B淋巴细胞免疫学教学实用教案

1、第九章第九章 B B淋巴细胞淋巴细胞 第1页/共35页第一页，共36页。淋巴细胞（B lymphocyteB lymphocyte）简称B B细胞，是免疫系统中的抗体(kngt)(kngt)产生细胞。2.2.在抗原刺激下，B B淋巴细胞被激活、增殖，产生抗体，介导特异性体液免疫应答；另外活化(huhu)(huhu)的B B淋巴细胞还具有加工和提呈抗原的作用。第2页/共35页第二页，共36页。第一节细胞的分化(fnhu)发育第二节淋巴细胞的表面分子及其作用第三节淋巴细胞的亚群第四节淋巴细胞的功能第3页/共35页第三页，共36页。第一节细胞的分化(fnhu)发育( (一)BCR)BCR的基因(jy

2、n)(jyn)结构及其重排1. BCR1. BCR的胚系基因(jyn)(jyn)结构2. BCR2. BCR的基因(jyn)(jyn)重排及其机制3. 3. 等位基因(jyn)(jyn)排斥(allelic exclusion)(allelic exclusion)和同种型 排斥(isotype exclusion)(isotype exclusion)第4页/共35页第四页，共36页。研究证明： 不同的V基因实际上是由少数原先分隔的胚系基因片段(pin dun)，在淋巴细胞发生分化过程中，通过重排(组合、拼接及高频突变等)的过程，从而获得了特异性的V基因，产生巨大数量特异的抗原受体以识别不同

3、的抗原，BCR的多样性可达1014，TCR的多样性可达1016。第5页/共35页第五页，共36页。 BCRBCR的H H链：包括V V、D D、J J、C C 基因片段。 BCRBCR的L L（）链：包括V V、J J、C C 基因片段。 基因定位(dngwi)(dngwi)：人链基因位于第1414号染色体长臂；人L L链基因分为基因和基因，分别定位(dngwi)(dngwi)于第2 2号染色体长臂和第2222号染色体短臂。 重链C C基因片段的排列顺序是：5-C- C- 5-C- C- C3 -C1- C1- C2-C4-C-C2 -3 C3 -C1- C1- C2-C4-C-C2 -3第6

4、页/共35页第六页，共36页。第7页/共35页第七页，共36页。的基因(jyn)(jyn)重排及其机制lBCR胚系基因(jyn)中，V、（D）、J基因(jyn)片段之间由内含子隔开，通过基因(jyn)片段的重排，形成V（D）J连接，再与基因(jyn)片段连接，才能编码完整的I多肽链。lIgV区基因(jyn)的重排主要通过重组酶（recombinase）的作用实现。l重组酶包括：l重组激活酶基因(jyn)（activating gene，RAG）；l末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyltransferase,TdT）；l其他如外切酶、DNA合成酶等。第8页/共

5、35页第八页，共36页。 通过重组酶的作用，可以从众多的V V（D D）基因片段中将一个V V片段，一个D D片段（轻链无D D片段）和一个J J片段重排在一起，形成V V（D D）J J连接，最终表达为有功能(gngnng)BCR(gngnng)BCR。IgIg胚系基因重排的发生具有明显的程序化，首先是重链发生基因重排，随后是轻链重排。 胚系基因 D-J D-J连接 V-DJ V-DJ连接第9页/共35页第九页，共36页。u等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有(zhyu)一个基因能表达。保证了一个B细胞或T细胞只能表达一种特异性的抗原受体。u同种型排斥：

6、表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达L链的链基因在第2号染色体上，而链基因在第22号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，/，：=65：35。第10页/共35页第十页，共36页。(二)抗原识别受体多样性产生的机制1.组合造成的多样性2.连接造成的多样性3.体细胞高频(o pn)突变造成的多样性第11页/共35页第十一页，共36页。1.1.组合(zh)(zh)造成的多样性第12页/共35页第十二页，共36页。2.2.连接(linji)(linji)造成的多样性 CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，可丢失或加入数个核苷酸(N插入)，在末端(m dun)脱氧核

7、苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA断端，在V-D-J之间，形成VNDNJ ，而显著增加了CDR3的多样性第13页/共35页第十三页，共36页。3.3.体细胞高频(o pn)(o pn)突变造成的多样性 外周淋巴组织生发中心内的成熟(chngsh)B细胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V区基因(尤CDR3)突变频率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，使其表达的的IgV区CDR(互补决定区)与抗原表位的互补性更优于原先分子，即为抗体的亲和力成熟(chngsh)。第14页/共35页第十四页，共36页。(三)B细胞在中枢免疫(miny)器官中

8、的分化发育1.祖B细胞2.前B细胞3.未成熟B细胞4.成熟B细胞第15页/共35页第十五页，共36页。第16页/共35页第十六页，共36页。（四）B细胞中枢(zhngsh)免疫耐受的形成 在骨髓中发育的未成熟B细胞通过克隆清除（clone deletion）、受体编辑（receptor editing）和失能（anergy）等机制形成了对自身抗原的中枢(zhngsh)免疫耐受，成熟的B细胞到达外周淋巴组织后仅被外来抗原激活，发挥B细胞的适应性免疫应答。第17页/共35页第十七页，共36页。第二节第二节 B B淋巴细胞的表面淋巴细胞的表面(biomin)(biomin)分子分子 及其作用及其作用

9、Y B B细胞(xbo)(xbo)抗原受体复合物Y细胞(xbo)(xbo)共受体Y协同刺激分子Y其他表面分子第18页/共35页第十八页，共36页。第19页/共35页第十九页，共36页。 B B细胞抗原受体（B cell receptorB cell receptor，BCRBCR）复合物。 BCR BCR复合物由识别和结合抗原的胞膜免疫球蛋白（mIg)mIg)和传递(chund)(chund)抗原刺激信号Ig(CD79a)/Ig(CD79b)Ig(CD79a)/Ig(CD79b)异源二聚体组成一个 BCR BCR复合物。（一）B B细胞(xbo)(xbo)抗原受体复合物第20页/共35页第二十

10、页，共36页。1、mIg 为单体，以四肽链结构(jigu)结构(jigu)存在，包含通过二硫键共价相连的两条重链（H）和两条轻链（L）。mIg的作用是结合特异性抗原。2、Ig/Ig 属IgSF，有胞膜外区、跨膜区和较长的胞质区。 Ig/Ig和mIg组成稳定的BCR复合物。 Ig/Ig胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序（ immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM ），通过募集下游信号分子，转导特异性抗原与BCR结合所产生的信号。 （一）B细胞(xbo)抗原受体复合物第21页/共35页第二十一页，共36页。SYKSYKSYKSYKs ss

11、 ss ss sS-SS-Ss ss ss ss sS-SS-Ss ss ss ss sS-SS-Ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss sP PP PP PP PP PP PP PP PP PP PITAMITAMITAMITAM酪氨酸激酶CD79a/CD79bCD79a/CD79bCD79a/CD79bCD79a/CD79bIgMIgM 第22页/共35页第二十二页，共36页。 （二）B细胞共受体 细胞共受体（coreceptor）能加强细胞活化信号的转导。B细胞表面的CD19与CD21

12、及CD81（TAPA-1）非共价相联，形成B细胞特异的多分子(fnz)活化共受体，能提高B细胞对抗原刺激的敏感性。CD19/CD21/CD81中，CD19胞质区可传递活化信号。 CD19/CD21/CD81共受体通过CD21与C3d结合，发挥细胞共受体的作用。CD21与EB病毒选择性感染B细胞有关。 第23页/共35页第二十三页，共36页。（三）协同刺激分子 CD40 CD40与活化T细胞(xbo)表面的CD40L结合对B细胞(xbo)分化成熟和抗体产生起十分重要的作用。 CD80和CD86 CD80和CD86在静息B细胞(xbo)不/低表达，在活化B细胞(xbo)表达增强，其相应受体是表达于

13、T细胞(xbo)上CD28和CTLA-4，提供T细胞(xbo)活化的第二信号。 其他黏附分子 表达于B细胞(xbo)的黏附分子有ICAM-1（CD54）、LFA-1（CD11a/CD18）等，这些黏附分子也具有协同刺激作用。第24页/共35页第二十四页，共36页。（四）其他表面分子(fnz)(fnz) CD20 CD20 CD20 CD20分子(fnz)(fnz)能通过调节跨膜钙离子流动，在B B细胞增殖及分化中起重要调节作用。CD20CD20是B B细胞特异性标志。 CD22 CD22 特异性表达于B B细胞，其胞内段含有ITIMITIM模体，是B B细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD

14、21/CD81CD19/CD21/CD81共受体。 CD32 CD32 即FcRFcR，其中FcRbFcRb可负反馈调节B B细胞活化及抗体的分泌。第25页/共35页第二十五页，共36页。第三节 B淋巴细胞(xbo)的亚群 周围淋巴器官中的B细胞(xbo)具有异质性。依照CD5的表达与否可把B细胞(xbo)分成B-1细胞(xbo)和B-2细胞(xbo)两个亚群。第26页/共35页第二十六页，共36页。 B-1细胞 CD5+，参与固有免疫，其主要功能有： 1. 产生抗菌抗体，主要针对碳水化合物 2.产生自身抗体清除变性的自身抗原(kngyun) 3.产生致病性自身抗体而诱导自身免疫病分布：胸膜腔

15、、腹膜腔和肠道固有层。第27页/共35页第二十七页，共36页。l B-2细胞 CD5，是分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞。在个体发育中出现相对较晚，定居于淋巴器官。在抗原刺激和Th细胞的辅助下，B-2细胞最终分化成浆细胞，产生高亲和力的抗体，行使(xngsh)体液免疫功能。第28页/共35页第二十八页，共36页。B-1细胞(xbo)与的B-2细胞(xbo)异同性质(xngzh) B-1(xngzh) B-1细胞 B-2B-2细胞CD5CD5分子表达 + - + -初次产生的时间 胎儿期 出生后更新的方式 自我更新 由骨髓产生自发性IgIg的产生 高 低特异性 多反应性 单特异性, ,尤在免疫

16、后分泌的IgIg的同种型 IgMIgG IgMIgG IgMIgG 体细胞高频(o pn)(o pn)突变 低/ /无 高对碳水化合物抗原的应答 是 可能对蛋白抗原的应答 可能 是第29页/共35页第二十九页，共36页。第四节 B B淋巴细胞的功能(gngnng)(gngnng) 产生抗体介导体液免疫应答抗体以三种主要方式(fngsh)(fngsh)参与免疫反应: :1.1.抗体遇病原体结合可阻断病原体与靶细胞结合, ,这称为抗体的中和作用。2.2.抗体的调理吞噬作用。3.3.参与补体的溶细胞或溶菌作用作用。4.ADCC4.ADCC第30页/共35页第三十页，共36页。病原体病原体病原体病原体

17、抗原(kngyun)(kngyun)B B细胞浆细胞抗体ADCCADCC中和作用 调理作用(zuyng)(zuyng)（补体参与）靶细胞阻断对靶细 胞的感染调理(tio l)(tio l)作用ThTh细胞的辅助FcFc受体FcFc受体补体受体MACMACFcFc受体抗体的功能吞噬细胞NKNK细胞第31页/共35页第三十一页，共36页。 提呈可溶性抗原 B B细胞可藉其表面的BCRBCR结合可溶性抗原，通过内化和加工后，以抗原肽-MHC-MHC分子复合物形成提呈给T T细胞。 免疫调节 B B细胞通过产生(chnshng)(chnshng)细胞因子参与调节巨噬细胞、树突状细胞、NKNK细胞以及T T细胞的功能。第32页/共35页第三十二页，共36页。小结(xioji)细胞的胚系基因结构及其基因重排机制。细胞的主要表面分子及其与功能(gngnng)的关系。细胞的亚群。细胞的功能(gngnng)。第33页/共35页第三十三页，共36页。感谢感谢(gnxi)观观看此片看此片欢迎指导欢迎指导第34页/共35页第三十四页，共36页。感谢您的观看(gunkn)！第35页/共35页第三十五页