甲氧苄氨嘧啶的合成路线选择教材

1、Page 2目录u内容概要 u合成方法u最佳合成路线u参考文献Page 3内容概要1.理化性质别名：磺胺增效剂、甲氧苄啶、抗菌增效剂、三甲氧苄氨嘧啶、甲氧嘧啶英文名：Trimethoprim结构式：性状：白色或类白色结晶粉末，无臭、味苦。 极微溶于水，微溶于乙醇、丙铜，略溶于氯仿，易溶于酸。熔点：199203NNNH2NH2MeOOMeOMePage 42.药理作用：本品为5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺。按干燥品计算，含C14H18N4O3不得少于99.0%。类别：抗菌药其他：符合2010版中国药典等Page 5合成方法1.以甲酚为原料CH3OHBr2OHBrBrCH3

2、Br2CHBr2BrOHBrOH2BrOHBrCHONaOCH3/Cu2Cl2CHOOMeOHMeO(CH3)2SO4/NaOHOMeNaOCH3/CH3OH/CH2=CHCNOMeOMeOMeCNMeONaOCH3/CH3OHOMeCNOMeOMeMeOCNMeOOMeOMeOMeMeO CH3OHCH3OHCHOOMeMeONNNH2NH2OMeOMeMeO(NH2)2C=NH25+-以对甲苯酚为原料合成磺胺增效剂的工艺技术路线更完善合理一些。具有成本低等优点Page 6CH2ClOMeOMeMeONCCH2COOC2H5C2H5ONaCOOC2H5MeOOMeOMeCNNH2-C-NH2

3、.HClNHC2H5ONaOMeOMeMeOOHNNNH2NH2POCl3ClNNNH2NH2MeOOMeOMeNaOHNNNH2NH2OMeOMeMeO缩合20，20h环合回流10h氯化还原Zn3540 12h2.从3, 4, 5-三甲氧基苄基氯生产其优点是割除了赤血盐氧化, 工艺比较简单, 各步收率亦较高, 但基本原料三甲氧基苄基氯市场紧缺、难求, 生产中应尽量避开此种原料或改进得到原料合成制取的简单方法。Page 74.从3, 4, 5-三甲氧基苯甲酸生产MeOOMeOMeCOOHSOCl2MeOOMeCOClOMeH2Pd-BaSO4MeOOMeOMeCHOCH3ONaMeOOMeOM

4、eNCMeOCH3ONaNNNH2NH2MeOOMeOMe氯化，汽油6090，67h还原2024h缩合2026,24h，甲氧丙腈，硝酸胍回流11h环合此工艺割除了氧化, 简化了工序, 较以没食子酸为原料的合成方法有先进性。本路线不足的是中间体苯甲酰氯的吸潮性大, 产品的收率不易控制。Page 83.从没食子酸生产OHOHOHCOOHOMeOMeMeOCOOHOMeOMeMeOCOOCH3COONHNH2OMeOMeMeOOMeOMeMeOCHOMeOOMeOMeCNOMeCH3OH,CH3ONaMeOOMeOMeOMeOMeCNNNNH2NH2MeOOMeOMeNH4OH甲基化回流3h甲醇、硫

5、酸回流1.5h酰肼化回流3h氯化，1720赤血盐，缩合，1823，24h甲氯丙腈，甲醇钠加成硝酸胍、甲醇钠 回流14h环合各步生产工艺较成熟, 但用赤血盐作氧化剂, 价格高, 反应液体积大, 原料及设备的利用率低, 是生产中急待改进的课题。Page 95.从单宁酸生产CH-ORCH-ORCH-OROCH-ORCHCH2ORNH4OH,NaHSO3OHOHOHCOOHOHOHOHCONH2MeOOMeOMeNH2OPOCl3MeOOMeOMeCNMeOOMeOMeCHOCH3ONaMeOOMeOMeCNOMeCH3ONaNNNH2NH2MeOOMeOMe氨解50，12h+甲基化硫酸二甲酯，NaO

6、H清除，脱水，吡啶回流还原甲酸，铝-镍合金缩合，丙烯腈2025，24h环合,硝酸胍回流22h直接使用单宁酸一步合成没食子酰胺, 反应过程简捷, 并能避免使用没食子酸, 用铝- 镍合金还原三甲基没食子腈制备三甲氧基苯甲醛, 操作工序简单, 割除了应用氧化剂的麻烦。但铝-镍合金消耗量大,直接影响了产品成本上升。Page 106.从香兰醛生产OHOMeCHOBr2BrOMeOMeCHONaOH-H2O(Cu)OHOHCHOOMe(CH3)2SO4,NaCO3MeOOMeOMeCHOMeOOMeOMeCNOMeCH3OH,CH3ONaMeOOMeOMeOMeOMeCNNNNH2NH2MeOOMeOMe

7、溴化，48%HBr水解甲基化,丙酮缩合，1823，24h加成硝酸胍、甲醇钠 回流14h环合采用香兰醛为原料来制备其主要中间体3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛, 工艺是成熟的, 技术上也有一定的先进性。但是香兰醛价格昂贵, 使得本合成方法在生产中没有实用价值。Page 117.从对羟基苯甲醛生产OHCHOOHCHOOMeBr2BrOMeOMeCHONaOH-H2O(Cu)OHOHCHOOMe(CH3)2SO4,NaCO3MeOOMeOMeCHOMeOOMeOMeCNOMeCH3OH,CH3ONaMeOOMeOMeOMeOMeCNNNNH2NH2MeOOMeOMe溴化，48%HBr水解甲基化缩合，1

8、823，24h加成硝酸胍、甲醇钠 回流14h环合以此为原料, 解决了香兰醛原料来源困难的问题,而且发挥了香兰醛路线中的优点, 不仅在工艺 技术与设备上具有优势,而且它是易得的化工中间体产品, 产品价格也适中。Page 128.以-苯胺基-3, 4, 5-三甲氧基苄基丙烯腈为原料CNPhNH2NHPhCNMeOMeOMeOCHO(TMB)NPhMeOMeOMeOCNNHC(NH2)2.HNO3NNNH2NH2MeOMeOMeOTMP丙烯腈与苯胺经ZnCl/AcOH体系催化加成得到-苯胺丙腈; 再与3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛( TMB)在叔丁醇钾存在下缩合制得-苯胺基-3, 4, 5-三甲氧基苯基丙烯腈; 然后在甲醇钠甲醇溶液中与硝酸胍环化合成了TMP， 总收率77. 1%。这种以丙烯腈为主料, 苯胺为辅助试剂合成TMP的方法, 可实现苯胺的循环利用, 对TMP合成工艺研究具有一定的借鉴意义。Page 13最佳合成路线 经我组讨论以甲酚为原料合成甲氧苄氨嘧啶的工艺路线为最佳合成路线。显而易见, 这条以对甲苯酚为原料合成甲氧苄氨嘧啶的工艺技术路线更完善合理一些。其他的存在成本较高，利用率低，过程复杂等缺点。Page 14参