第十章 抗慢性心功能不全药

1、第十章第十章抗心力衰竭药抗心力衰竭药 Treatment of chronic or congestive heart failure充血性心力衰竭充血性心力衰竭（chronic or congestive heart failure，CHF） 各种病因引起的多种心脏疾病的各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对量绝对/ /相对减少，不能满足机体、相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病是一种超负荷心脏病, , 心肌收缩心肌收缩/ /舒舒张功能下降，最终致体张功能下降，最

2、终致体/ /肺循环淤血，肺循环淤血，称为称为CHFCHF。心功能障碍心功能障碍收缩功能收缩功能舒张功能舒张功能输出量输出量神经神经激素激素心肌心肌 1受体受体RAASCA心肌肥大心肌肥大重构重构 水钠潴留水钠潴留血容量血容量静脉淤血静脉淤血血管血管收缩收缩后负荷后负荷血管肥厚血管肥厚重构重构 前负荷前负荷抗抗RAASRAAS系统系统药药改善舒张功能药改善舒张功能药正性肌力药正性肌力药 受体受体阻断阻断药药利尿利尿药药减前负荷药减前负荷药减后负荷药减后负荷药恢复心血管器官病理形态的药恢复心血管器官病理形态的药 CHF的病理生理过程及可能治疗的环节的病理生理过程及可能治疗的环节CHFCHF药物治疗

3、的演变药物治疗的演变n心脏模式（洋地黄，心脏模式（洋地黄，2020世纪世纪2020年代）年代）n心肾模式（洋地黄心肾模式（洋地黄+ +利尿药，利尿药，4040 6060年代）年代）n心循环模式（强心心循环模式（强心+ +利尿利尿+ +扩血管药，扩血管药，70807080年代）年代）n神经内分泌综合调控模式神经内分泌综合调控模式 （ 受体阻断药，受体阻断药，ACEACE抑制药，抑制药，ATAT1 1拮抗药，醛固酮拮抗药，拮抗药，醛固酮拮抗药，9090年代）年代） n现代治疗目标：现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量长寿命，

4、降低病死率和提高生活质量 治疗治疗CHF药物的分类药物的分类卡托普利等卡托普利等强心苷类强心苷类 cardiac glycosides n来源于玄参科和夹竹桃科植物来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄故又称洋地黄类类(digitalis)(digitalis)药物。临床常药物。临床常用的有地高辛用的有地高辛( (digoxindigoxin),),洋地洋地黄毒苷黄毒苷( (digitoxindigitoxin) )及毛花苷及毛花苷C C(cedilanide(cedilanide) )。【体内过程体内过程】 1、

5、吸收：取决于甾核上极性基团的数目、吸收：取决于甾核上极性基团的数目 2、分布：地高辛在心、肾、骨骼肌中的、分布：地高辛在心、肾、骨骼肌中的 浓度较高。浓度较高。 3、代谢：、代谢： 洋地黄毒苷洋地黄毒苷地高辛地高辛速效洋地黄速效洋地黄 4、排泄：大部分原形经肾排泄。、排泄：大部分原形经肾排泄。 几种常用强心苷体内过程的比较几种常用强心苷体内过程的比较药物药物吸收率吸收率（）（）蛋白结合率蛋白结合率（）（）肝肠循环肝肠循环（）（）生物转化生物转化（）（）肾肾排出率排出率（）（）T1/2洋地黄毒苷洋地黄毒苷 90-100 97 26 30-70 10 5-7天天地高辛地高辛 50-90 30 6.

6、8 5-10 60-90 32-48h西地兰西地兰 2-4 25 少少 极少极少 90-100 33h毒毛花苷毒毛花苷K 2-5 5 少少 0 100 21h【Effect and MechanismsEffect and Mechanisms】n对心脏的作用对心脏的作用q对心肌收缩力作用对心肌收缩力作用 对心输出量的影响对心输出量的影响 对心肌耗氧量影响对心肌耗氧量影响q对心率的影响对心率的影响q心肌电生理特性影响心肌电生理特性影响n对神经对神经- -内分泌作用内分泌作用n对血管及肾脏的作用对血管及肾脏的作用地高辛地高辛（digoxindigoxin） 正性肌力正性肌力1.1.对心脏的作用对

7、心脏的作用 正性肌力正性肌力(1) (1) 输出量输出量（衰竭心脏）（衰竭心脏）衰竭心脏：心输出量衰竭心脏：心输出量交感神经反射性交感神经反射性血中血中NANA心率心率、血管收缩，以维持、血管收缩，以维持BPBP强心苷：心脏泵血能力强心苷：心脏泵血能力交感神经兴奋性交感神经兴奋性 血管扩血管扩张张心射血阻力心射血阻力心输出量心输出量正常心脏：收缩力正常心脏：收缩力外周血管收缩外周血管收缩外周阻力外周阻力心心射血阻力射血阻力（心输出量并不（心输出量并不） (2)(2)心肌收缩敏捷：收缩期缩短，相对延长舒张期：心肌收缩敏捷：收缩期缩短，相对延长舒张期： 心脏的休整时间心脏的休整时间静脉回心血量静脉

8、回心血量心输出量心输出量 冠状冠状A A供血供血(3)(3)心肌耗氧量心肌耗氧量：室壁张力：室壁张力，心率，心率（心输出量（心输出量，心排空完全，心脏体积心排空完全，心脏体积）耗氧量耗氧量 对正常心脏：心肌收缩力对正常心脏：心肌收缩力耗氧量耗氧量 作用小作用小 心肌耗氧量三因素：心肌耗氧量三因素： 收缩力收缩力 耗氧耗氧 心率心率 耗氧耗氧 心室容积心室容积 耗氧耗氧 强心苷强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换交换 Cell内内Na+短暂短暂 C内内Na+ 超负荷，超负荷， 失失K+ 影响影响Na+ - Ca2+双向交换机制双向交换机制 Ca2+超负荷超负荷 异位节律点异

9、位节律点 自律性自律性 Na+ 外流外流，Ca2+内流内流 迟后去极迟后去极 Na+ 内流内流，Ca2+外流外流 C内内 Ca2+ i 心律失常心律失常 正性肌力正性肌力治疗量治疗量中毒量中毒量CICR: Calcium induced calcium release 负性频率负性频率特点：特点：只减慢只减慢CHFCHF心脏窦性频率心脏窦性频率机制：机制：治疗量治疗量 COCO敏化颈敏化颈A A窦、主窦、主A A弓，兴奋迷弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走N N。大量大量直直接抑制窦房结。接抑制窦房结。意义：意义：负性频率负性频率心动周期心动周期舒张期舒

10、张期心室心室充盈好，利于增加充盈好，利于增加COCO；冠脉压迫解除，心脏自；冠脉压迫解除，心脏自身供血身供血；耗氧量；耗氧量；心肌获充分休息心肌获充分休息心功心功能改善。能改善。对心肌电生理特性的影响对心肌电生理特性的影响n窦房结自律性降低窦房结自律性降低n房室传导减慢房室传导减慢n心房心房ERPERP缩短缩短n浦肯野纤维自律性提高，浦肯野纤维自律性提高，ERPERP缩短缩短 机制机制：抑制抑制NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶细胞内细胞内K K+ +最大舒张电位最大舒张电位（少负）（少负）自律性自律性；除极速率；除极速率ERPERP（地高辛（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制

11、）中毒时室性心动过速或室颤的机制）与增加迷走神经活性有关与增加迷走神经活性有关电生理电生理 特性特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性自律性传导性传导性ERPERP地高辛对心肌电生理的作用地高辛对心肌电生理的作用地高辛对心电图的影响地高辛对心电图的影响n治疗量治疗量q最早最早T T波压低波压低，甚至倒置；，甚至倒置；S-TS-T段段呈鱼钩状，与呈鱼钩状，与AP 2AP 2相缩短有关。相缩短有关。qP-RP-R间期延长间期延长，说明房室传导，说明房室传导qQ-TQ-T间期缩短间期缩短，反映浦肯野纤维和，反映浦肯野纤维和心室心室APDAPD缩短。缩短。qP-PP-P间期延长间期延长，说明心率减慢，说

12、明心率减慢. .n中毒量中毒量：可引起各种心律失常：可引起各种心律失常PQRST2.2.对神经系统及神经内分泌的作用对神经系统及神经内分泌的作用对神经系统作用对神经系统作用q治疗量：治疗量： 兴奋迷走兴奋迷走N N活性、降低交感活性、降低交感N N活性活性q中毒量时：中毒量时： 兴奋催吐化学感受区兴奋催吐化学感受区(CTZ)(CTZ)：呕吐：呕吐 中枢兴奋症状：精神失常、谵妄、惊厥中枢兴奋症状：精神失常、谵妄、惊厥 交感神经活性交感神经活性：心律失常：心律失常神经内分泌作用神经内分泌作用q可抑制可抑制RASRAS产生利尿作用产生利尿作用3.3.对血管及肾脏的作用对血管及肾脏的作用血管作用：血管

13、作用： 收缩血管平滑肌收缩血管平滑肌外周阻力外周阻力局部血流局部血流； CHF CHF时，强心苷直接时，强心苷直接/ /间接抑制交感其缩血管效应间接抑制交感其缩血管效应 局部血流局部血流肾脏作用：肾脏作用： CO CO肾血流肾血流间接利尿；间接利尿； 抑制肾小管细胞抑制肾小管细胞NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶，减少对酶，减少对NaNa+ +再吸收再吸收直接利尿直接利尿。一、治疗一、治疗CHFCHF：各型各型药理学基础：药理学基础：（1 1）加强心肌收缩性，增加）加强心肌收缩性，增加COCOCOCO缓解缓解CHFCHF时时A A供血不足症状供血不足症状COCO肾血流肾血流尿量尿量

14、水钠潴留水钠潴留血容血容量量缓解缓解V V淤血症状淤血症状COCO收缩末期心室残血量收缩末期心室残血量心室舒张末期心室舒张末期压力和容积压力和容积回心血量回心血量缓解全身缓解全身V V淤血症淤血症状状（2 2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能心肌耗氧量，改善心脏泵血功能【临床应用临床应用】强心苷对不同病因引起的强心苷对不同病因引起的CHFCHF疗效有差异疗效有差异1.1.伴有房颤及心室率快伴有房颤及心室率快：疗效最好疗效最好2.2.继发于高血压继发于高血压, ,瓣膜病，先心：瓣膜病，先心：疗效良好疗效良好 3.3.继发于甲亢，严重贫血，继发于甲亢，严重贫血，vitBvitB1 1缺乏：缺乏：疗效较

15、差疗效较差4.4.继发于继发于肺源性心脏病肺源性心脏病, ,风湿心肌炎，风湿心肌炎，效差，易中毒效差，易中毒5.5.伴有机械性阻塞伴有机械性阻塞:(:(缩窄性心包炎缩窄性心包炎, ,高度二尖瓣狭窄，高度二尖瓣狭窄，心包积液）心包积液）几乎无效几乎无效。 二、心律失常：适用于某些室上性心律失常，对房二、心律失常：适用于某些室上性心律失常，对房颤和房扑是首选药物。颤和房扑是首选药物。 1.1.心房纤颤心房纤颤 2.2.心房扑动心房扑动 3.3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速【临床应用临床应用】 1.1.心房纤颤心房纤颤：由于心房异位节律点多源性快速去极：由于心房异位节律点多源性快速去极化

16、，心房发生大量而杂乱的冲动，每分钟可达化，心房发生大量而杂乱的冲动，每分钟可达350-350-600600次。经房室结传导时，部分被阻滞，但仍有过多次。经房室结传导时，部分被阻滞，但仍有过多的冲动下传至心室，使心室率达的冲动下传至心室，使心室率达100-200100-200次次/ /分。过分。过快的室率妨碍心脏排血，引起严重的循环功能障碍。快的室率妨碍心脏排血，引起严重的循环功能障碍。强心苷抑制房室传导，使较多的冲动不能穿过房室强心苷抑制房室传导，使较多的冲动不能穿过房室结下达心室而隐匿在房室结中。用药后不能停止房结下达心室而隐匿在房室结中。用药后不能停止房颤，但却降低心室率，改善心脏泵血功能

17、。心室率颤，但却降低心室率，改善心脏泵血功能。心室率控制后，可采用电复律或用奎尼丁治疗。控制后，可采用电复律或用奎尼丁治疗。房颤房颤fff2.2.心房扑动心房扑动心房的冲动与房颤相比较少心房的冲动与房颤相比较少 (250-300(250-300次次/ / 分分) )， 但但较强而规则，常以较强而规则，常以2 2：1 1的比例传入心室，使室率过的比例传入心室，使室率过快而难以控制。电复律首选，强心苷抑制房室传导，快而难以控制。电复律首选，强心苷抑制房室传导，用于预防房扑发作。用于预防房扑发作。强心苷：缩短心房不应期强心苷：缩短心房不应期引起折返激动，使心房引起折返激动，使心房扑动转为心房颤动扑动

18、转为心房颤动再发挥治疗心房颤动的作用再发挥治疗心房颤动的作用减慢室率。减慢室率。在转为房颤后停用强心苷可恢复窦性节律（因停用在转为房颤后停用强心苷可恢复窦性节律（因停用强心苷强心苷缩短心房不应期的作用取消，不应期相对缩短心房不应期的作用取消，不应期相对延长延长折返冲动落入较长的不应期中折返冲动落入较长的不应期中停止折返停止折返恢复窦性节律）。恢复窦性节律）。房扑房扑3.3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速：突然发作，心率快而规则，突然发作，心率快而规则，150150200200次次/ /分，房室分，房室1 1：1 1传导。传导。兴奋迷走神经措施：压迫颈动脉窦或眼球等，可使兴奋迷走神经措

19、施：压迫颈动脉窦或眼球等，可使发作骤停；发作骤停；药物：镇静剂；钙拮抗药（维拉帕米）；普萘洛尔药物：镇静剂；钙拮抗药（维拉帕米）；普萘洛尔等。等。强心苷：兴奋迷走神经强心苷：兴奋迷走神经减慢房室传导；减慢房室传导；室性心动过速不能应用（因强心甙增强异位起搏点室性心动过速不能应用（因强心甙增强异位起搏点的自律性，缩短心室肌的不应期，有诱发心室颤动的自律性，缩短心室肌的不应期，有诱发心室颤动的危险）。的危险）。不良反应不良反应特点：中毒量与治疗量非常接近；个体差异大。特点：中毒量与治疗量非常接近；个体差异大。n胃肠道（早期）：最早出现：厌食、轻度恶心。应及时胃肠道（早期）：最早出现：厌食、轻度恶心

20、。应及时停药。随后可有呕吐、腹泻。但停药。随后可有呕吐、腹泻。但CHFCHF时由于胃肠道淤血时由于胃肠道淤血也有这些症状，在临床中可通过询问服药史来鉴别。也有这些症状，在临床中可通过询问服药史来鉴别。nCNSCNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍视觉障碍（黄视、绿（黄视、绿视、复视等，视、复视等，停药指征停药指征）n心脏反应心脏反应：各种心律失常，：各种心律失常，危险！危险！快速型心律失常：快速型心律失常：室早室早、二联律二联律 (33%) ,(33%) ,室性心动过室性心动过速甚至室颤。与胞内失速甚至室颤。与胞内失K K+ +有关。有关。过缓性心律失常：过缓性心律

21、失常：窦性心动过缓窦性心动过缓(60bpm)(3ng/ml,3ng/ml,洋地黄毒苷洋地黄毒苷45ng/ml45ng/ml2.2.治疗治疗补钾补钾： 钾可阻止强心苷与钾可阻止强心苷与Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶结合，恢酶结合，恢复胞膜静息电位，降低细胞的自律性和兴奋性。复胞膜静息电位，降低细胞的自律性和兴奋性。 10%KCL10mL 3 10%KCL10mL 3次次/ /日，口服（长期用药者都应补）；日，口服（长期用药者都应补）；较严重者：静滴较严重者：静滴KCLKCL，13g/13g/日；长期应用糖皮质激日；长期应用糖皮质激素、胰岛素、泻药及呕吐的病人都应补钾。素、胰岛素、泻药

22、及呕吐的病人都应补钾。对心律失常的处理对心律失常的处理 室性心律失常：室性心律失常： 苯妥英钠（首选，因苯妥英钠能降低浦氏纤维的自苯妥英钠（首选，因苯妥英钠能降低浦氏纤维的自律性，又能竞争性抑制强心苷与律性，又能竞争性抑制强心苷与Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶的结酶的结合）、利多卡因合）、利多卡因 室上性心律失常：奎尼丁、维拉帕米室上性心律失常：奎尼丁、维拉帕米 传导阻滞：传导阻滞：I I：阿托品：阿托品 IIII：异丙肾（舌下）：异丙肾（舌下） IIIIII：异丙肾（静滴）：异丙肾（静滴）对上述措施无效而危及生命的严重心律失常，可用对上述措施无效而危及生命的严重心律失常，可用地高

23、辛抗体地高辛抗体FabFab片段，与地高辛有选择性结合力，片段，与地高辛有选择性结合力，能迅速结合并中和地高辛，使其从与能迅速结合并中和地高辛，使其从与Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶酶的结合中解救出来。它与地高辛的结合物可从肾排的结合中解救出来。它与地高辛的结合物可从肾排泄。每泄。每1mg1mg地高辛用地高辛用80mgFab80mgFab拮抗。拮抗。打破肝肠循环打破肝肠循环 消胆安、活性炭消胆安、活性炭给药方法给药方法n全效量法：又称全效量法：又称“洋地黄化洋地黄化”量。达全效量后，再每日服维量。达全效量后，再每日服维持量补充从体内消除的药量。此方法中毒发生率较高，现已持量补充从体

24、内消除的药量。此方法中毒发生率较高，现已少用。地高辛多用少用。地高辛多用（1 1）速给法：）速给法：24h24h达到全效量。多用于心衰较重，病情较重时达到全效量。多用于心衰较重，病情较重时（2 2）缓给法：在）缓给法：在34d34d内给全效量。适合病情较轻，心衰不严内给全效量。适合病情较轻，心衰不严重的病人。重的病人。n每日维持量法每日维持量法：补充每天消除的量，要依情而定。可减少中：补充每天消除的量，要依情而定。可减少中毒发生率毒发生率. .地高辛每日地高辛每日0.25mg0.25mg（0.125-0.375mg0.125-0.375mg），），经经6-7d6-7d达到达到CssCss。加大

25、维持量：出现应激状态如感染、手术及出血时；加大维持量：出现应激状态如感染、手术及出血时；减少维持量：出现呕吐、腹泻（体内失钾）减少维持量：出现呕吐、腹泻（体内失钾） 机制机制 抑制心肌磷酸二酯酶抑制心肌磷酸二酯酶cAMPcAMP正性肌力正性肌力作用和扩血管作用和扩血管外周阻力外周阻力心输出量心输出量。非强心苷类正性肌力药非强心苷类正性肌力药 受体激动药受体激动药 有可能增加心肌耗氧量，不作常规治疗药应用。有可能增加心肌耗氧量，不作常规治疗药应用。血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药(ACEI)n 扩血管、降负荷：扩血管、降负荷：Ang、缓激肽降解、缓激肽降解 n 抑制心肌肥厚抑制心肌肥

26、厚/血管重构血管重构/原癌基因表达原癌基因表达n 血流动力学改变：血流动力学改变： 全身血管阻力全身血管阻力 心输出量心输出量， 肾血管阻力肾血管阻力 肾血流量肾血流量， 左室充盈压左室充盈压室壁肌张力室壁肌张力改善心脏功能；改善心脏功能；n 抑制交感神经活性：抑制交感神经活性： 抑制抑制NANA释放和传递释放和传递 恢复下调的恢复下调的1 1受体数量受体数量激肽水解酶激肽水解酶ACEACE失活肽失活肽缓激肽缓激肽NO PGINO PGI2 2ACEACEACEIACEIAngIAngI醛固酮醛固酮ATAT1 1受体拮抗药受体拮抗药促生长促生长促心肌肥厚促心肌肥厚螺内酯螺内酯醛固酮受体醛固酮受

27、体效应效应ANGIIANGIIAT1AT1受体受体ACEI逆转重构肥厚的机制逆转重构肥厚的机制 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。长、分化、增生的调控。n1 1、ACEIACEI AngIIAngII 细胞内细胞内DNADNA，RNARNA含含 量量 蛋白质合成蛋白质合成促生长作用促生长作用 n2 2、ACEIACEI AngIIAngII 原癌基因原癌基因c-fos,c-mycc-fos,c-myc, , c-junc-jun表达表达 细胞生长增殖细胞生长增殖 血管紧张素血管紧张素II受体拮抗药受体拮抗药n抑制抑制Ang

28、的促生长作用的促生长作用预防并逆转心血管的预防并逆转心血管的重构。重构。n降低病死率和再住院率。降低病死率和再住院率。n不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等利尿药利尿药 促进促进NaNa和水的排泄和水的排泄 心脏前、后负荷心脏前、后负荷n轻度轻度CHFCHF单独应用利尿药效果良好单独应用利尿药效果良好n中度中度CHFCHF，可口服高效利尿药或与噻嗪类和留钾可口服高效利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。利尿药合用。n严重严重CHFCHF、慢性慢性CHFCHF急性发作、急性肺水肿或全身急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射高效类。浮肿者，宜连

29、续静脉注射高效类。n严重严重CHFCHF伴腹水者，常与伴腹水者，常与ACEIACEI合用。合用。螺内酯螺内酯保钾利尿药保钾利尿药醛固酮作用醛固酮作用 保保 Na+ 排排 K+ 水肿水肿 心脏负荷心脏负荷 促进纤维细胞的增殖促进纤维细胞的增殖心肌、血管重构心肌、血管重构 NA游离浓度游离浓度室性心律失常和猝死室性心律失常和猝死血管扩张药血管扩张药扩张扩张V V回心血量回心血量心脏前负荷心脏前负荷肺楔压肺楔压 、左室舒、左室舒张末压张末压肺淤血肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明（用于肺压明显升高，肺淤血明显者）显者）扩张小扩张小A A外周阻力外周阻力后负荷后负荷COCOA A供血供血( (用于用于COCO明显减少而外周阻力升高者）明显减少而外周阻力升高者）特点：特点：（1 1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2 2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；等；（3 3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。n硝酸甘油：主要扩硝酸甘油：主要扩V V。n肼