修改2013ACCAHA胆固醇治疗指南-解读[1]

1、2013 ACC/AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病风险胆固醇治疗指南新指南创新之处及临床意义关于指南的思考和期待指南制定的背景1 12 23 3新指南要解决的三个关键问题Critical Questions（CQ）CQ1: 在ASCVD二级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？3W：Who should get which therapy at what intensity谁应该接受哪类药物的何种强度的治疗？CQ2:在ASCVD一级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？CQ3: 在ASCVD一级/二级预防的血脂管理中，哪些因素影响调脂药物的降脂水平、有效性及安全性？Ston

2、e NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.从ATP III 到ACC/AHA：新的改变4新指南，创新之处？Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南，创新之处？Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南以患者为中心，定义“ASCVD”临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动

3、脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增）Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南确定的4类他汀获益人群临床存在ASCVD者 （包括ACS；MI病史，稳定或不稳定性心绞痛；冠脉血管重建；动脉粥样硬化源性卒中或TIA，外周动脉疾病或外周血管重建）原发性LDLC升高 190 mg/dL （4.9mmol/l）者临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC 70-189mg/dL 者临床无ASCVD 或糖尿病， LDLC 70 - 189 mg/dL ，且10年ASCVD 风险

4、7.5% 者(汇集队列风险方程，Pooled Cohort Risk Equations)Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.4类他汀获益人群治疗方案推荐ASCVD他汀获益人群健康生活方式是ASCVD预防的基石。在未接受降胆固醇药物治疗的个体中，年龄40-75岁，无临床ASCVD或糖尿病，且LDLC 70-189 mg/dL的个体，应每4-6年评估一次10年ASCVD风险临床ASCVDLDL-C190mg/dl糖尿病1或2型40-75岁21岁的成人且是他汀治疗候选人高和中等强度他汀治疗定义（参见表5）高强度降L

5、DL-C50%的他汀日剂量中等强度降LDL-C 30%-50%的他汀日剂量年龄75岁高强度他汀（如果不适用换用中等强度他汀）年龄75岁 或不适用高强度他汀中等强度他汀高强度他汀（如果不适用换用中等强度他汀）中等强度他汀评估10年ASCVD风险7.5%高强度他汀是是是是是是否否否IAIAIBIAIIaBStone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.4类他汀获益人群（续）使用汇集队列方程评估10年ASCVD风险IB10年ASCVD风险7.5%且年龄40-75岁其他他汀治疗预防ASCVD的获益不太清楚的人群某些个体使用他汀治疗

6、时，考虑其他影响ASCVD风险的因素、潜在ASCVD风险的获益和不良事件、药物间相互作用及患者的选择中等-高强度他汀IA* 10年ASCVD风险在线计算器是否Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.不同他汀及剂量的治疗强度推荐* 瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南从LDL-C目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案是更简单、易操作的临床实践模式 对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强

7、度他汀治疗，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南推动治疗模式的转变： 降低ASCVD事件临床确诊ASCVD者启动他汀治疗流程（第1类他汀获益人群）ASCVD患者，当前未使用他汀启动他汀前的初始评估 空腹血脂 ALT CK（如果存在指征）考虑评估其他影响他汀安全性的继发原因或并发症年龄75岁，无禁忌症或不耐受史启动高强度他汀治疗启动中等强度他汀治疗年龄75岁或他汀不耐受监测他汀治疗评估和治疗实验室异常参数TG500mg/dlLD

8、L-C 190mg/dl 继发原因 如果原发，筛查家族性高胆固醇血症3. 原因不明的ALT3XULNStone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.ASCVD患者首选强他汀治疗主要源于阿托伐他汀的高质量RCT证据阿托伐他汀在ASCVD患者中的证据丰富，而瑞舒伐他汀目前尚无该类人群中的证据，能否将阿托伐他汀的获益和安全性推及瑞舒伐他汀尚需探讨指南所引用的阿托伐他汀研究显著降低ASCVD患者的心脑血管事件16%P=0.005主要CV事件和死亡22%P3XULN使用汇集队列方程评估10年ASCVD风险是否Stone NJ, et

9、 al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.ASCVD一级预防人群启动他汀治疗流程续（第2-4类他汀获益人群）使用汇集队列方程评估10年ASCVD风险10年ASCVD风险7.5%10年ASCVD风险5%-7.5%10年ASCVD风险5%75岁，或LDL-C190医生和患者应进行讨论：ASCVD风险降低的获益不良事件药物间相互作用1.患者的选择个别患者需要考虑其他风险因素指导治疗决策启动他汀治疗再次强调健康生活方式监测他汀治疗Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

10、第三类他汀获益人群证据基础：CARDS：迄今唯一针对糖尿病患者的研究Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.主要终点：首次发生主要冠脉事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中阿托伐他汀10mg/d显著降低DM患者CV事件年安慰剂事件数 127阿托伐他汀事件数 83累积危险 (%)051015012344.7537%P=0.001由于疗效显著，研究比预期提前2年结束CARDS：糖尿病患者使用阿托伐

11、他汀普遍获益，与基线LDL-C水平无关19.2 .4 .6 .8 1 1.2阿托伐他汀更好 安慰剂更好Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.ASCVD患者一级预防证据：ASCOT研究高血压年龄 55岁男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸烟家族CHD史血清TC:HDL-C 62型糖尿病确认ECG异常LVH先前发生脑血管事件外周血管病病人伴危险因素(%)0102030405060708090100847761302724241413116100Sever PS, et al, Lancet. 200

12、3;361:1149-58入选高血压伴3个CV危险因素的高风险人群卒中冠心病结果证实，阿托伐他汀10mg/d：显著降低一级预防高风险患者的冠心病和卒中36%27%降压药安慰剂3.0降压药阿托伐他汀P=0.0005P=0.0236降压药安慰剂2.4降压药阿托伐他汀事件累积发生率 (%)冠心病事件卒中事件1.91.7Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58与瑞舒伐他汀不同，阿托伐他汀对真实世界的临床实践带来更大影响阿托伐他汀有更丰富的临床终点证据影响了指南的更新114阿托伐他汀瑞舒伐他汀已经完成的CV终点研究1-1571阿托伐他汀瑞舒伐他汀主要终点阳性的研

13、究1-7,1261阿托伐他汀瑞舒伐他汀影响指南的研究16-20Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96.LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-35.Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-58.Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:1772-79.Schwartz GG et al. JAMA 2001;285:1711-18.Athyros VG et al. Curr Med Res Opin 2002;18:220-2

14、8.Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-504.Wanner C et al. N Engl J Med 2005;353:238-48.Knopp RH et al. Diabetes Care 2006;29:1478-85.Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-45.Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207.Kjekshus J et al. N En

15、gl J Med 2007;357:2248-61GISSI-HF Investigators. Lancet 2008;372:1231-39.Fellstr鰉 BC et al. N Engl J Med 2009;360:1395-407Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-39.American Diabetes Association. Diabetes Care 2013;36 Suppl 1:S11-66.Smith SC Jr., et al. Circulation 2011;124:245873.Furie KL et al.

16、Stroke 2011;42:227-76.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2012;60:85086.新指南，创新之处？Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.降脂指南: 更低LDL-C目标值的演变NCEP ATP I 启动药物治疗的最低阈值： LDL-C 160 mg/dL最低LDL-C目标 130 mg/dLFramingham 心脏研究, MRFIT, 非他汀类药物临床终点研究1601501401301201101009080706050LDL目标值的

17、降低持续推动指南更新AHA/ASH 卒中一级预防指南 (2006)1601501401301201101009080706050LDLAHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南 (2006)ESC 稳定性心绞痛管理指南 (2006)欧洲心血管病预防临床实践指南 (2007)ESC NSTE-ACS诊断和治疗指南 (2007)ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南 (2007) 加拿大心血管协会/加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南 (2009)ADA 糖尿病医疗管理标准的立场声明 (2010)对新指南LDL-C目标值的猜测： ATP IV ？26NC

18、EP ATP IV启动药物治疗的阈值: ?更低的 LDL-C 目标 ?或更大的LDL-C降幅?1601501401301201101009080706050LDL?不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值。不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小。为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件。Stone NJ, et al. JACC

19、. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（一）使用LDL-C目标值可能会导致有循证证据的他汀治疗不足（减量、停药、换成弱他汀） （因为达标了，会导致有循证证据的他汀治疗未达最佳剂量）或导致非他汀药物（依折麦布、贝特、烟酸）的过度治疗（指南未推荐他汀治疗同时加用非他汀类药物常规用于ASCVD预防） （为了达到某一特定靶标，加用无RCTs获益证据的非他汀类药物）Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限

20、性（二）“LDL-C达标值”的治疗方法会使患者产生“像一个失败者”的不必要的感觉场景一：许多LDL-C190mg/dL的家族性高胆固醇血症患者无法达到LDL-C100mg/dL这个目标值，但是观察性研究表明这些患者LDL-C下降50%就会有显著的ASCVD事件降低场景二：糖尿病患者的LDL-C水平常常比无糖尿病患者的LDL-C水平更低，“目标值指导治疗”常常会鼓励医生或患者使用比经RCT证明有效的剂量更低的他汀剂量，同时为升高较低的HDL-C或降低高水平TG而添加非他汀治疗。然而，在伴有DM的ASCVD一级/二级预防中，均证明高强度他汀较中等强度他汀降低ASCVD事件更多。Stone NJ,

21、et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.AIM-HIGH：烟酸显著提高HDL-C水平，但未带来CV获益入选3414例低HDL-C水平（40mg/dl）的稳定性CHD患者，给予辛伐他汀40-80mg/日，并根据需要给予依折麦布10mg/日，以使LDL-C水平维持在40-80mg/dl。患者随机加用缓释烟酸1500-2000mg/日或安慰剂，以评估烟酸能否降低CV残余风险。累积主要终点事件患者百分比（%）血脂水平变化（mg/dl）：（基线和治疗2年）HDL-C：3542TG：164 122LDL-C：74 62烟酸+他汀安慰剂+他汀P=0

22、.79主要终点：首次发生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或症状所致冠脉/脑血管重建N Engl J Med 2011;365:2255-67.年以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多降低了LDL-C ，但未能更多降低事件在25,673例试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10 mg/dL ，基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件 HPS2-THRIVE （他汀+烟酸） HPS2-THRIVE Collaborative Group. European Heart Journal (2013) 34, 12791291新指南，创新之处？Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.一级预防的他汀治疗启动他汀治疗的风险分层源于RCTs在启动他汀治疗前，医生和患者应进行相关讨论：ASCVD风险降低的获益、潜在不良事件、药物间相互作用及患者的选择一级预防的风险评估工具的创新与局限34新的风险评估模式同时评估冠心病和卒中风险，评估的风险因素与Framingham评分相比增加了种族和糖尿病。新的ASCVD风险评估模式，旨在通过更精确地识别高风险他汀治疗人群，使最有可能从他汀治疗中获益的人群得到合适的治疗。但该评估模式是否适合