药物动力学常见参数及计算方法PK

1、1药物动力学常见参数及计算方法药物动力学常见参数及计算方法1.药物动力学及其常见参数2.常用软件及其使用方法2005年5月15日JILIN UNIVERSITYRESEARCH CENTER FOR DRUG METABOLISM4:39:232药物动力学，也称药代动力学或药物代谢动力学，英文名为：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）消除和排泄（elimination, excretion）用数学表达式阐明药物的作用部位（方位）、浓度（量）和时间三者之间的关系。ADME药物动力学4:39:233临床意义

2、保障用药的有效性和安全性 I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰药物动力学药动学模型为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。4:39:234房室模型房室（compartment）房室的划分是相对的房室模型的客观性房室模型的时间性房室模型的抽象性开放式和封闭式模型房室划分q 单室模型单室模型q 多室模型多室模型中央室 周边室4:39:235 一室模型一室模型 二室模型二室模型kaka-吸收速率常数吸收速率常数 ke,k10-消除速率常

3、数消除速率常数k12-1-1室到室到2 2室的室的k k k21-2-2室到室到1 1室的室的k kVd-表观分布容积表观分布容积 V1-1-1室的分布容积室的分布容积kakeVdkak10k21k12V2V1房室模型4:39:236C-T 曲线一室一室二室二室一室一室二室二室房室模型4:39:237不受房室数的限制,客观性强 AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差 MAT (

4、mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.非房室(统计距)模型4:39:238模型的选择和拟合度问题最小最小AIC (Akaikes information criterion)准则准则;F检验法检验法4:39:239消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：dC/dtkCn消除动力学模型 一级消除动力学 零级消除动力学4:39:2310消除动力学模型一级消除动力学零级消除动力学表达式dc/dtkCdc/dtk积分转化CtC0e-ktCtC0kt最主要特点恒比消除恒量消除4:39:2311110

5、1001000012345678910 11 1215011010010000123456789101112160 80 40 20 10 5 2.51.25非线非线 性性线线 性性 ln C限速消除限速消除(20mg/L)/h4:39:2312 某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为“非线性药代” 其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其药代学特征是其药代学特征是:静注的静注的lnC-T曲线曲线 开始血药浓度呈曲线下降开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线后来逐渐转成直线 其药代参数是其药代参数是: Vm 最大消除速率最

6、大消除速率,反映限速时的消除速率反映限速时的消除速率 Km 米氏常数米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度反映曲线转变中点的血药浓度非线性消除动力学模型4:39:2313ln C-T曲线C-T曲线线性线性C-T图上恒图上恒为曲线为曲线线性线性lnC-T图上图上恒为直线恒为直线非线性非线性 lnClnC-T-T图上图上曲线为主曲线为主, ,低段低段趋趋直线直线非线性非线性 C-T图上图上直线为主直线为主,低段趋曲线低段趋曲线4:39:2314线性或非线性动力学的比较 线性线性 非线性非线性AUC AUC 与剂量呈直线关系与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈正比

7、与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加T T1/21/2 基本不变基本不变 大剂量时大剂量时, ,T1/2T1/2延长延长CmaxCmax 与剂量基本呈正比与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加模型模型 房室模型房室模型 米氏方程模型米氏方程模型动力学动力学 一级动力学一级动力学 非线性动力学非线性动力学 先零级先零级, ,后一级后一级 C-TC-T图图 曲线曲线 先直线后曲线先直线后曲线lnClnC-T-T图图 直线直线 先曲线后直线先曲线后直线药物药物 多数药物多数药物 少数药物少数药物4:39:2315吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度分布 Vd 是表观分布容积.

8、 Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象消除 包括排泄及代谢, ke,是消除速率常数 t1/2,t1/2,CL反映药物的消除速度.尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意个体差异 AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控.药代动力学参数及其意义4:39:2316血药浓度-时间曲线下面积：（area under concentration-time curve, AUC）它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法，也可用样条函数法求得。AUC

9、0t AUC0 = AUC0t+Ct/Z AUC0它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用度的基础数值。药代动力学参数4:39:2317051 0AUC*AUCAUC*+AUC+四种四种AUC4:39:2418AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线下面积 AUCCmax,TmaxCp,Tp4:39:2419AUC的计算4:39:2420表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）：A= VdCVd=Aiv/C0Vd=A/(AUCKe)VZVSS或者VZ/FVSS/F常见参数-表观分布容积4:39:2421 C = D / C = D / VdVd V

10、dVd = D / C = D / C VdVd = = 体内药量体内药量/ /血中浓度血中浓度 动物体重动物体重1010kgkg A A药药1010mg iv,mg iv,血浓血浓 1 1mg/L, mg/L, VdVd=10L(1 L/kg) =10L(1 L/kg) 药物全身分布药物全身分布 B B药药1010mg iv,mg iv,血浓血浓1010mg/L , mg/L , VdVd=1L(0.1 L/kg) =1L(0.1 L/kg) 药物只在血中药物只在血中 C C药药1010mg iv,mg iv,血浓血浓 0.1 0.1mg/mg/L,VdL,Vd=100L(10 L/kg)

11、=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器药物浓集到某脏器 实际上实际上1010kgkg动物不可能是动物不可能是1 1L L或或100100L L的容积的容积, ,故称故称”表观分布容积表观分布容积”Vd 表观分布容积表观分布容积4:39:2422常见参数-生物半衰期生物半衰期（biological half-life, t1/2）：这个参数只是由测定血浆或血清浓度（表观血浆或血清）的衰变来求出。t1/2=0.693/Ke4:39:2423 C-T曲线曲线lnC-T曲线曲线 一室一室( (少见少见) ) 二室二室( (多数药物多数药物) ) 三室三室( (与内源物相近者与内源物相近者) )

12、 决定用药间隔的半衰期决定用药间隔的半衰期: : 一室一室t t1/21/2, ,二室二室t t1/21/2, ,三室三室t t1/21/2 现主张统一用现主张统一用t t1/2z 1/2z 终末半衰期终末半衰期4:39:2424体内总清除率（total body clearance, TBCL, Cl）：等于代谢清除率加肾清除率。TBCL=A/AUC常见参数-体内总清除率4:39:2425F=(Div AUCoral / Doral AUCiv) 100%Fr=(Dstandard AUCtest / Dtest AUCstandard) 100%A=Ke Vd AUC生物利用度（bioavailability, F)：常见参数-生物利用度4:39:2426平均稳态血药浓度（average steady stateconcentration, Cav(ss)：Cav(ss)=AUC/tCav(ss)=FD/(Ke Vd t)常见参数-平均稳态血