氢溴酸沃替西汀片说明书

1、BRINTELLIX (vortioxetine)片，为口服使用美国初次批准：2013 适应证和用途BRINTELLIX是适用为重度抑郁症(MDD)的治疗(1,14)。剂量和给药方法（1）推荐开始剂量是10 mg口服给予每天1次不受食物影响(2.1) （2）当耐受剂量应增加至20 mg/day (2.1)。（3）对不能耐受较高剂量患者考虑5 mg/day (2.1)。（4）BRINTELLIX可突然停药。 但是，建议如可能完全终止前1周15 mg/day或20 mg/day剂量减低至10 mg/day (2.3)。（5）在已知CYP2D6代谢差患者中最大推荐剂量为10 mg

2、/day(2.6)。剂型和规格可得到5 mg，10 mg，15 mg,和20 mg立即释放BRINTELLIX片(3)。禁忌证（1）对vortioxetine或BRINTELLIX制剂任何组分超敏性(4)。（2）单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)：不要意向使用MAOIs与BRINTELLIX或停止用BRINTELLIX治疗21天内治疗精神疾病。在一种MAOI停止14天内不要意向使用BRINTELLIX治疗精神疾病。此外，正在用利奈唑胺linezolid或静脉亚甲蓝methylene blue治疗患者不要开始BRINTELLIX (4)。（1）用5-HT能抗抑郁药(SSRIs，SNRIs，和其他)，

3、包括用BRINTELLIX，两者当单独用，但尤其是当与其他5-HT能药物共同给药时曾报道5-HT综合证(包括曲坦类药物triptans，三环类抗抑郁药tricyclic antidepressants，芬太尼fentanyl，锂lithium，曲马多tramadol，色氨酸，丁螺环酮buspirone，和圣约翰草St. John's Wort)。如果出现这种症状，终止BRINTELLIX和开始支持治疗。如果临床上想要BRINTELLIX与其他5-HT药物的同时使用，患者应注意对5-HT综合证潜在风险增加，尤其是治疗开始和剂量增加期间(5.2)。（2）用5-HT能抗抑郁药治疗(SSRIs

4、，SNRIs，和其他)可能增加异常出血的风险。当BRINTELLIX与非甾体抗炎药(NSAIDs)，阿司匹林aspirin，或影响凝血其他药物共同给药时患者应谨慎注意关于出血风险增加(5.3)。（3）抗抑郁药治疗可出现躁狂/轻躁狂的激活。筛选躁郁症患者(5.4)。（4）与抗利尿激素不适当分泌综合证(SIADH)可能伴发低钠血症(5.5) 不良反应最常见不良反应(发生率 5%和至少安慰剂率的2倍)是：恶心，便秘和呕吐(6)。报告怀疑不良反应，联系Takeda Pharmaceuticals电话1-877-TAKEDA-7(1-877-825-3327)或FDA电话1¬800-

5、FDA-1088或/medwatch. 药物相互作用（1）CYP2D6的强抑制剂：当强CYP2D6抑制剂(如，安非他酮bupropion，氟西汀fluoxetine，帕罗西汀paroxetine，或奎尼丁quinidine)被共同给药减低BRINTELLIX剂量一半(2.6和7.3)。 （2）强CYP诱导剂：当一种强CYP诱导剂(如，利福平rifampin，卡马西平carbamazepine，或苯妥英钠phenytoin)被共同给药共14天以上考虑增加BRINTELLIX剂量。最大推荐剂量不应超过原剂量3倍(2.7和7.3)。特殊人群中使用（1）妊娠：

6、根据动物资料，BRINTELLIX可能致胎儿危害(8.1)。（2）哺乳母亲：终止BRINTELLIX或终止哺乳(8.3)。完整处方资料1 适应证和用途 1.1 重度抑郁症BRINTELLIX适用为重度抑郁症(MDD)的治疗。在6项6至8周研究确定BRINTELLIX的疗效(包括一项在老年人研究)和一项在成年中维持研究见临床研究(14)。2 剂量和给药方法2.1 对使用的一般指导 推荐开始剂量是10 mg口服给予每天1次不受食物影响。耐受时剂量应增加至20 mg/day，因为在美国进行的试验较高剂量显示较佳治疗作用。在对照临床试验中尚未评价20 mg/day以上剂量的疗效和安

7、全性。对不能耐受较高剂量患者可考虑剂量下降至5 mg/day见临床研究(14)。2.2 维持/继续/延伸治疗 一般同意重抑郁症的急性发作应被接着几个月或更长的持续药理学治疗。一项BRINTELLIX的维持研究显示与安慰剂比较BRINTELLIX减低抑郁发作重复的风险。2.3 终止治疗 虽然BRINTELLIX可突然停药，在安慰剂-对照试验中BRINTELLIX 15 mg/day或20 mg/day的突然终止后患者经受短暂不良反应例如头痛和肌肉紧张。为避免这些不良反应，建议完全终止BRINTELLIX 15 mg/day或20 mg/day前1周剂量被减低至10 mg/da

8、y见不良反应(6)。 2.4 患者转至或转自单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)意向治疗精神疾病 为避免5-HT综合证的风险，在一个MAOI意向治疗精神疾病终止和开始BRINTELLIX治疗间应至少间隔14天见警告和注意事项(5.2)。相反，停止BRINTELLIX 后开始一种MAOI意向治疗精神疾病应允许间隔至少21天见禁忌证(4).2.5 BRINTELLIX与其他MAOIs例如利奈唑胺或亚甲蓝的使用正在用利奈唑胺或静脉亚甲蓝治疗患者中不要开始BRINTELLIX因为存在5-HT综合证的风险增加。在1例患者需要更迫切治疗精神病情况，应考虑其他干预措施包括住院见禁忌证(4)。&

9、#160;在有些情况中，1例患者早已接受BRINTELLIX治疗可能需要用利奈唑胺或静脉亚甲蓝迫切治疗。如可接受的替代利奈唑胺或静脉亚甲蓝治疗不能得到和在一个特殊患者判断权衡利奈唑胺或静脉亚甲蓝治疗的潜在获益与5-HT综合证的风险，应立即停止BRINTELLIX，和可给予利奈唑胺或静脉亚甲蓝。应监视患者5-HT综合证症状21天或直至利奈唑胺或静脉亚甲蓝末次剂量后24小时，两者那个先到。末次利奈唑胺或静脉亚甲蓝剂量后24小时可恢复BRINTELLIX 治疗见警告和注意事项(5.2)。通过非静脉途径给予亚甲蓝 (例如口服片或通过局部注射)或静脉剂量远低于1 mg/kg 与BRINTELLIX的风险

10、不清楚。虽然临床医生应认识到与这类使用出现5-HT综合证症状的可能性见警告和注意事项(5.2)。2.6 在已知CYP2D6代谢差患者或在用强CYP2D6抑制剂患者中使用BRINTELLIX 在已知CYP2D6代谢差患者中BRINTELLIX的最大推荐剂量10 mg/day。当患者正在接受一种CYP2D6强抑制剂(如，安非他酮，氟西汀，帕罗西汀，或奎尼丁)同时减低BRINTELLIX的剂量一半。当CYP2D6抑制剂被终止剂量应增加原水平见药物相互作用(7.3)。2.7 在用强CYP诱导剂患者中BRINTELLIX的使用 BRINTELLIX当与一种强CYP诱导剂(如，利福平，

11、卡马西平，或苯妥英钠)共同给药共大于14天考虑增加剂量。最大推荐剂量不应超过原剂量3倍。当诱导剂终止时在14天内BRINTELLIX的剂量应被减低至原剂量见药物相互作用(7.3)。3 剂型和规格 可得到BRINTELLIX为立即释放，膜包衣片规格如下： 5 mg：粉红，杏仁状双凸薄膜衣片，一侧凹刻“5”和另一侧“TL” 10 mg：黄，杏仁状双凸薄膜衣片，一侧凹刻“10”和另一侧“TL”15 mg：橙，杏仁状双凸薄膜衣片，一侧凹刻“15”和另一侧“TL”20 mg：红，杏仁状双凸薄膜衣片，一侧凹刻“20”和另一侧“TL”4 禁忌证对vortioxetine或制剂任何组分超敏

12、性。用BRINTELLIX治疗患者中曾报道血管水肿。禁忌使用MAOI意向治疗精神疾病与BRINTELLIX或用BRINTELLIX停止治疗21天内。因为5-HT综合证的风险增加。还禁忌BRINTELLIX停止14天内使用一种MAOI意向治疗精神疾病见剂量和给药方法(2.4)和警告和注意事项(5.2)。正在用MAOIs治疗患者例如利奈唑胺或静脉亚甲蓝，也禁忌开始用BRINTELLIX因为5-HT综合证的风险增加见剂量和给药方法(2.5)和警告和注意事项(5.2)。5 警告和注意事项5.1 临床恶化和自杀风险 有重度抑郁症(MDD)成年和儿童患者，可能经受其抑郁恶化和/或出现自杀观念和行

13、为或行为不寻常变化，不论他们是或否用抗抑郁药，而此风险可能持续直至显著缓解。自杀是抑郁和某些其他精神疾病已知的风险，和这些疾病本身是自杀最强预测指标。一直被长期关注，但是，在某些患者中，在治疗早期，抗抑郁药可能有诱发抑郁恶化和出现自杀的作用。在儿童，青少年，和年青成年中(年龄18至24)有MDD和其他精神疾病中抗抑郁药短期安慰剂-对照研究的合并分析(选择性5-HT再摄取抑制剂SSRIs和其他)显示这些药物增加自杀想法和行为的风险。在超过24岁成年中短期研究用抗抑郁药与安慰剂比较不显示自杀的风险增加；年龄65和以上成年中抗抑郁药与安慰剂比较有减少趋势。在有MDD，强迫症(OCD)，或其他精神疾病

14、儿童和青少年包括总共9个抗抑郁药24项短期研究超过4,400例患者安慰剂-对照研究的合并分析。在有MDD或其他精神疾病成年包括总共11个抗抑郁药的295项短期研究(中位时间2个月)超过 77,000例患者安慰剂-对照研究的合并分析。药物之中自杀的风险有相当大变异，但是在几乎所有被研究药物中在较年青患者中呈增加趋势。跨越不同适应证绝对自杀的风险存在差异，在MDD发生率最高。但是风险差别(药物相比安慰剂)在年龄层内和跨域适应证相对稳定。在表1提供这些风险差别(每1000例被治疗患者药物-安慰剂自杀差别数)。在任何儿童研究无自杀发生。在成年研究有自杀，但是数量不够充分不能得到关于药物对自杀影响的任何

15、结论。不知道延伸至长期使用是否有自杀风险，即，超过几个月。但是，从安慰剂-对照维持研究有大量证据表明有抑郁成年使用抗抑郁药可能延缓抑郁再发生所有正在用抗抑郁药对任何适应证治疗的患者应被监视适当地和严密观察临床恶化，自杀，和行为的不寻常变化，尤其是药物治疗疗程开始几个月期间，或在剂量改变时，或增加或减低时。 正在用抗抑郁药治疗MDD以及对精神科和非精神科其他适应证，成年和儿童患者曾报道以下症状焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动，静坐不能(精神运动躁动)，轻躁狂，和躁狂症。虽然尚未确定这类症状的出现和或抑郁恶化和/或自杀冲动出现间的因果关系，有担忧这类症状可能代表出现自

16、杀前兆。在患者的抑郁持续恶化，或正在经历出现自杀或症状可能是抑郁或自杀恶化前兆，尤其是如这些症状严重，突然发生，或不是患者的存在症状第一部分时应考虑改变治疗方案，包括终止药物可能性。正在用抗抑郁药治疗MDD或精神科和非精神科其他适应证患者的家庭和照顾者，应警戒关于关于需要监视患者激动，易怒，行为不寻常变化和上述其他症状的出现，以及自杀的出现，和立即向卫生保健提供者报告这类症状。这类监视应包括由家庭和照顾者每天观察。筛选躁郁症患者重抑郁症的一种发作可能最初表现躁郁症。一般认为(虽然未在对照研究确定)单独用一种抗抑郁药治疗这类发作处在对躁郁症风险患者混合/躁狂发作出现的可能性增加。不知道上述任何症

17、状是否代表这类转换。但是，开始用一种抗抑郁药治疗前，应适当筛选有抑郁症状患者以确定他们是否处在躁郁症风险；这类筛选应包括详细精神病史，包括自杀，躁郁症，和抑郁家族史。应注意到BRINTELLIX没有被批准在躁郁症治疗。5.2 5-HT综合证 曾报道用5-HT能抗抑郁药包括BRINTELLIX潜在地发生危及生命5-HT综合证，当单独使用但更常与其他5-HT药物(包括曲坦类药物，三环类抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，色氨酸，丁螺环酮,和圣约翰草)同时使用，和与损伤5-HT代谢药物(尤其是，MAOIs，意向治疗精神疾病和还有其他，例如利奈唑胺和静脉亚甲蓝)。5-HT综合证症状可能包括精神状态

18、变化(如，激动，幻觉，谵妄，和昏迷)，植物神经不稳定(如，心动过速，血压不稳定，眩晕，发汗，潮热，过高热)，神经肌肉症状(如，震颤，强直，肌阵挛，反射亢进，不协调)，癫痫发作，和/或胃肠道症状(如，恶心，呕吐，腹泻)。患者应被监视5-HT综合证的出现。 禁忌BRINTELLIX与MAOIs的同时使用意向治疗精神疾病。正在用MAOIs例如利奈唑胺或静脉亚甲蓝治疗患者也不应开始BRINTELLIX。用亚甲蓝所有报道提供给药途径治疗涉及静脉给予剂量范围1 mg/kg至8 mg/kg。没有报告涉及通过其他途径给予亚甲蓝(例如口服片或局部组织注射)或在较低剂量。可能有情况服用BRINTELLI

19、X患者中当需要开始治疗用一种MAOI例如利奈唑胺或静脉亚甲蓝。开始用MAOI治疗前应终止BRINTELLIX见禁忌证(4)和剂量和给药方法(2.4)。如临床上必要BRINTELLIX与其他5-HT能药物，包括曲坦类药物，三环类抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，丁螺环酮，色氨酸,和圣约翰草的同时使用，患者应注意对5-HT综合证潜在风险增加，尤其是治疗开始和剂量增加期间. 用BRINTELLIX和任何同时5-HT能药物治疗如果发生上述事件应立即终止和应开始支持对症治疗。5.3 异常出血 使用有5-HT再摄取抑制作用干扰药物，包括BRINTELLIX，出血事件的风险可能增加。同时使用

20、阿司匹林，非甾体抗炎药(NSAIDs)，华法林，和其他抗凝剂可能增加此风险。病例报告和流行病学研究(病例-对照和队列设计)曾证实使用药物干扰5-HT再摄取和胃肠道出血发生间关联。抑制5-HT再摄取药物相关出血事件范围从瘀斑，血肿，鼻衄，和瘀点至危及生命出血。当BRINTELLIX与NSAIDs，阿司匹林，或影响凝血或出血其他药物共同给药时患者应谨慎关于出血风险增加见药物相互作用(7.2)。5.4 躁狂/轻躁狂的激活 在上市前临床研究用BRINTELLIX治疗患者报道躁狂症/轻躁狂症状<0.1%。在用其他抗抑郁药治疗的主要情感障碍患者曾报道小比例躁狂/轻躁狂的激活。如同所有抗抑郁

21、药，在有躁郁症，躁狂症，或轻躁狂史或家庭史患者中应小心谨慎使用BRINTELLIX。5.5 低钠血症 用5-HT能药物治疗的结果曾发生低钠血症。在许多病例中，低钠血症似乎是抗利尿激素不适当分泌(SIADH)综合证的结果。在上市前临床研究中用BRINTELLIX治疗受试者报道一例病例有血清钠低于110 mmol/L。年老患者用5-HT能抗抑郁药可能处在发生低钠血症更大风险。还有，服用利尿药患者或容积耗竭可能处在更大风险。在有症状性低钠血症患者终止BRINTELLIX和应开始适当药物干预。低钠血症的体征和症状包括头痛，注意力难以集中，记忆损伤，混乱，虚弱，和忽快忽慢，可能导致跌交。更严重

22、和/或急性病例包括幻觉，昏厥，癫痫发作，昏迷，呼吸停止，和死亡。 6 不良反应在说明书的其他节中相信讨论了下列不良反应。 超敏性见禁忌证(4)  临床恶化和自杀风险见警告和注意事项(5.1)  5-HT综合证见警告和注意事项(5.2)  异常出血见警告和注意事项(5.3)  躁狂/轻躁狂的激活见警告和注意事项(5.4)  低钠血症见警告和注意事项(5.5) 6.1 临床研究经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。患者暴露在474

23、6例患者(18岁至88岁)被诊断有MDD参加上市前临床研究中评价BRINTELLIX的安全性；那些患者的2616例被暴露于BRINTELLIX在6至8周，安慰剂-对照研究在剂量范围从5 mg至20 mg每天1次和204例患者被暴露于BRINTELLIX在24周至64周安慰剂-对照维持研究在剂量5 mg至10 mg每天1次。患者从6至8周研究继续至12-月开放研究。总共2586例患者被暴露至至少1剂BRINTELLIX在开放研究，1727例被暴露至BRINTELLIX共6个月和885例被暴露共至少1年。被报道作为终止治疗理由的不良反应在合并的6至8周安慰剂-对照研究接受BRINTELLIX 5

24、mg/day，10 mg/day，15 mg/day和20 mg/day和因为一个不良反应终止治疗患者发生率分别为5%，6%，8%和8%，与之比较安慰剂-治疗患者为4%。恶心是被报道终止理由的最常见不良反应。在安慰剂-对照MDD研究中常见不良反应在6至8周安慰剂-对照研究用BRINTELLIX治疗MDD患者中最常观察到不良反应在(发生率 5%和至少安慰剂率2倍)是恶心，便秘和呕吐。表2显示在6至8周安慰剂-对照研究中用任何BRINTELLIX剂量治疗MDD患者发生2%和比安慰剂-治疗患者至少更频繁2%的常见不良反应的发生率。恶心恶心是最常见不良反应和其频数为剂量相关(表2)。通常被考虑强度为轻

25、度或中度和中位时间为2周。恶心在女性中比男性更常见。恶心最常发生在BRINTELLIX治疗的第一周有15至20%患者经受恶心在治疗1至2 天后。服用BRINTELLIX 10 mg/day至20 mg/day在6至8周安慰剂-对照研究结束时约10%患者有恶心。性功能障碍 精神疾病常表现为发生性欲望，性表现和性生活满意度的困难，但它们也可能是药理学治疗的后果。在BRINTELLIX的MDD 6至8周对照试验，自愿报告性功能障碍相关不良反应被俘获作为个人事件项。这些事件项被汇总和总体发生率如下。BRINTELLIX 5 mg/day，10 mg/day，15 mg/day，20 mg/d

26、ay，在男性患者总体发生率分别为3%，4%，4%，5%，与之计较安慰剂2%。在BRINTELLIX 5 mg/day，10 mg/day，15 mg/day，20 mg/day，女性患者总体发生率分别为<1%，1%，<1%，2%，与之比较安慰剂<1%。因为是自愿报告性不良反应已知将偏低报告，部分因为患者和医生可能是不愿意讨论，亚利桑那州性经验量表Arizona Sexual Experiences Scale, ASEX，一个经过验证的度量被设计确定性副作用，在7项安慰剂-对照试验中被前瞻性使用。ASEX量表包括5个问题涉及到以下几个方面的性功能：1) 性欲，2) 易兴奋，3

27、) 实现勃起 (男性)或润滑(妇女) 能力，4) 易达到高潮，和5)性高潮满意度。进入临床研究患者中根据其ASEX量表确定存在或缺乏性功能障碍。对在基线无性功能障碍患者(跨越所有治疗组在各个研究约1/3人群)，表3显示在任何固定剂量组中当用BRINTELLIX或安慰剂治疗发生治疗-出现性功能障碍患者的发生率。医生应常规地询问关于可能的性副作用。突然终止BRINTELLIX治疗后不良反应 在临床试验中在服用BRINTELLIX 10 mg/day，15 mg/day，和20 mg/day患者用终止-出现体征和症状(DESS)量表曾前瞻性地评价终止症状。BRINTELLIX 15 mg/

28、day和20 mg/day突然终止的第一周中有些患者经受终止症状例如头痛，肌肉紧张，情绪波动，突然发怒，眩晕，和流涕。实验室测试在6至8周安慰剂-对照研究在被测量的实验室测试参数血清化学(除钠外)，血液学和尿分析BRINTELLIX未曾伴随任何临床上重要变化。用BRINTELLIX的治疗曾报道低钠血症见警告和注意事项(5.5)。在6-个月，双盲，安慰剂-对照期一项长期研究对BRINTELLIX最初12-周，开放相期间有反应患者，BRINTELLIX和安慰剂-治疗患者间实验室测试参数无临床上重要变化。体重在6至8周安慰剂-对照研究中BRINTELLIX对体重当以从基线平均变化衡量无显著影响。一项

29、长期研究的在6-个月，双盲，安慰剂-对照期在最初12-周，开放期间对BRINTELLIX有反应患者， BRINTELLIX和安慰剂-治疗患者间对体重无显著影响。 生命征象在安慰剂-对照研究中BRINTELLIX未曾伴随对生命体征，包括收缩和舒张血压和心率，作为衡量无任何临床意义影响。临床研究观察到的其他不良反应下面列出不包括反应：1) 在以前表或说明书别处早已列出，2) 对药物所致偏远，3) 所以一般是无信息性，4) 不考虑有重要临床意义，或 5) 发生率等于或低于安慰剂。耳和迷宫疾病 眩晕胃肠道疾病 消化不良 神经系统疾病 味觉障碍 血管疾病 潮热 7

30、 药物相互作用7.1 CNS活性药物单胺氧化酶抑制剂用MAOIs患者或最近从一种MAOI终止和开始用5-HT能抗抑郁药或一种MAOI开始前最近曾SSRI或SNRI治疗终止患者可能发生不良反应，其中有些是严重或致命性见剂量和给药方法(2.4)，禁忌证(4)和警告和注意事项(5.2)。5-HT能药物根据BRINTELLIX的作用机制和对5-HT毒性潜能，当BRINTELLIX与可能影响5-HT能神经递质系统其他药物共同给药(如，SSRIs，SNRIs，曲坦类药物，丁螺环酮，曲马多，和色氨酸产物等)可能发生5-HT综合证。如BRINTELLIX与其他5-HT能药物共同给药时密切监视5-HT综合证症状

31、。用BRINTELLIX和任何同时5-HT能药物治疗如5-HT综合证发生应立即终止见警告和注意事项(5.2)。其他CNS活性药物 用稳态锂暴露与每天多次剂量BRINTELLIX共同给药后观察到无临床上相关影响。多次剂量BRINTELLIX不影响地西泮药代动力学或药效动力学(组合认知计分)。一项临床研究曾显示BRINTELLIX(单剂量20或40 mg)不增加酒精所致精神和运动技能损伤(单剂量0.6 g/kg)。在节7.3可找到BRINTELLIX和安非他酮间潜在药代动力学相互作用详细内容。7.2 干扰动态平衡药物(如，NSAIDs，阿司匹林，和华法林) 被血小板释放的5-H

32、T在动态平衡中起重要作用。病例控制和队列设计的流行病学研究曾证实干扰5-HT再摄取精神药物的使用和发生上胃肠道出血间的关联。这些研究还显示一种NSAID或阿司匹林的同时使用可能会增强这个出血的风险。曾报道当SSRIs和SNRIs与华法林共同给药改变抗凝作用，包括增加出血。稳定剂量的华法林(1至10 mg/day)与每天多剂量BRINTELLIX共同给药后，观察到国际化标准比率INR，凝血酶原值或总华法林(蛋白结合加游离药物)对R-和S-华法林两者的药代动力学无显著影响见药物相互作用(7.4)。阿司匹林150 mg/day与每天多剂量BRINTELLIX共同给药对血小板聚集或阿司匹林和水杨酸药代

33、动力学无显著抑制性影响(见药物相互作用(7.4)。患者接受其他干扰动态平衡hemostasis的药物小心监视当BRINTELLIX开始或终止时见警告和注意事项(5.3). 7.3 其他药物对BRINTELLIX影响的潜能 当与一种强CYP2D6抑制剂(如，安非他酮，氟西汀，帕罗西汀，奎尼丁)共同给药时减低BRINTELLIX剂量一半。当与一种强CYP诱导剂(如，利福平rifampicin，卡马西平，苯妥英钠)共同给药时考虑增加BRINTELLIX剂量。建议最大剂量不超过原剂量3倍见剂量和给药方法(2.5和2.6) (图1)。图1.其他药物对Vortioxetine PK的影

34、响7.4 BRINTELLIX对其他药物影响的潜能 当BRINTELLIX与一种CYP1A2的底物(如，度洛西汀duloxetine)，CYP2A6，CYP2B6的底物(如，安非他酮)，CYP2C8的底物(如，瑞格列奈repaglinid)，CYP2C9的底物(如，S-华法林S-华法林)，CYP2C19的底物(如，地西泮)，CYP2D6的底物(如，文拉法辛venlafaxine)，CYP3A4/5 (如，布地奈德budesonide)，和P-gp (如，地高辛digoxin)共同给药时无需对共同给药调整剂量。此外，对锂，阿司匹林，和华法林无需调整剂量。根据体外资料Vortioxeti

35、ne及其代谢物不可能抑制以下CYP酶和转运蛋白：CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4/5，和P-gp。因此，预计与被这些CYP酶代谢的药物临床上相关相互作用。此外，vortioxetine不诱导CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和CYP3A4/5在培养人肝细胞一项体外研究。慢性给予BRINTELLIX可能不诱导被这些CYP同工酶代谢的药物。此外，在一系列临床药物相互作用研究，BRINTELLIX与CYP2B6底物(如，安非他酮)，CYP2C9底物(如，华

36、法林)，和CYP2C19底物(如，地西泮)共同给药，对这些底物的药代动力学无临床意义影响(图2)。因为vortioxetine是与血浆蛋白高度结合，BRINTELLIX与高度蛋白结合另一个药物共同给药可能增加其他药物的游离浓度。但是，在一项BRINTELLIX (10 mg/day)和华法林(1 mg/day至10 mg/day)，一种高度蛋白-结合药物共同给药临床研究，未观察到国际标准化比率INR的显著变化见药物相互作用(7.2)。图2.对其他药物的PK的影响8 特殊人群中使用8.1 妊娠 妊娠类别 C 风险总结 在妊娠妇女中没有BRINTELLIX的适当和对照

37、良好研究。当妊娠期间给予大鼠和兔在剂量为最大推荐人剂量(MRHD)20 mg分别为15和10倍时Vortioxetine致发育延缓。大鼠妊娠和至哺乳期给予vortioxetine在剂量MRHD 20倍也见到出生后发育延缓。在大鼠中或兔在器官形成期间给予剂量至vortioxetine的MRHD的分别77和58倍无致畸效应。尚未确定BRINTELLIX在人妊娠畸形的发生率。所有人妊娠，不论药物暴露，有严重畸形背景率2至4%，和对妊娠丢失15至20%。妊娠期间BRINTELLIX应只有如果潜在获益公正地胜于对胎儿潜在的风险才使用。临床考虑 在妊娠第三个三个月后期新生儿暴露至SSRIs或SN

38、RIs，发生并发症需要延长住院，呼吸支持和管饲。这类并发症在分娩立即出现。报道的临床发现包括呼吸窘迫，紫绀，无呼吸，癫痫发作，温度不稳定，喂养困难，呕吐，低血糖血症，肌张力低下，肌张力亢进，反射亢进，震颤，神经过敏，易怒和持续哭闹。这些特点或这些类型药物的直接毒性作用或可能是一种药物终止综合证一致。应该注意到在有些病例中，临床图形与5-HT综合证一致见警告和注意事项5.2。当在妊娠第三个三个月正在用BRINTELLIX治疗妊娠妇女，医生应仔细地考虑治疗的潜在风险和获益。 妊娠中新生儿暴露于SSRIs可能有新生持续性肺动脉高压(PPHN)风险增加。在一般人群中PPHN发生1至2每1,0

39、00活出生和伴随大量新生儿发病率和死亡率。几个最近流行病学研究 提示在妊娠中SSRI使用和PPHN间的正性关联。其他研究未显示显著体检关联。在201例或用抗抑郁药或已接受抗抑郁药其末次月经阶段前小于12周和被收治的妊娠重抑郁症史妇女中进行一项前瞻性纵向研究。妊娠期间终止抗抑郁药妇女与妊娠始终仍用抗抑郁药妇女比较显示重抑郁症复发显著增加。当用BRINTELLIX治疗一例妊娠妇女时，医生应仔细考虑用一种5-HT能抗抑郁药的潜在风险，同时又确定用一种抗抑郁药治疗抑郁的获益。 动物资料 在妊娠大鼠和兔中，当器官形成期给予vortioxetine口服剂量分别至160和60 mg/kg

40、/day，未见致畸作用。在大鼠和兔中在mg/m2基础上这些剂量为推荐最大人用剂量(MRHD)20 mg的分别77和58倍。在大鼠和兔中在剂量等于和大于30和10 mg/kg(分别为MRHD的15和10倍)存在母体毒性(食耗量减低和体重增量减少)时见到发育延缓，如胎畜体重减轻和延迟骨化。当妊娠和哺乳始终vortioxetine被给予妊娠大鼠在口服剂量至120 mg/kg(MRHD的58倍)，在40和120 mg/kg时出生活存的幼崽数减少和产后早期幼崽死亡率增加。此外，120 mg/kg时出生到断奶时体重减轻和在40和120 mg/kg时发育(特别是开眼)略微延迟。在10 mg/kg (MRHD

41、的5倍)未见这些效应。 8.3 哺乳母亲 不知道vortioxetine是否存在人乳汁中。Vortioxetine存在与哺乳大鼠乳汁。因为许多药物存在人乳和因为哺乳婴儿来自BRINTELLIX 潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。8.4 儿童使用尚未在儿童患者中进行临床研究；因此尚未确定BRINTELLIX在儿童人群的安全性和有效性。8.5 老年人使用 建议无需在年龄基础上调整剂量(图3)。来自在老年人(>65岁)相比较年轻(24至45岁)受试者中单剂量药代动力学研究结果显示两年龄组间药代动力学一般相似。在BRINTE

42、LLIX的临床研究中2616例受试者中11% (286)是65和以上，其中包括来自一项安慰剂-对照研究特别是老年患者受试者见临床研究(14)。未观察到这些受试者和较年轻受试者间安全性和有效性总体差别，和其他报道的临床经验未确定老年和较年轻患者间反应差别。 在老年患者5-HT能抗抑郁药曾伴随临床意义的低钠血症病例，他们可能处在对这个不良事件较大风险见警告和注意事项(5.5)。8.6 在其他患者群中使用 无需根据人种，性别，种族，或肾功能(从轻度肾损伤至终末肾病)调整BRINTELLIX剂量。此外，有轻度至中度肝损伤患者可给予相同剂量(图3)。尚未在严重肝损伤患者研究BRINT

43、ELLIX。因此，在有严重肝损伤患者建议不用BRINTELLIX。图3.内在因子对 Vortioxetine PK的影响9 药物滥用和依赖性BRINTELLIX不是被控制物质。10 药物过量 10.1 人类经验有关人类用BRINTELLIX药物过量临床试验经验有限。上市前临床研究中，过量病例被限于患者意外地或意向地耗费至最大剂量40 mg的BRINTELLIX。在人中被测试最大单次剂量为75 mg。摄入BRINTELLIX剂量范围40至75 mg伴随恶心，眩晕，腹泻，腹部不适，全身瘙痒，嗜睡，和潮热率增加。10.2 过量的处理已知对BRINTELLIX无特异性抗毒药。在处理药物过量中

44、，考虑涉及多种药物的可能性。在过量情况，呼唤美国中毒控制中心电话1800-222-1222寻求最新建议。11 一般描述 BRINTELLIX是一种立即释放片为口服给药含多形vortioxetine氢溴酸(HBr)，一种抗抑郁药. Vortioxetine HBr化学上已知为1-2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl-piperazine，氢溴酸。分子式为C18 H22 N2 S，HBr 分子量379.36 g/mol。结构式为：  Vortioxetine HBr是一种白至浅褐色粉微溶于水。每片BRINTELLIX含6.355

45、 mg，12.71 mg，19.065 mg，或25.42 mg的氢溴酸vortioxetine分别等同于5 mg，10 mg，15 mg，或20 mg的vortioxetine。BRINTELLIX片中无活性成分包括甘露醇，微晶纤维素，羟丙基纤维素，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和膜包衣组成为羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇400，氧化铁红(5 mg，15 mg，和20 mg)和氧化铁黄(10 mg和15 mg)。12 临床药理学12.1 作用机制 Vortioxetine抗抑郁药作用机制未完全了解，但认为与其在CNS中通过抑制5-HT再摄取增强5-HT能活性相关。它还有几种其他活性括5

46、-HT3受体拮抗作用和5-HT1A受体激动作用。尚未确定这些活性对 vortioxetine的抗抑郁药作用的贡献。12.2 药效动力学Vortioxetine与人5-HT转运蛋白高亲和力结合(Ki=1.6 nM)，但不与去甲肾上腺素转运蛋白高亲和力结合(Ki=113 nM)或多巴胺转运蛋白(Ki>1000 nM)。Vortioxetine强力地和选择性地抑制5-HT再摄取(IC50=5.4 nM)。Vortioxetine结合至5-HT3(Ki=3.7 nM)，5-HT1A(Ki=15 nM)，5-HT7 (Ki=19 nM)，5-HT1D(Ki=54 nM)，和5-HT1B (Ki=3

47、3 nM)，受体和是5-HT3，5-HT1D，和5-HT7 受体拮抗剂，5-HT1B受体部分激动剂和5-HT1A受体激动剂。在人中，均数5-HT 转运蛋白占领，根据用5-HTT配体(11C-MADAM或11C-DASB)来自2项临床PET(正电子发射计算机断层扫描)研究结果，在5 mg/day剂量在关注区域约为50%，在10 mg/day约为65%和在20 mg/day时约为80%。对心脏复极的影响在一项 随机化，双盲，安慰剂-，和阳性对照(莫西沙星moxifloxacin400 mg)，四个-治疗-组平行研究在340例男性受试者中评价vortioxetine 10 mg和40 mg给予每天1

48、次对QTc间期的影响。在这项研究QTc间期的单侧95%可信区间的上限是低于10 ms，监管结构关注的阈值。口服剂量40 mg足以评估代谢抑制作用的影响。对驾驶性能的影响 在一项健康受试者临床研究中，单次和多次剂量10 mg/day后BRINTELLIX不损伤驾驶性能，或有不良精神运动或认知的影响。因为任何精神药物可能损伤判断，思想，或运动技能，但是，患者驾驶操作危害性机械时应谨慎小心，包括汽车，直至他们被合理地确认BRINTELLIX治疗不影响他们从事这类活动的能力。12.3 药代动力学 Vortioxetine药理学活性是由于母药。Vortioxetine的药代动力学(2

49、.5 mg至60 mg)是线性和剂量正比例当vortioxetine是给予每天1次时。平均末端半衰期是约66小时，和稳态血浆浓度是典型地给药2周内实现。吸收 最大血浆vortioxetine浓度(Cmax)给药后药后7至11小时内达到(Tmax)。剂量5，10，和20 mg/day后稳定均数Cmax值为 9，18，和33 ng/mL。绝对生物利用度是75%。未观察到食物对药代动力学影响。 分布 Vortioxetine的表观分布容积是约2600 L，表明广泛细胞外分布。在人中vortioxetine血浆蛋白 的结合是98%，与血浆浓度无关。未观察到健康受试者和受试

50、者有肝(轻度，中度)或肾(轻度，中度，严重，肾病终末期ESRD)损伤血浆蛋白结合间明显差别。代谢和消除Vortioxetine被广泛代谢主要通过经细胞色素P450同工酶CYP2D6，CYP3A4/5，CYP2C19，CYP2C9，CYP2A6，CYP2C8和CYP2B6氧化和随后葡萄糖醛酸结合。CYP2D6是催化vortioxetine代谢为其主要，药理学上无活性，羧酸代谢物的主要酶，而CYP2D6慢代谢型者有vortioxetine血浆浓度约广泛代谢型者浓度的两倍。单次口服给予14C-标记的vortioxetine后，在尿和粪中回收给予放射性分别约59%和26%，为代谢物。直至48小时尿中排

51、泄可忽略量的未变化vortioxetine。存在肝(轻度或中度)或肾损伤(轻度，中度，严重和ESRD)不影响vortioxetine的表观清除率。13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损 癌发生 进行致癌性研究其中CD-1小鼠和Wistar大鼠被给予口服剂量vortioxetine对雄性和雌性小鼠分别至50和100 mg/kg/day，而对雄性和雌性大鼠分别为40和80 mg/kg/day，共2年。两种类中剂量在mg/m2基础上分别为最大推荐人用剂量(MRHD)20 mg的约12，24，20，和39倍。在大鼠中，直肠良性息肉状腺瘤的发生率统计显著增加在雌性在剂量MRHD的3

52、9倍，但在MRHD的15倍时没有。这些被考虑与炎症和增生相关并可能是研究所用制剂媒介物组分相互作用所致。在雄性大鼠MRHD的20倍时未发生此发现。在小鼠中，在雄性或雌性在剂量分别至MRHD的12和24倍vortioxetine无致癌性。致突变性 在体外细菌逆转突变试验(Ames试验)，一种体外人培养淋巴细胞染色体畸变试验，和一种体内大鼠骨髓微核试验Vortioxetine无遗传毒性。生育能力受损 大鼠用vortioxetine治疗在剂量至120 mg/kg/day对雄性或雌性生育能力无影响，在mg/m2 基础上为最大推荐人用剂量(MRHD)20 mg的58倍。14 临床研究

53、在6项6至8周在符合对MDD的精神疾病的诊断和统计手册(DSM-IV-TR)标准的住院患者和门诊患者中的随机化，双盲，安慰剂-对照，固定剂量研究(包括一项研究在老年人)和一项在成年中维持研究确定BRINTELLIX对MDD治疗的疗效。 成年(年龄18岁至75岁) 在五项6至8周，安慰剂-对照研究(在表4中研究1至5)在年龄18岁至75岁患者中证实BRINTELLIX 的疗效。在这些研究中，患者被随机化至BRINTELLIX 5 mg，10 mg，15 mg或20 mg或安慰剂每天1次。对被随机化至BRINTELLIX 15 mg/day或20 mg/day患者，在第一周后剂

54、量从10 mg/day被点滴调整至最终剂量。主要疗效测量在研究2是Hamilton抑郁计分量表(HAMD-24)总计分和在所有其他研究为Montgomery-Asberg抑郁计分量表(MADRS)总计分。这些研究的各个，通过抑郁症状从基线至终点访问对主要疗效测量的改善，BRINTELLIX至少1个剂量组是优于安慰剂(见表4)。通过年龄，性别或种族亚组分析没有提示分化反应性任何明显证据。在美国两项5 mg剂量研究(在表4中未展示)未能显示有效性。老年人研究(年龄 64岁至88岁) 在一项随机化，双盲，安慰剂-对照，BRINTELLIX固定剂量研究在老年患者(年龄64岁至88岁)有MDD(表4中研究6)也证实BRINTELLIX对MDD的治疗的疗效。患者符合诊断标准对复发MDD有至少1次既往重性抑郁发作年龄60岁前和无合并认知障碍(简易精神状态检查评分<24)接受BRINTELLIX 5 mg或安慰剂。治疗反应的时间过程在安慰剂-对照研究6至8周中，根据主要疗效测量BRINTELLIX的一个效应是一般在第2周开始观察到和在随后周增加BRINTELLIX的有完全抗抑郁作用直至研究第4周或以后一般不能见到。图4描绘在美国在研究5根据主要疗效测量