PIEMDS规范去甲基化治疗

1、规范规范MDS去甲基化治疗去甲基化治疗MKTDACINJ20141201003目录目录规范应用地西他滨标准剂量及方案规范应用地西他滨标准剂量及方案地西他滨治疗地西他滨治疗MDS疗程推荐与生存获益疗程推荐与生存获益地西他滨治疗地西他滨治疗MDS的疗程间隔与不良反应管理的疗程间隔与不良反应管理时间时间患者类型患者类型方案方案结果结果Phase I儿童白血病12-30个小时内为1 to 25 mg/m2/时或36-44小时 内以25 to 50 mg/ m2 ；客观缓解率37%； MTD 被预计在 1,500-2,250 mg/m2 达珂剂量摸索历史达珂剂量摸索历史Jean-Pierre J. Is

2、sa and Hagop M. Kantarjian;Clin Cancer Res 2009;15:3938-3946.Elias Jabbour, MD; 2342 CANCER June 1, 2008 / Volume 112 / Number 11; Drugs of Today 2007, 43 (6): 395-422患者类型患者类型疗效疗效参考文献中位年龄可评估患者数IPSS分型INT-2/HI,%剂量总有效率%中位持续有效时间中位生存Wijermans 20024770 (38-89)1697245-50mg/m2/d iv x 3d every 6 wk4940 wk15

3、mo药物药物剂量剂量患者患者结果结果评论评论Decitabine5-20 mg/m2 IV over 1h daily x 10MDS/AML(复发难治)CR 18%, PR 6%, HI 8%低剂量地西他滨疗效显著，最佳总剂量150mg/m2Decitabine15 mg/m2 IV over 3 h q8 h for 9 doses, q6 wkMDS (advanced)CR 24%, PR 10%, HI 14%Decitabine15 mg/m2 IV over 3 h q8 h for 9 doses, q6 wkMDS (advanced)CR 9%, PR 8%, HI 13%

4、与支持治疗组相比较，有PFS获益Decitabine3 dose schedules; most patients treated at 20 mg/m2 IV over 1 h daily x 5, q4 wkMDS (advanced)CR 34%, PR 1%, CRi + HI 37%病例对照研究与化疗对比，地西他滨组显著提高生存* 结果显示低剂量地西他滨在结果显示低剂量地西他滨在 (100150 mg/m2/course) 短期输注是最佳的表观遗传学治疗方式及最好的临床反短期输注是最佳的表观遗传学治疗方式及最好的临床反应应地西他滨首次合成在地西他滨首次合成在1968年年,1981年报

5、道了首次达珂年报道了首次达珂I期临床实验，治疗儿童白血病，应用地西期临床实验，治疗儿童白血病，应用地西他滨单纯以细胞毒性应用，有一定的缓解率，最大耐受剂量他滨单纯以细胞毒性应用，有一定的缓解率，最大耐受剂量2250mg/m2，但因无明显疗效优，但因无明显疗效优势与骨髓抑制重而放弃后继实验势与骨髓抑制重而放弃后继实验90年代随着对肿瘤表观遗传学研究逐渐深入，发现年代随着对肿瘤表观遗传学研究逐渐深入，发现DNA甲基化是肿瘤发病重要机甲基化是肿瘤发病重要机制，开始寻找能够去除甲基化的药物，研究发现地西他滨在小剂量的情况下，有制，开始寻找能够去除甲基化的药物，研究发现地西他滨在小剂量的情况下，有此作用

6、；此作用；2002年年 报道小剂量达珂治疗效果；报道小剂量达珂治疗效果；2004年年issa教授报道达珂剂量爬坡教授报道达珂剂量爬坡1期实验，期实验，分别分别5、10、15、20mg/m2静脉静脉输注剂量设计，输注剂量设计，15mg/m210d疗效最佳，疗效最佳，20mg/m210d副作用较大，证明副作用较大，证明150mg/m2总剂量疗效肯定，但后继实验重复总剂量疗效肯定，但后继实验重复15mg/m210d未有更好疗效，用药方案进一步探索；未有更好疗效，用药方案进一步探索；2005年欧洲报道首次大三天方案总剂量调整为年欧洲报道首次大三天方案总剂量调整为135mg/m2，分，分3天输注，疗效肯

7、定；天输注，疗效肯定；2006年美国报道达珂注册临床实验，与支持治年美国报道达珂注册临床实验，与支持治疗组比较有疗组比较有PFS获益，从而达珂获益，从而达珂FDA获批获批MDS治治疗适应症疗适应症;对达珂用药剂量仍在进一步摸索，对达珂用药剂量仍在进一步摸索，2007年年issa教授教授报道了三臂研究的实验结果，报道了三臂研究的实验结果，20mg/m2 至少至少1h静静脉输注疗效最佳；同时与化疗方案病例对照研究，脉输注疗效最佳；同时与化疗方案病例对照研究，达珂组生存显著获益；达珂组生存显著获益；达珂通过独特机制降低体内甲基化达珂通过独特机制降低体内甲基化Atallah E, Kantarjian

8、 H, Garcia-Manero G. Expert Opin Pharmacother. 2007;8(1):65-73.达珂通过达珂通过磷酸化后直接掺入磷酸化后直接掺入DNA，与甲基化转移酶（，与甲基化转移酶（DNMT）不可逆结合，减少细胞中）不可逆结合，减少细胞中DNMT浓度，逆转浓度，逆转DNA过度甲基化状态，达到治疗目的过度甲基化状态，达到治疗目的Shen L et al. J Clin Oncol 2009; 28:605MDS患者患者疗效与疗效与甲基甲基化化水平改变水平改变显著相关显著相关No.at riskMethylation low1035926100Methylatio

9、n high2141073211122.83(17.53 to 50)Methylation low14.34(12.43 to 19.34)Methylation highSurvival(%)1008060402001020304050P=0.014Time (months)18.26(14.18 to 50)Methylation low10.20(7.70 to 12.43)Methylation highProgression-FreeSurvival(%)1008060402001020304050P=0.0017No.at riskMethylation low102542210

10、0Methylation high2108324111Time (months)Methylation Changes(%)403020100-10-20-30-40-50-60DACSUPCR/PRHISDPDP=0.04P=0.02N=163患者多种种基因检查检查(ER, CDH1, NOR1, NPM2, CDH13, P15INK4B, OLIG2, PGRB, PGRA, RIL)甲基甲基化水平的改变与疗效显著相关化水平的改变与疗效显著相关高甲基化水平高甲基化水平MDS患者对比低甲基化水平患者中位患者对比低甲基化水平患者中位OS与与PFS显著缩短显著缩短(12.3 v 17.5月月,

11、P = 0.04)与与 (6.4 v 14月月P =0 .009). 地西他滨剂量与甲基化变化相关地西他滨剂量与甲基化变化相关剂量依赖剂量依赖非剂量依赖非剂量依赖体外实验证明体外实验证明低剂量地西他滨对甲基化水平改变为剂量依赖低剂量地西他滨对甲基化水平改变为剂量依赖Jean-Pierre J. Issa et al.Cancer Res 2006; 66: (10). May 15, 2006 MD Anderson Decitabine剂量与疗效研究剂量与疗效研究显示显示20mg/m2/day去甲基化效果最强去甲基化效果最强地西他滨药物浓度地西他滨药物浓度达珂达珂血药浓度血药浓度与剂量及输注

12、时间相关与剂量及输注时间相关Karahoca and Momparler Clinical Epigenetics 2013, 5:3达珂半衰期达珂半衰期0.5h，无法达到剂量累计疗效，无法达到剂量累计疗效 20mg/m2/day 1h静脉输注血药浓度显著大于其它给药方式静脉输注血药浓度显著大于其它给药方式临床实验表明：临床实验表明：20mg/m2/day血浆浓度最高血浆浓度最高相对相对其它给药方案治疗反应更其它给药方案治疗反应更高高剂量方案剂量方案静脉输注静脉输注时间时间估计血药浓度估计血药浓度反应率反应率 % ORR (% CR)20 mg/m2/dayiv. qd. 5d1 hour1.

13、25 M81 (39) 10 mg/m2/dayiv. qd .10d1 hour0.63 M(24) 15 mg/m2/dayiv. q8h.3d4 hour0.23 M20 (15) 15 mg/m2/dayiv. q8h.3d3 hour0.31 M17 (9) Blood 2007, 109:5257. Cancer 2006, 106:17941803. J Clin Oncol 2000, 18:956962Karahoca and Momparler Clinical Epigenetics 2013, 5:3达珂体内药代动力学与最佳剂量达珂体内药代动力学与最佳剂量体外实验表明：

14、血浆浓度与去甲基化效果相关；体外实验表明：血浆浓度与去甲基化效果相关；达珂半衰期达珂半衰期0.5h，无法达到数天剂量累计疗效；，无法达到数天剂量累计疗效；MDS患者的达珂血浆浓度与剂量及输注时间相关患者的达珂血浆浓度与剂量及输注时间相关;临床实验表明：小于等于临床实验表明：小于等于20mg/m2/day的低剂量达珂的去甲基的低剂量达珂的去甲基化效果为剂量化效果为剂量依赖依赖;地西他滨地西他滨20mg/m2/day的剂量为去甲基化治疗最佳剂量。的剂量为去甲基化治疗最佳剂量。20072007年年MD-AndersonMD-Anderson3 3臂研究：达珂最佳剂量摸索研究臂研究：达珂最佳剂量摸索研

15、究Hagop Kantarjian blood.2007;109(1):52-7MDACC一项单中心、随机、3臂、II期临床研究每疗程达珂的给药剂量为100mg/m2。采用Bayesian调整方案法，前45例患者随机分到3个治疗组，之后的患者入组到CR率高的治疗组。每4周一个疗程，总共95名MDS患者参与研究：- 20mg/m2静脉输注超过1小时，每天一次，连续5天- 20mg/m2，每天分两次皮下注射给药，连续5天- 10mg/m2静脉输注超过1小时，每天一次，连续10天患者至少持续治疗3个疗程之后进行疗效评估，除非发生严重不良事件、出现疾病进展ScheduleNo. CR/Total (%

16、)20 mg/m2 IV x 5 days25/64 (39)20 mg/m2 SQ x 5 days3/14 (21)10 mg/m2 IV x 10 days4/17 (24)Total32/95 (34)MD Anderson Decitabine 3-Arm dosing study responses by treatment armOverall (IWG) CR= 34%, PR/HI= 39%, Total Response=74%Cytogenetic responses in 57% (33% complete)*20 mg/m2 IV 5 days 显显著著优优于其它两于

17、其它两组组方案方案.Hagop Kantarjian blood.2007;109(1):52-720mg/m25天与其它两组方案的疗效对比天与其它两组方案的疗效对比15mg/m2 VS 20mg/m2Cancer Sci 2012; 103: 18391847Changes in methylation status after treatment were more prominent in patients receiving 20 mg/m2 than in those receiving 15 mg/m2 (Fig. 6b). 不同剂量的毒性对比不同剂量的毒性对比 小结小结 MDS患

18、者疗效甲基化水平的改变显著相关患者疗效甲基化水平的改变显著相关； 达珂去甲基化达珂去甲基化的的强度强度与与药物血药浓度相关药物血药浓度相关； 地西他滨地西他滨20mg/m2/day，至少，至少1小时输注为去甲基化治疗最佳剂小时输注为去甲基化治疗最佳剂量量； 20mg/m25d目前治疗中高危目前治疗中高危MDS公认的标准方案公认的标准方案地西他滨地西他滨用药剂量问题用药剂量问题常见问题：常见问题： 剂量不足：15mg/m2 或 25mg/人 5d 每次给药剂量较标准剂量：减少减少5mg/m25mg/m2或剂量甚至不足或剂量甚至不足2/32/3 导致每次血药浓度导致每次血药浓度显著不足显著不足 总

19、剂量与每次剂量均不足：总剂量为75mg/m2 或 125mg 为标准剂量的为标准剂量的3/43/4或甚至不足或甚至不足2/32/3每次用药剂量不足导致血药浓度不足每次用药剂量不足导致血药浓度不足去甲基去甲基化治疗总剂量不足化治疗总剂量不足每次给药剂量超标：50mg/次 3d 治疗反应没有增高，毒性增加治疗反应没有增高，毒性增加 治疗有效率减低治疗有效率减低达珂用药剂量计算器达珂用药剂量计算器精准用药精准用药 最佳疗效最佳疗效目录目录规范应用地西他滨标准剂量及方案规范应用地西他滨标准剂量及方案地西他滨治疗地西他滨治疗MDS疗程推荐与生存获益疗程推荐与生存获益地西他滨治疗地西他滨治疗MDS的疗程间

20、隔与不良反应管理的疗程间隔与不良反应管理MDS去甲基化治疗过程去甲基化治疗过程减少或摆脱输血减少或摆脱输血改善骨髓功能改善骨髓功能可能需要至少可能需要至少4 4个疗程以上起效个疗程以上起效改善生活治疗改善生活治疗延长生存延长生存通过持续治疗维持疗效通过持续治疗维持疗效MDS 治疗目标治疗目标韩国韩国DIVA研究：至少研究：至少5个疗程大部分患者起效个疗程大部分患者起效ORR20.7%44.6%49.5%54.5%55.4%Je-Hwan Lee,haematologica | 2011; 96(10)患者患者: : N=103 N=103 （2 2例退组例退组）2008.11 2008.11

21、2009.72009.7期间期间, 24, 24家中心家中心方案方案：DAC DAC 20 mg/m20 mg/m2 2 x 5ds, x 5ds, qdqd, IV 1h, IV 1h以上以上4 4周周/1/1疗程疗程David P. Steensma, J Clin Oncol 27. 2009 by American Society of Clinical OncologyADOPT研究：研究： 出现缓解的患者中出现缓解的患者中82%是在是在2 疗程疗程后后病情好转（病情好转（CR/mCR/PR/HI）； 70%在最初在最初3个疗程个疗程后后出现最佳缓解出现最佳缓解； 仍有超过仍有超过2

22、0%患者在患者在5疗程后出现最佳缓解疗程后出现最佳缓解 一旦一旦有效，维持治疗是必要有效，维持治疗是必要的的MD-Anderson ADOPT研究研究5个疗程以上患者可以获得最佳缓解个疗程以上患者可以获得最佳缓解初始缓解时间初始缓解时间最佳缓解时间最佳缓解时间CR/mCR/HI患者（患者（%）Cycle5040302010012345达珂达珂 20 mg/m2 x 5d qd IV 1h以上，以上，4周周/1疗程疗程20%54%70%80%100%最佳最佳缓解率缓解率Shen L et al. J Clin Oncol 2009; 28:605MDS患者应持续保持低甲基化水平患者应持续保持低甲

23、基化水平No.at riskMethylation low1035926100Methylation high2141073211122.83(17.53 to 50)Methylation low14.34(12.43 to 19.34)Methylation highSurvival(%)1008060402001020304050P=0.014Time (months)18.26(14.18 to 50)Methylation low10.20(7.70 to 12.43)Methylation highProgression-FreeSurvival(%)100806040200102

24、0304050P=0.0017No.at riskMethylation low1025422100Methylation high2108324111Time (months)N=163患者多种种基因检查检查(ER, CDH1, NOR1, NPM2, CDH13, P15INK4B, OLIG2, PGRB, PGRA, RIL)高高甲基化水平甲基化水平MDS患者对比低甲基化水平患者中位患者对比低甲基化水平患者中位OS与与PFS显著缩短显著缩短(12.3 v 17.5月月,P = 0.04)与与 (6.4 v 14月月P =0 .009). 12疗程以上的患者有更好的总生存国内外指南国内外

25、指南/ /共识推荐至少共识推荐至少4-64-6个疗程个疗程有效患者维持治疗有效患者维持治疗1-2 cycles(n=27)3-6 cycles(n=38) 6 cycles(n=21)不良反应不良反应7 (25.9%)3 (7.9%)1 (4.8%)Lee JH et al. Haematologica 2011;96:1441地西他滨治疗不良反应地西他滨治疗不良反应疗程数的增长带来更长的生存疗程数的增长带来更长的生存不良反应显著下降不良反应显著下降月月总生存总生存 6 cycles3- 6 cycles1-2cyclesP = 0.018 1.00.80.60.40.20510152000.

26、0随地西他滨治疗的疗程数增加，获益随地西他滨治疗的疗程数增加，获益的的ORR患者患者增加增加生存期生存期OS随着疗程数而延长随着疗程数而延长多个经典达珂研究证明多个经典达珂研究证明疗程数增加疗程数增加更多更多患者有效受益患者有效受益DACO III1Kantarjian HM et al. Cancer 2006;106:1794，Kantarjian H et al. ASH 2007 (abstra 115)，Steensma et al. ASH 2007 (abstr 1450) 小结小结 去甲基化治疗至少去甲基化治疗至少4-6个疗程起效或达到最佳的治疗缓解个疗程起效或达到最佳的治疗缓

27、解 去甲基去甲基化治疗有效的化治疗有效的MDS患者需长期维持治疗保持低甲基化水平患者需长期维持治疗保持低甲基化水平 国际国内指南国际国内指南/共识均推荐至少共识均推荐至少4-6个疗程的治疗，有效患者只要个疗程的治疗，有效患者只要无不可耐受的毒性，均应长期维持治疗无不可耐受的毒性，均应长期维持治疗 达珂疗程的不良反应主要在前达珂疗程的不良反应主要在前2-3个疗程，随着疗程的增加不良个疗程，随着疗程的增加不良反应明显减少，更多患者反应明显减少，更多患者ORR及生存受益及生存受益目录目录规范应用地西他滨标准剂量及方案规范应用地西他滨标准剂量及方案地西他滨治疗地西他滨治疗MDS疗程推荐与生存获益疗程推

28、荐与生存获益地西他滨治疗地西他滨治疗MDS的疗程间隔与不良反应管理的疗程间隔与不良反应管理前前3 3个疗程个疗程间隔（间隔（4 4周一疗程）周一疗程） 5 5天方案：天方案：为了为了最优化患者获益最优化患者获益，该用药不推荐降低该用药不推荐降低剂量。剂量。 前前3 3个周期的剂量调整个周期的剂量调整达珂产品说明书前前3 3个疗程间隔个疗程间隔与其他常规的细胞毒药物化疗不同的是，与其他常规的细胞毒药物化疗不同的是，DAC应用后患者发生骨髓抑制的时应用后患者发生骨髓抑制的时间较晚，最初的间较晚，最初的1 13 3个个疗程中骨髓抑制较严重，因此往往在下个疗程开始时，疗程中骨髓抑制较严重，因此往往在下

29、个疗程开始时，血常规并未恢复；血常规并未恢复；只要控制了危及生命的感染、贫血或血小板减少等严重并发症，且骨髓增生只要控制了危及生命的感染、贫血或血小板减少等严重并发症，且骨髓增生非低下的患者，尽可能不延长非低下的患者，尽可能不延长DAC的疗程间隔；的疗程间隔；尽管尽管DAC可引起严重的骨髓抑制，治疗前粒细胞缺乏状态并不是可引起严重的骨髓抑制，治疗前粒细胞缺乏状态并不是DAC应用应用的禁忌证，按时按量的的禁忌证，按时按量的DAC治疗是取得良好疗效的关键。治疗是取得良好疗效的关键。3 3个周期后疗程间隔个周期后疗程间隔 5 5天方案：天方案：为了为了最优化患者获益最优化患者获益，该用药不推荐降低剂

30、量，按照下述延迟给药该用药不推荐降低剂量，按照下述延迟给药。 3 3个周期后的剂量调整个周期后的剂量调整达珂产品说明书Hady Ghanem,Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol. 13, No. S2, S289-94M.D.AndersonM.D.Anderson研究指明研究指明在获得最佳缓解前减量或延迟给药影响患者生存在获得最佳缓解前减量或延迟给药影响患者生存DD/DR RelatedTo ResponseTotalDiedMedianBefore302621.9 moAfter353130.4 moNeither575410.5 moAl

31、l12211121.1 moP0.0011.00.80.60.40.20.001224364860728496108120Survival ProbabilityMonths地西他滨不良反应管理地西他滨不良反应管理该药的主要该药的主要AEAE是出现是出现IIIIII级以上的中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少，因此级以上的中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少，因此MDSMDS患者使用该患者使用该药时应高度重视感染的预防：药时应高度重视感染的预防：高发感染人群，当中性粒细胞绝对值计数高发感染人群，当中性粒细胞绝对值计数（ANCANC）10001000时应预防性给与抗生素，如口服奎若酮类抗生素，时

32、应预防性给与抗生素，如口服奎若酮类抗生素，伊曲康唑氟康唑等预防细菌和真菌感染；伊曲康唑氟康唑等预防细菌和真菌感染；如条件允许，当如条件允许，当ANC500ANC500时应住隔离病房，并加用时应住隔离病房，并加用G-CSFG-CSF，延长的骨髓抑制加用，延长的骨髓抑制加用GM-CSFGM-CSF。另一主要另一主要AEAE是出现是出现IIIIII级以上的血小板减少，如患者有发热，则血小板低于级以上的血小板减少，如患者有发热，则血小板低于2 2万万就应给与预防性血就应给与预防性血小板输注，如无发热且无明显出血趋势，则应在血小板低于小板输注，如无发热且无明显出血趋势，则应在血小板低于1 1万万时给予预

33、防性血小板输注；时给予预防性血小板输注；血小板输注无效：血小板输注无效：只有在只有在2 2次及次及2 2次以上输血小板效果都不好，才能诊断为血小板输注无效。次以上输血小板效果都不好，才能诊断为血小板输注无效。 它可能由免疫或非免疫血小板它可能由免疫或非免疫血小板破坏引起。有些病人可能有一次血小板效果不好，而以后几次效果不错破坏引起。有些病人可能有一次血小板效果不好，而以后几次效果不错; ; 对血小板输注无效的病人，重要的是鉴别是否对血小板输注无效的病人，重要的是鉴别是否HLAHLA抗体引起，因为提供抗体引起，因为提供HLAHLA匹配的血小板可能会改善效果匹配的血小板可能会改善效果; ;选择与患

34、者选择与患者ABOABO血型相同供者浓缩血小板，且只要可能即使用血型相同供者浓缩血小板，且只要可能即使用ABOABO相同血小板相同血小板. .其他：积极预防、隔离病房、护理等其他：积极预防、隔离病房、护理等预防药物疗程 感染前兆 (%) 死亡 (%)无预防20245 (22%) *12 (5.9%) #细菌和真菌预防17138 (18%) *1 (0.6%) #细菌预防20631 (15%)6 (2.9%)真菌预防40 (0%)0 (0%)Jain et al. ASH 2007 (Abstract 2858)支持治疗支持治疗: : 生长因子生长因子: : 常规使用而并非必须；常规使用而并非必须； 抗生素预防抗生素预防: : 建议在建议在前前2-32-3个疗程使用个疗程