面部畸形和器官缺陷. 沙利度胺沙利度胺 1998 年沙利度胺再次批准为治疗麻风病年沙利度胺再次批准为治疗麻风病. 新的研究显示沙例度胺在治疗新的研究显示沙例度胺在治疗 AIDS, 不同不同类型癌症和许多其他疾病中有作用类型癌症和许多其他疾病中有作用. 在癌细胞理论中在癌细胞理论中, 这些癌细胞需要持续性这些癌细胞需要持续性血液供应才能生长为肿块血液供应才能生长为肿块. 沙利毒胺能够沙利毒胺能够中断血管生长中断血管生长, 使癌细胞缺乏营养死亡使癌细胞缺乏营养死亡. 病人和治疗 多发性骨髓瘤病人骨髓中血管形成增加多发性骨髓瘤病人骨髓中血管形成增加. 癌细胞的播散到全身是通过血管来完成癌细胞的

18、播散到全身是通过血管来完成. 这些导致研究者使用抗血管形成药物来这些导致研究者使用抗血管形成药物来治疗治疗. 84 例先前使用过大剂量化疗的晚期骨髓瘤例先前使用过大剂量化疗的晚期骨髓瘤病人病人 口服沙利度胺单药治疗口服沙利度胺单药治疗. 200 mg. 起始剂量起始剂量. 以后每两个星期增加以后每两个星期增加 200 mg. 最终剂量为最终剂量为 800 mg. 评价包括全血细胞计数评价包括全血细胞计数 肝肾功能肝肾功能 M蛋白水平蛋白水平 活检骨髓活检骨髓 中浆细胞中浆细胞% 和血管数和血管数. 这些检查在头两个月中每周一次这些检查在头两个月中每周一次, 以以后每月一次后每月一次.结果结果M

19、蛋白水平 27 例病人例病人 (32%) M蛋白水平下降至少蛋白水平下降至少 25%. M蛋白水平下降不足蛋白水平下降不足 25% 视为沙利度胺无效视为沙利度胺无效. 二例病人获得完全缓解二例病人获得完全缓解, 意味着意味着 90% M蛋白下蛋白下降降.结果结果骨髓疗效 骨髓疗效定义为骨髓中降细胞水平低于骨髓疗效定义为骨髓中降细胞水平低于 5% . 81% 病人中病人中M蛋白水平与骨髓疗效蛋白水平与骨髓疗效一致一致. 结果结果 骨髓中微血管密度 经过治疗发现骨髓中微血管密度与骨经过治疗发现骨髓中微血管密度与骨髓中浆细胞比例有关髓中浆细胞比例有关. 沙利度胺的不良反应沙利度胺的不良反应 大多数不

20、良反应轻度大多数不良反应轻度中毒中毒. 三分之一以上病人发生便秘三分之一以上病人发生便秘, 乏力乏力, 虚虚弱和疲乏弱和疲乏 . 10% 以下病人有严重不良反应以下病人有严重不良反应. 9例病人不能耐受该药物例病人不能耐受该药物.对癌细胞的活性对癌细胞的活性 沙利度胺抑制肿瘤坏死因子的产生沙利度胺抑制肿瘤坏死因子的产生. 增加白细胞介素增加白细胞介素 10 的产生的产生. 加强刺激细胞毒加强刺激细胞毒T 细胞介导的细胞免细胞介导的细胞免疫疫. 沙利度胺和沙利度胺和T 细胞之间的作用如干扰细胞之间的作用如干扰素一样增加细胞因子水平素一样增加细胞因子水平. 沙利度胺增加淋巴细胞沙利度胺增加淋巴细胞

21、, CD8 和和 CD4 T 细胞计数细胞计数.Novel Treatments结论结论 这研究显示沙利度胺在骨髓瘤病人中这研究显示沙利度胺在骨髓瘤病人中具有显著的抗肿瘤活性具有显著的抗肿瘤活性. 10% 病人获得完全缓解或接近完全缓病人获得完全缓解或接近完全缓解解. 32% M 蛋白明显下降伴随骨髓中浆蛋白明显下降伴随骨髓中浆细胞比例下降和细胞比例下降和h血红蛋白上升血红蛋白上升. 沙利度胺现在被用来联合化疗治疗许沙利度胺现在被用来联合化疗治疗许多不同种癌症多不同种癌症.维持治疗维持治疗 化疗化疗 - - 干扰素干扰素 沙利度胺沙利度胺 (Thalidomide) - 干扰素 在多发性骨髓瘤

22、中有效药物在多发性骨髓瘤中有效药物 与起始治疗联用增加疗效但毒性也增加与起始治疗联用增加疗效但毒性也增加 用干扰素维持治疗用干扰素维持治疗6个月延长起始治疗的个月延长起始治疗的有效期有效期 (平台期平台期) 如其他维持治疗一样如其他维持治疗一样, 少量增加总生存率少量增加总生存率多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤治疗 支持治疗支持治疗双磷酸盐双磷酸盐, 降钙素降钙素人重组促红细胞生成素人重组促红细胞生成素免疫球蛋白免疫球蛋白血浆置换血浆置换放射治疗放射治疗双磷酸盐治疗双磷酸盐治疗 减少脊柱骨折减少脊柱骨折, 骨痛和高钙血症的发生率骨痛和高钙血症的发生率 在诊断时开始使用在诊断时开始使用 临床应用中未证实口服骨磷静注帕米磷酸临床应用中未证实口服骨磷静注帕米磷酸/唑来磷酸何者为优唑来磷酸何者为优. 持续时间未确定持续时间未确定.MRC 骨膦临床试验McCloskey et al Brit J haematol 1996可评价患者数新发生