胃癌的综合治疗1

1、内容 胃癌流行病学现状胃癌流行病学现状 胃癌诊断的进展胃癌诊断的进展 胃癌治疗的变迁胃癌治疗的变迁胃癌外科治疗胃癌辅助治疗胃癌的化疗胃癌靶向治疗全球范围内胃癌的死亡率很高，其中男性约为14.3/10万，女性约为6.9/10万，男性高于女性。胃癌的发病率有明显的地域差异：东亚、东欧和南美最高，非洲南北部最低。西方发达国家胃癌发病部位发生了显著变化，逐渐向近端西方发达国家胃癌发病部位发生了显著变化，逐渐向近端偏移，常见于贲门或胃食管结合部；非近端胃癌仍是中国、偏移，常见于贲门或胃食管结合部；非近端胃癌仍是中国、日本等东亚国家和世界其他地区胃癌的主要形式。日本等东亚国家和世界其他地区胃癌的主要形式。

2、胃癌流行病学特点胃癌流行病学特点 美国胃癌的发病率和死亡率在过去的50年里在持续下降。1967年胃癌占癌症相关死亡原因的5.7%，预期2014年胃癌仅能占癌症相关死亡的1.9%。在最近的30年，美国胃腺癌的5年生存率已经从15%提示至29%。 胃癌仍然是全世界癌症的第二大死因。 社会经济地位低的患者群体胃癌的风险更高。 从胃癌发病率高的地区移民的人仍保持着他们对胃癌的敏感性，然而他们的后代胃癌的风险与移民后的地区的流行风险相似。 环境暴露（很可能是年轻时）与胃癌的发病有关，饮食中的致癌物质和幽门螺旋杆菌是主要的致癌因素。胃癌过去的诊断技术胃癌过去的诊断技术胃癌缺少特异性临床症状，早期胃癌通常无

3、症状早期或部分局部进展期胃癌常无明显体征 实验室检查 内窥镜检查：食管胃十二指肠内窥镜检查（OGD） 影像学检查：CT、MRI、上消化道造影、X线、超声等除日本、韩国外，世界大多数国家没有普遍开展胃癌的早期检测，大多数患者确诊时已为晚期或转移性胃癌新技术对胃癌诊断的影响新技术对胃癌诊断的影响EUS(超声内镜检查)：Meta分析显示，EUS对胃癌T分期的准确度为75%（其中T3最为准确），对N分期的准确度为64%，敏感性为74%，特异性为80%。腹腔镜：腹腔镜可以发现其他影像学无法发现的转移灶。657例可切除胃癌患者进行腹腔镜探查发现31%的患者出现远处转移。PET-CT：PET-CT对区域淋巴

4、结受累检测的特异性高于CT（92%VS62%），术前分期的精确度（68%）高于CT（53%）和PET（47%）。胃癌新诊断技术的局限性胃癌新诊断技术的局限性 EUS EUS探测深度浅，传感器可视度有限，评估远处淋巴结转移的准确度不令人满意。 腹腔镜 腹腔镜仅能进行二维评估，并且对肝转移和胃周淋巴结转移的评估作用有限。 PET-CT 弥漫型胃癌由于对示踪剂的浓聚水平较低，PET-CT对其检出率较低。胃癌诊断 胃癌的规范化诊断与分期，需多种检查并行才能提高术前TMN分期的准确率。 多数影像学检查对胃癌腹膜转移的敏感度比较低，根据国内外指南规定，对于局部进展期胃癌、T3或N1期以上、所有潜在可切除的

5、胃癌及怀疑腹膜转移或腹腔内播散者可进行腹腔镜分期检查。腹腔冲洗细胞学检查有助于发现潜在IV期患者。胃癌治疗发展历程 1881年：胃大部切除术 1960S：氟尿嘧啶用于临床 1970S：联合化疗出现 氟尿嘧啶+DDP（顺铂） 1980S：内镜手术 EMR内镜下粘膜切除术 、ESD内镜黏膜下剥离术 1990S：腹腔镜手术 标准化治疗方案 ECF、CF 2000S：新的化疗药物及联合方案 围手术期化疗 2010S：曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性转 移性胃腺癌胃癌外科治疗发展历程 手术切除是目前治疗胃癌的唯一方法1881年1897年1980S1990S2000SBillroth胃大部切除术Sc

6、hlatter全胃切除术内镜手术ENRESD腹腔镜手术围手术期综合治疗外科手术治疗目标：达到R0切除，即完全切除，切缘阴性l仅50%的局部病灶患者可达到lR1（切缘镜下阳性）和R2（切缘肉眼阳性）切除与预后较差相关淋巴结清扫：从D1到D2，从东方到西方在东亚，胃切除术联合在东亚，胃切除术联合D2淋巴结清扫是可根治性胃癌的标准治疗方法淋巴结清扫是可根治性胃癌的标准治疗方法日本JCOG-9501研究：D2+腹主动脉旁淋巴结清扫（D2+PAND）相对于D2清扫不能提高可治愈性胃癌患者的5年OS和RFS在西方国家，在西方国家，D2切除仅作为推荐而非治疗规范切除仅作为推荐而非治疗规范Duttch研究15

7、年随访结果：D2切除可降低胃癌局部复发率和胃癌相关死亡率意大利IGCSG期研究：在经验丰富的癌症中心进行保胰D2切除可获生存优势D3淋巴结清扫术？淋巴结清扫术？台湾期试验：与D1切除相比，D3淋巴结清扫首次显示出5年生存的优势（53.6%VS.59.5%）现在：淋巴结清扫范围达成共识胃癌根治术应在大规模的肿瘤中心由有经验的外科医生完成，同时需包括区域淋巴结胃周淋巴结清扫（D1），以及伴随腹腔干具名血管的淋巴结（D2）。D2Recommended in Europe and US胃癌辅助治疗的现状胃癌辅助治疗的现状术后辅助治疗：里程碑式的研究日本韩国美国英国方式D2术后辅助化疗D2术后辅助化疗辅

8、助放化疗围手术期化疗临床研究ACTS GSCLASSICINT116MAGIC方案S-1对比单纯手术XELOX对比单纯手术FLCRT-FLX2对比单纯手术ECFx3-S-ECFx3对比单纯手术HR0.670.56（3年RFS）0.650.755年OS增加 13%14%（3年RFS）10%13%CLASSIC:D2根治术后辅助根治术后辅助XELOX方案化疗显著改善方案化疗显著改善DFS显著改善3年DFS：74% VS 59%，降低复发风险44%（P0.0001）显著改善3年OS：83% VS 78% （P0.0493）亚组分析显示，无论患者疾病处于何期（B），XELOX均能带来生存获益XELOX

9、组最常见不良反应包括：恶心、中性粒细胞减少症、食欲减退CLASSIC研究纳入了中国患者，为我国临床优化D2根治术辅助化疗方案提供有力的循证医学证据5年OS：最终分析 5年OS率结果显示，XELOX组较单纯手术组显著降低死亡风险34%，5年OS率较单纯手术组高出9% 结论 在D2切除术后进行XELOX辅助治疗，观察到DFS获益，且在5年随访后转化为OS获益 与单纯手术相比，XELOX更好的降低死亡风险，3年降低死亡风险28%，5年增加到34% 对于可手术的/期胃癌患者，在D2胃部切除术后给予XELOX术后辅助治疗有效且具有良好的耐受性 CLASSIC研究结果表明：在D2切除术后给予XELOX辅助

10、治疗可改善可切除胃癌患者的OSATCS 5年随访D2根治术后辅助S1单药治疗显著改善OS 2009年，日本一项入组了1059例患者的随机期临床试验(ACTS-GC)，比较了D2术后期、期胃癌患者接受替吉奥辅助化疗与未接受化疗的生存情况。结果显示，辅助化疗组3年生存率显著高于对照组(80.5%对70.1%，P=0.0024)，且死亡风险降低了32%；但B期患者的无复发生存和远处转移无显著差异。 ARTIST试验 ARTIST研究入组了458例患者，术后随机给予 XP组接受6个周期的XP化疗（卡培他滨，每日2000mg/m2，从第114天+顺铂，第1天60mg/m2，每3周重复）。 XP/XRT/

11、XP组接受2个周期XP化疗序贯45Gy放疗（卡培他滨1650mg/m2/d，维持5周）+2个周期XP化疗。 结论 胃癌术后XP化疗可以耐受； XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性 ； 全人群OS，PFS无获益，但淋巴结阳性亚组获益胃癌辅助治疗的小结 大部分患者需要行术后辅助治疗，但标准治疗方式存在地区差异 D2切除在欧美逐渐被推荐的手术方式，术后辅助放疗的价值需要重新评估 D2手术切除后，可选择S1单药或XELOX方案化疗，亚组分析提示，B期以及淋巴结个数多的患者使用S1单药可能获益小，而XELOX方案可同样获益 增加更多的细胞毒性药物并不能进一步提高辅助化疗疗效（CALGB 8010

12、1）术前新辅助治疗的价值n降期并提高手术切除率n减少微小转移病灶n体内药敏，筛选出敏感的化疗药物n可能比术后辅助治疗有更好的耐受性提高：无病生存率 总生存率NEOX-RT II期研究局部晚期uT3-4,N0或任何uT,N+M0潜在可切除胃癌诱导化疗EOX*3周期（每3周）共9周手术+/-IORT放化疗后4-6周手术20-22周放化疗RT 45Gy+奥沙利铂-卡培他滨共5周有效患者：EOX2个周期后CT-PET评估客观缓解9周后（超声内镜）再分期：CT-PET胸腹CT评估客观缓解放化疗后4周（超声内镜）NEOX-RT：研究方法 主要入组标准： 18-75岁 ECOG 0-1 组织学确认，潜在可切

13、胃或胃食管结合部（Siewert II-III）腺癌 uT3-T4 N0 或任何T N+ M0 腹腔镜和细胞学阴性 统计学设定uII期多中心研究u考虑到15%的pCR率差异介于最低要求率（p0=5%）和目标（p1=20%）之间并且固定I类错误0.05（）和II类错误0.10（）,效力0.90（1-）,第一阶段的患者数为21；如果观察到pCR1pCR的假设，研究继续 能按计划手术，高R0切除率局部晚期胃癌的3步新辅助策略：单个研究中心的经验 背景：评估在局部晚期胃或胃食管腺癌中诱导化疗序贯放化疗和手术的疗效、毒性以及长期结果 方法： 2004年11月到2012年4月间的73例患者的回顾性分析 T

14、2-4和/或N+,M0 新辅助化疗：3-4周期（3周为1个周期）的多西他赛（60mg/m2）、奥沙利铂（85mg/m2）、卡培他滨（650mg/m2 bid） 放化疗：EBRT 45GY+第1,2,4,5周多西他赛（15-25mg/m2）、奥沙利铂（50mg/m2）、每日卡培他滨（625mg/m2 bid） 手术：放化疗4-6周以后3-4级毒性3-4级毒性新辅助化疗阶段N（%）放化疗阶段n（%）贫血4（5.5）-中性粒细胞下降1（1.4）9（12.3）腹泻1（1.4）1（1.4）呕吐1（1.4）2（2.7）乏力-7（9.6）粘膜炎-7（9.6）结论：3步新辅助策略在局部晚期胃或胃食管结合部腺癌

15、中是可行的治疗方案，可获得满意的长期生存结果 术前同步放化疗的临床价值，有待进行更大规模的前瞻性随机临床试验加以明确晚期胃癌化疗荟萃分析晚期胃癌一线化疗，随机分组，II、III期试验，主要终点OS结果： 化疗优于最佳支持治疗 联合化疗优于单药化疗 FU/顺铂/蒽环类三药方案优于FU/顺铂两药方案和FU/蒽环类两药方案 包含伊立替康和不包含伊立替康的方案之间无显著性差异结论： 包含FU、一种蒽环类和顺铂类的三药方案达到最佳生存效益III期临床研究回答的问题 草酸铂可否替代顺铂？ YES 希罗达可否替代FU？ YES 三药是否优于两药？ YES S1是否可否代替FU？ YES S1联合方案是否优于

16、S1单药？ YES 赫赛汀联合化疗是否优于单纯化疗 YES晚期胃癌化疗总结 少数几个单药治疗晚期胃癌有肯定疗效，总体有效率为10-20% 与最佳支持治疗相比，联合化疗可以提高晚期胃癌患者的生活质量和总生存率。 多个随机研究比较了不同的联合化疗方案，从中没有得出标准的治疗方案。相比FAMTX和MCF方案，ECF方案的中位生存期和生活质量均有改善。 期待多种新药和联合化疗方案的III期研究结果。ToGA：曲妥珠单抗联合化疗治疗显著延长：曲妥珠单抗联合化疗治疗显著延长HER2阳阳性晚期胃癌患者中位生存期至性晚期胃癌患者中位生存期至13.8个月个月 ToGA研究是第一项曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌的大型期临床研究，首次证实化疗联合靶向药物可显著延长进展期胃癌患者生存期，为胃癌从传统治疗迈入分子靶向治疗时代提供了依据。 ToGA：曲妥珠单抗联合化疗治疗显著延长：曲妥珠单抗联合化疗治疗显著延长HER2过过度表达晚期胃癌患者中位生存期至度表达晚期胃癌患者中位生存期至16.0个月个月HER-2检查流程（推荐）胃癌HER2的检测注意事项我国胃癌HER2的检测量仍很少；与文献报道的阳性率范围相比，我国医院的阳性率仍有待提高。胃癌的HER2检测尚未成为临床常规，若临床医生缺乏检测意识，则可能导致部分患者失去靶向治疗的机会。手术标本处理不当（如固定不及时，未使用正确、足量的固定液）也影响后续