糖尿病肾病的发病机制讨论课件

1、疾病情况疾病情况 糖尿病肾病糖尿病肾病(diabetic nephropathy(diabetic nephropathy，DN) DN) 是糖尿是糖尿病主要的慢性并发症之一，是一种较为常见的疾病，也是病主要的慢性并发症之一，是一种较为常见的疾病，也是导致终末期肾病导致终末期肾病( end-stage renal disease( end-stage renal disease，ESRD) ESRD) 的主的主要原因。目前中国已有要原因。目前中国已有9 2009 200万糖尿病患者，万糖尿病患者，1.481.48亿糖尿病亿糖尿病前期患者，随着全球范围内的糖尿病患者的不断增加，前期患者，随着全球

2、范围内的糖尿病患者的不断增加，DN DN 的患病率也随之提的患病率也随之提 高。高。糖基化终产物形成糖基化终产物形成多元醇通路的激活多元醇通路的激活细胞因子参与细胞因子参与contents目录目录010203糖基化终产物生成糖基化终产物生成糖基化终产物形成糖基化终产物形成01 葡萄糖及其代谢产物酮糖与多种蛋白质，尤其是葡萄糖及其代谢产物酮糖与多种蛋白质，尤其是长寿命蛋白如胶原蛋白，基质蛋白等发生非酶催化的糖长寿命蛋白如胶原蛋白，基质蛋白等发生非酶催化的糖基化反响，首先与蛋白质氨基酸残链基化反响，首先与蛋白质氨基酸残链- -氨基或氨基末端氨基或氨基末端的的 - -氨基生成可逆性的氨基生成可逆性的

3、 Schiff Schiff 碱，随后自动发生碱，随后自动发生 Amodori Amodori 重排，生成较稳定的酮胺化合物，然后再降解重排，生成较稳定的酮胺化合物，然后再降解为为-酮醛化合物，主要为酮醛化合物，主要为 3- 3-脱氧葡萄糖醛酮脱氧葡萄糖醛酮3-DG3-DG，再再 经十分复杂的重组、脱氢、交联，最终形成不可逆经十分复杂的重组、脱氢、交联，最终形成不可逆的的 AGEs AGEs。糖基化终产物形成糖基化终产物形成01在细胞外基质蓄积的在细胞外基质蓄积的AGEsAGEs与层粘连蛋白、与层粘连蛋白、IVIV型胶原蛋白、纤维连型胶原蛋白、纤维连接蛋白形成交联结构，导致血管硬度增加；接蛋白

4、形成交联结构，导致血管硬度增加；AGEsAGEs上调肾小管上皮细胞转化生长因子上调肾小管上皮细胞转化生长因子-(TGF-)-(TGF-)以及以及VEGFVEGF表表达，促进肾小管间质纤维化；达，促进肾小管间质纤维化； AGEsAGEs上调系膜细胞的单核细胞趋化蛋白上调系膜细胞的单核细胞趋化蛋白-1(monocyte -1(monocyte chemotactic protein 1chemotactic protein 1，MCP-1)MCP-1)表达，促进单核细胞浸润和迁表达，促进单核细胞浸润和迁移，移， 增加血管通透性，导致肾小球损伤。增加血管通透性，导致肾小球损伤。AGEsAGEs的自氧

5、化以及其与细胞膜上的自氧化以及其与细胞膜上AGEsAGEs受体受体RAGERAGE结合后均可产结合后均可产生羟基和超氧阴离子等活性自由基。生羟基和超氧阴离子等活性自由基。糖基化终产物形成糖基化终产物形成01抑制抑制AGEsAGEs形成形成 AGEs AGEs抑制剂包括氨基胍、吡哆胺、抑制剂包括氨基胍、吡哆胺、ALT946ALT946、OPB-9195OPB-9195以及以及LR-90LR-90等。其中，氨基胍是第等。其中，氨基胍是第 一个一个被发现能有效抑制被发现能有效抑制AGEsAGEs的化合物；然而，临床研究发现该的化合物；然而，临床研究发现该化合物并不能阻止糖尿病肾病的化合物并不能阻止糖

6、尿病肾病的 形成。吡哆胺是通过抑制形成。吡哆胺是通过抑制AmadorinAmadorin反响从而减少中间产物转化为反响从而减少中间产物转化为AGEsAGEs。动物实验证。动物实验证明，吡哆明，吡哆 胺能改善肥胖型胺能改善肥胖型2 2型糖尿病小鼠胰岛素抵抗。型糖尿病小鼠胰岛素抵抗。裂解裂解AGEsAGEs的交联结构的交联结构 在体动物和离体细胞实验证明，在体动物和离体细胞实验证明，ALT-711ALT-711通过影响通过影响AGEsAGEs交联结交联结构显著降低肾构显著降低肾AGEsAGEs水平，减轻水平，减轻肾损伤。另有文献报道肾损伤。另有文献报道ALT-ALT-711711能抑制大鼠平滑能抑

7、制大鼠平滑 肌细胞增肌细胞增殖与血管重构，其机制与减少殖与血管重构，其机制与减少细胞内活性氧生成有关。细胞内活性氧生成有关。阻断阻断AGEsAGEs与受体的相互作用与受体的相互作用 RAGERAGE抗体和可溶性抗体和可溶性RAGERAGE阻断阻断AGEsAGEs与与RAGERAGE结合，减轻糖尿病神经病变。临床试验已证明，噻唑啉结合，减轻糖尿病神经病变。临床试验已证明，噻唑啉二酮类药物如吡格列酮上调可溶性二酮类药物如吡格列酮上调可溶性 RAGE RAGE表达，显著减轻表达，显著减轻2 2型糖尿病型糖尿病患者动脉粥样硬化。钙通道阻滞剂如硝苯地平能下调肾小管上皮患者动脉粥样硬化。钙通道阻滞剂如硝苯

8、地平能下调肾小管上皮 细细胞胞RAGERAGE表达，减轻肾损伤。表达，减轻肾损伤。多元醇通路激活多元醇通路激活多元醇通路的活化多元醇通路的活化02醛糖复原酶醛糖复原酶 ( aldose reductase ( aldose reductase，AR) AR) 是是多元醇通路的限速酶。生理情况下，多元醇通路的限速酶。生理情况下，ARAR对对葡萄糖的亲和力极低，多元醇通路处于抑葡萄糖的亲和力极低，多元醇通路处于抑制状态。长期高血糖状态可激活制状态。长期高血糖状态可激活ARAR，激活，激活的的ARAR进一步造成细胞内山梨醇的堆积及复进一步造成细胞内山梨醇的堆积及复原剂原剂( NADPH) ( NAD

9、PH) 的缺失。的缺失。Mechanism of NADPH-dependent conversion of glucose to sorbitol. Note the hydride transfer from NADPH to the carbonyl carbon of the aldose. 多元醇通路的活化多元醇通路的活化02复原复原 型谷胱甘肽型谷胱甘肽GSHGSH是细胞内重要的抗氧化物质，以是细胞内重要的抗氧化物质，以 往认为高血糖情况下细胞往认为高血糖情况下细胞 GSH GSH 水平下降是水平下降是由于由于 PP PP 激活后细胞内山梨醇堆积，渗透压改变使激活后细胞内山梨醇堆积

10、，渗透压改变使 GSH GSH 漏出增加，同时细胞膜氨基酸转运障碍致漏出增加，同时细胞膜氨基酸转运障碍致 GSH GSH 合成减合成减 少。少。山梨醇堆积山梨醇堆积 渗透压改变渗透压改变 GSH GSH渗出增加渗出增加 抗氧化能力增加抗氧化能力增加 氧化应激氧化应激OSOS增加增加 活性自由基可直接作用于细胞膜脂质和蛋白质，引起脂质氧化和蛋白质变性，最终导致相关组织的结活性自由基可直接作用于细胞膜脂质和蛋白质，引起脂质氧化和蛋白质变性，最终导致相关组织的结构和功能损害构和功能损害而新近的研究发现而新近的研究发现 DM DM 病人红细胞病人红细胞 GSH GSH 水平水平 明显降低，且与山梨醇水

11、平呈负相关。明显降低，且与山梨醇水平呈负相关。 这是因为这是因为 PP PP 激活后，激活后，AR AR 在催化葡萄糖转化为山梨醇的过程在催化葡萄糖转化为山梨醇的过程 中，竞争性地消耗了中，竞争性地消耗了 NADPH NADPH，而后者正，而后者正是氧化型谷是氧化型谷 胱甘肽胱甘肽GSSGGSSG转变为转变为 GSH GSH 过程中谷胱甘肽复原酶过程中谷胱甘肽复原酶 的辅酶。的辅酶。细胞因子参与细胞因子参与TGF-1细胞因子细胞因子-TGF-TGF-1 103TGF-1TGF-1不仅对糖尿病并发症有最主要的调节作用，还是促进肾脏肥大及不仅对糖尿病并发症有最主要的调节作用，还是促进肾脏肥大及 E

12、CM ECM 堆积的堆积的关键因素。在糖尿病患者还是糖尿病模型动物中，都可检测到肾脏关键因素。在糖尿病患者还是糖尿病模型动物中，都可检测到肾脏 TGF-1 TGF-1 基因表基因表达及蛋白质分泌增达及蛋白质分泌增加加。促肾脏细胞肥大的机制为。促肾脏细胞肥大的机制为 TGF-1 TGF-1 的增加促的增加促 进了蛋白依赖激进了蛋白依赖激酶酶( cyclin-dependent kinase( cyclin-dependent kinase，CDK) CDK) 抑制剂抑制剂 ( ( 如如 p27kip1 p27kip1、p21 p21 等等) ) 的表达，结的表达，结合并降低合并降低 CDK CD

13、K 复合体的活性，使系膜细胞周期停滞于复合体的活性，使系膜细胞周期停滞于 G1 G1 期，导致肾脏肥大。期，导致肾脏肥大。VEGF细胞因子细胞因子- -VEGFVEGF03对血管通透性的影响对血管通透性的影响: VEGF : VEGF 可直接引起血浆外渗，可直接引起血浆外渗， 增强血管通透性，使蛋白滤过增强血管通透性，使蛋白滤过增多。增多。对肾脏肥大的作对肾脏肥大的作 用用: VEGF : VEGF 与系膜细胞外表的与系膜细胞外表的 VEGF VEGF 受体结合，活化细胞内丝裂受体结合，活化细胞内丝裂 原活化蛋白激酶原活化蛋白激酶 ( mitogen activated protein kinase ( mitogen activated protein kinase， MAPK) MAPK) 信号转导途径，促信号转导途径，促进系膜细胞合成胶原，导致肾脏肥大。进系膜细胞合成胶原，导致肾脏肥大。对病理性新生血管的生成与维持对病理性新生血管的生成与维持: VEGF: VEGF是选择性最强的血管内皮细胞促有丝分裂剂是选择性最强的血管内皮细胞促有丝分裂剂; ; 并可刺激内皮细胞并可刺激内皮细胞 产生产生 NO