工艺用水系统验证中的风险管理课程

1、追求卓越 止于至善工艺用水系统验证中的风险管理BEIJING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD 梁勇2012-03-091·齐力佳·咨询容nnnnn概述系统设计中的风险控制系统安装的风险控制系统运行测试中的风险控制系统性能测试中的风险控制·齐力佳·咨询2第一部分 概述l容工艺用水及其质量风险制药对工艺用水系统的要求ll常见的制水系统验证的基本流程l·齐力佳·咨询3概述n制药工艺用水饮用水中药材清洗；器具、容器的初洗；非无菌药品的配制、设备、容器、用具的清洗用水；无菌药品的包材的初洗，如：西林瓶的初洗；禁止用于无菌药品的配制

2、、稀释洗质量风险低纯化水注射用水 无菌药品的配制、直接接触药品的包材的最终清高PW/WFI是构成 产品的一部分·齐力佳·咨询4概述n工艺用水的质量风险n制药生产中其它原料、辅料、包装材料是按批检验和释放的；n而作为原料的制药用水（饮用水，纯化水或注射用水）是通过管道连续流出的，随时取用的；n其微生物属性等质量指标通常无法连续地实时检测到，通常是先使用到产品中， 若干天后才能知道其微生物指标是否合格，具有较高的质量风险。·齐力佳·咨询5概述n对工艺用水系统的要求n保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的， 工艺用水系统生产质量的稳定性和一致性是药品生产关

3、注的重大问题。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。-新版GMP·齐力佳·咨询6概述n对工艺用水系统的要求：相关文件nnn各国GMPs高纯水检查指南1993年FDA发布制药工程指南第四卷：水和蒸汽系统，2001年ISPE发布·齐力佳·咨询7概述n常见的纯化水系统制备系统絮凝剂水箱巴氏消毒器原水原水罐砂滤炭滤软水器保安滤器反渗透、EDI呼吸器预处理系统R3分配系统UV往使用点方向回水总有机碳TOC中间储罐呼吸过滤器WFI储罐·齐力佳·咨询8概述n常见

4、的注射用水系统多效蒸馏水机呼吸过滤器分配系统纯化水PW储罐循环水泵温度TOC制备系统纯蒸汽总有机碳使用点·齐力佳·咨询9概述n验证的基本流程User Requirements SpecificationPerformance Qualification用户需求性能确认1 设 计2 发 展Functional SpecificationsOperational Qualification功能设计运行确认3Design SpecificationsInstallation Qualification设计规（详细设计）安装确认Build System构建体系（DQ、建造）

5、3;齐力佳·咨询10第二部分 系统设计中的风险控制l容关于URS预处理系统设计风险制备系统设计风险循环系统设计风险控制系统设计风险llll·齐力佳·咨询11工艺用水系统的URS用户需求nnUser Requirement Specification，简称URS描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的成文文件n设计和验证将围绕URS展开·齐力佳·咨询12工艺用水系统的URS用户需求编制关注的风险点：n建议采取团队合作的方法来完成，避免因一人或一个部门的知识和经验的不足导致容不完善userQATe

6、am work团队合作engineern需要尽早确定，尽量避免后期的改动vendor·齐力佳·咨询13工艺用水系统的URS不完善的需求可能导致系统设计出现偏差或失败当设计失败的时候。QyD质量源于设计！·齐力佳·咨询14预处理系统设计风险n设计依据nn需要重点关注原水水质、工艺用水水质；原水水质：季节变化可能影响水质，需要提供一年四季的水质检测报告；n因环境的污染，建议提供历年的数据，以便更全面的掌握原水质量变化的趋势。·齐力佳·咨询15预处理系统设计风险n多介质过滤器n主要由不同粒径的石英砂等(如：锰砂、多孔瓷)材料组成，通过机械阻

7、挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、胶体、有机物，降低原水浊度对膜系统的影响；·齐力佳·咨询16预处理系统设计风险n多介质过滤器n风险点1：填料松紧不适度，填料过松导致产生沟沉现象，水未被充分过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度；n风险点2：原水中含有大量的悬浮物和胶体，多介质过滤器的污染负荷较大，影响处理效果n控制措施：通过在进水管道投加絮凝剂，采用直流凝聚方式（吸附、中和、表面接触），使水部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质滤层中截留而去除；n添加絮凝剂需要注意原水的PH值。多数的絮凝剂靠水解产生胶体起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体的形成。&#

8、183;齐力佳·咨询17预处理系统设计风险n活性炭过滤器n利用活性炭的吸附作用来除掉水中的有机物和余氯；n风险点：活性炭过滤器因吸附了水量的有机物，导致微生物大量繁殖，从而影响预处理水质；n测试数据表明消毒后平均3-6天后出水细菌数量可超过100cfu/ml；n无专门的在线监测措施，取样检查将在几天后知道结果；·齐力佳·咨询18预处理系统设计风险n活性炭过滤器的防污染n控制措施：定期对炭滤装置采取消毒措施，如巴氏消毒；巴氏消毒·齐力佳·咨询19预处理系统设计风险n炭滤对下游设备的影响n当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时，原水中的铁、有

9、机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒，树脂一旦中毒，就无法用再生的方式使其恢复活性；同时余氯对下游的RO膜、树脂会产生氧化作用；n由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系统从此处以后，应避免盲管、死水段存在；n下游水处理设备必须具备微生物控制措施（清洗、消毒）。·齐力佳·咨询20预处理系统设计风险n原水软化设计n风险点：原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度急剧升高而形成难溶于水的沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使反渗透膜的使用寿命缩短。n控制措施：配备软水器来软化原水。通过水力控制阀来进行定时切换。21·齐力佳·咨询双罐设计，一用一备制备系统设计风险n

10、反渗透膜nn1nm的污染物，去除率 90分子量300道尔顿，去除率 100 。·齐力佳·咨询22制备系统设计风险n阻垢剂的使用n风险点：原水质量较差时，即使经预处理后，在进入RO膜之前仍然含有一定浓度的碳酸盐、硫酸盐，在反渗透时因浓缩而析出，沉积、结垢在膜表面，损伤膜元件；nn控制措施：使用阻垢剂来增加碳酸盐的溶解度；按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，可以

11、证明该阻垢剂可以加入饮用水中。·齐力佳·咨询23制备系统设计风险nCO2的去除n风险点：二氧化碳可直接通过反渗透膜,，反渗透产水中过量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。n控制措施1：在进入反渗透前可以通过加药箱添加NaOH 调节PH值，使二氧化碳以离子形式溶解在水中，并通过RO膜脱气，除去二氧化碳。n控制措施2：如果水中的CO2 水平很高，可通过脱气将其浓度降低到大约5-10 ppm,脱气有增加细菌负荷的可能性，应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将脱气器安在一级与二级反渗透之间。·齐力佳·咨询24制备系统设计风险n反渗透装置的防污染措

12、施n风险点1：RO装置分离的各种污染物质可沉积在膜表面，影响膜元件的性能；n控制措施：设计自动冲洗功能，在工作结束后进行3-5分钟的冲洗来加以去除。·齐力佳·咨询25制备系统设计风险n反渗透装置的防污染措施n风险点2：长期运行后，膜表面沉积较多的有机、无机盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质；n控制措施：配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不同的材质的膜及污染进行清洗；但是应考虑清洁剂可能的残留，建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可以通过测试PH值来检测。·齐力佳·咨询26制备系统设计风险nEDInEDI 单元不能去除水中所有的污染物,主要是去除离子的

13、或可离子化的物质。n注意进水水质要求：EDI 单元必须防止因水垢、污垢、受热或氧化而退化，预处理及反渗透装置必须确保达到可以接受的水平。nEDI 在实际操作中是有温度限制的，大多数在 1040进行操作。nEDI 单元的消毒：化学剂消毒,包括:无机酸、碳酸钠、氢氧化钠、过氧化氢等。 特殊制造的EDI 模块可以采用 80左右的热水消毒。·齐力佳·咨询27制备系统设计风险n多效蒸馏水机大多数的设备是标准设计，但是仍然需要关注以下风险点：n材质风险要求316L不锈钢；特别对于蒸馏水机来说，不合格的材料用于高温部位生产注射用水,使用一段时间后其部颜色是褐色的,停机一段时间后其部就会有

14、锈蚀的杂质脱落,在水中出现小黑点。这种杂质不易清洗，只有连续用水冲刷表面的结垢后才会消失,但是药品质量存在可能受到影响的风险。·齐力佳·咨询28制备系统设计风险n多效蒸馏水机n冷凝器的设计冷凝器需要安装0.22um的除菌滤器，防止停机后产生负压、微生物的污染，同时排放不凝气体；冷凝器设计要有倾斜角，尽量不残留余水；各效安装视镜。·齐力佳·咨询29制备系统设计风险n多效蒸馏水机n结构设计第一效蒸发器、冷凝器、热交换器均采用双管板结构；第一效和末效设计液位检测装置，具有液位超高排放功能；各效有下排放装置，用于浓水的排放；末效有浓水有防污水倒流装置；配管采用三

15、维弯管，减少弯头焊接，以保证表面质量；第一效蒸发器的工业蒸汽进汽管的凝水(显弱酸性)如果不排净,将会腐蚀第一 效的蒸发器列管,同时开机会伴有水锤现象,容易震裂蒸发器的焊缝而导致泄漏30·齐力佳·咨询循环系统设计风险n分配方式的设计不管采用哪种分配方式，其目的是：nnn维持水质，防止退化；按一定温度、流速输送至使用点；合理的成本控制。·齐力佳·咨询31循环系统设计风险n分配设计中的两个概念n“批量”配水批量概念至少使用两个贮水箱。一只水箱注水时，另一只使用水箱给各工序用水者供给制药用水。一只水箱从水最后处理系统装满水后，就拿开，并测试箱的水。只有在测试后，

16、水箱才可投入使用。水经过24小时后排放，但可延长时间。排水作业完成后，水箱和配水系统一般要消毒，然后再装水。n“动态连续”配水利用单个储存容器来接收产水并在保证水质的前提下为不同工艺使用点供水，可以保证系统在用水高峰“动态连续”供水,此容器容积的合理选择是至关重要的。32·齐力佳·咨询循环系统设计风险n分配设计中的两个概念n“批量”配水概念较之“动态/连续”配水概念的优点是：批次水箱使用前，对水都要作测试（每生产批次使用的水，都要跟踪并识别），适用于小型系统；n“动态/连续”配水概念的优点包括寿命循环费低以及贮水箱周围的复杂管路少和运行效率高得多；系统的可靠性应通过验证来确

17、认。·齐力佳·咨询33循环系统设计风险n分配方式的决策nnnnn一旦选择了一个系统配水概念，应仔细评价储存和分配设计问题：环路的设计：是否需要串联的或平行的环路；冷却方式：蒸汽 的、分支环路、多分支换热器组合；再加热的要求；工艺使用点的温度要求：热的(70以上)、冷的(410）或常温的nn系统消毒方法(蒸汽,热水，臭氧,或化学法)。分配方式设计可以参考ISPE推荐的8种分配系统设计方式。·齐力佳·咨询34循环系统设计风险关注的风险点：nn水返回要通过罐顶部的喷淋球来确保整个顶部表面是润湿的；系统温度需要维持在 70以上（可以随时监控回水温度），储罐温度的

18、维持是通过供应蒸汽到夹套里面,或者在循环环路上使用换热器；n防止循环泵产生气蚀：可以通过计算高蒸汽压的热水在正的吸入高度下来解决；n呼吸器上凝结的冷凝水堵塞呼吸器，并由于未参与循环，可能带来污染，可以在呼吸其上安装低压蒸汽夹套或电加热夹套来解决；nn红绣的形成：红锈可以通过钝化和在低温下的操作来控制；防止人员烫伤。·齐力佳·咨询35循环系统设计风险n终端冷却的设计n工艺终端经常需要经冷却的水，需要设计专门的冷却方式，并配备双管板换热器来实现。n设计风险主要关注：换热器及下游管路能否消毒、使用过程中是否有冷却后的水回流到主循环系统的风险n常见的设计有以下三种：·齐力

19、佳·咨询36循环系统设计风险3、支路冷却设计（改进型）·齐力佳·咨询37循环系统设计风险n换热器的设计n风险点：换热器中焊接点出现泄漏，导致管程、壳程中的工艺用水与换热介质发生交叉污染·齐力佳·咨询38循环系统设计风险n换热器的设计n控制措施：设计成双管板结构，避免泄漏带来的交叉污染管程泄漏出口壳程泄漏出口外管板中间保证一定的距离, 可识别泄漏39·齐力佳·咨询循环系统设计风险n两种结构的双管板设计U型直通式·齐力佳·咨询40循环系统设计风险n系统用水量和容量的设计因各工艺使用点的使用条件不同，工艺用水的

20、用水情况差异较大；nnnn与用水的连续性有关；与系统压力有关；与用水点的温度有关（高温、低温）；与用水点的多少有关；·齐力佳·咨询41循环系统设计风险n系统用水量和容量的设计n关注的风险：因系统水量确定不满足工艺需求，可能导致输送能力不足，管路中的水流形不成湍流，在回水总管路中水流速达不到最低的要求（1m/s），严重的可能出现空管的现象；n控制措施：因此在计算用水量前需要确定工艺用水的储存、分配系统的设计方式，在此基础上确定工艺过程中的最大瞬时用水量，并进一步确定系统容量。·齐力佳·咨询42循环系统设计风险n系统用水量的确定n每个使用点应当注解进水装置操

21、作压力、流量和温度围的正确值，以便确定实时的用水量流速日用量设计量L/min需要量L/day因数设计量L/day设备需求量L/min注解因数·齐力佳·咨询43循环系统设计风险n系统用水量的确定n工艺过程中最大用水量的标准，根据药品生产的全年产量，按照具体每一天分时用水量的统计情况来确定；·齐力佳·咨询44循环系统设计风险n系统容量的确定nnnn根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量；与药品生产的周期长短有关；储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍；储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量；n泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流

22、量。·齐力佳·咨询45循环系统设计风险n储罐设计的风险关注点nn形式：首选立式，避免多罐设计，便于排尽；材质、壁电抛光、是否耐压、是否保温；n安装疏水滤芯的除菌空气滤器（需要夹套蒸汽加热或电伴热滤壳）；nnnn罐盖、人孔应采用密闭设计；配备喷淋球，回水经喷淋球进行喷淋到罐壁；回水温度、储罐温度、压力监控（WFI）；必要时设计充氮保护，但需经除菌过滤。·齐力佳·咨询46控制系统设计风险n控制系统的设计n通常需要设计自动控制系统、手动控制系统，自动控制系统用于日常运行控制，手动控制用于紧急情况的控制；n控制系统的形式分为：手控式本地仪表、半自动控制系统、自动

23、控制系统、全集成系统；nn自动化水平应适合于企业情况；可以参考GAMP5，使其符合法规的要求。·齐力佳·咨询47控制系统设计风险n控制系统常见的功能设计nnnnnn人机界面的权限设计；自动控制原料水、蒸汽机冷却水的进给；储罐液位与制水设备的联机；制水设备产水不合格自动排放或回流；用水点开关与温度调节；对一些运行参数可以设置显示、监测、记录、报警功能，如：电导率、温度、PH值、TOC、流速、压力等。·齐力佳·咨询48控制系统设计风险n电导率监测n既可用在线电导率连续监测制药用水的质量，亦可用在线导电仪作最后质保试验，因此就不必对水样作定期试验室分析。n温度

24、对导电率测量有很大影响。为了消除温度依赖，多数仪表，包括电率探头和一种或多种算法温度传感器都将实际校正到时标准温度。不过，由温度补偿算法本身不精确，所以补偿导电率测量不适于USP纯化水和WFI的重要质保试验。当使用在线导电仪作USP纯化水和WFI最后质保试验时，必须按USP要求测取非补偿导电值和水温。过程控制和监控严格使用的补偿导电值不受USP要求的支配。·齐力佳·咨询49控制系统设计风险n电导率监测n为了能正常工作，导电传感器的安装方式必须能使水不断流过传感器，这样，气泡或固体颗粒就无法在电极里变成截留物质。气泡将导致预导电读数低于预期值，而固体颗粒会影响各个方向的导电性

25、。n监测点主要设置于：制水设备出水点、分配系统回水点。·齐力佳·咨询50控制系统设计风险n温度监测n温度经常在各部位监测和/或控制，以保证设备最佳运行和/或控制微生物。如果水温度超过许可围，则可使用温度联锁装置，以防损坏薄膜、树脂或设备。n在控制温度或使用热消毒的配水系统中，温度认为是至关重要的，它能保证系统正确运行或有效消毒。此时的安装位置应注意安装于最冷点（远点），如注射用水系统的总回水点。·齐力佳·咨询51控制系统设计风险nPH值监测nnn经常用标准溶液校准PH计；安装时注意要求流速恒定，确保有较好的重现性；监测点主要设置于：RO膜的上下游、分配系

26、统回水点。·齐力佳·咨询52控制系统设计风险n总有机碳监测n既可用于过程中监控，也可用于最后的质保测试，可不必做定期的实验室测试，但仪表精度、系统适用性、试验方法和核准步骤必须符合USP要求。n监测点主要设置于：分配系统回水点。·齐力佳·咨询53控制系统设计风险n流速监测n供水和制药水系统的预处理区段可使用各种流量计，包括磁流计、质量流量计、涡流计和起声波计。所有仪表都应按照生产厂说明进行安装，以便保证正确操作。n水流速率（或速度）可帮助减少微生物生长，并保持热或冷系统的温度。水流速率一般在起动进行验证，但不连续监测。水流速率可以变化，并可监测，以供参考

27、。·齐力佳·咨询54控制系统设计风险n压力监测n水压可在纯化过程中监测和控制，以保证设备最佳运行。通过滤清器监测压差，以指示何时需要更换清洗装置或零件。通过树脂床测取压差，可用于发现树脂污垢和流量分配不佳。监测RO膜前后压力，可提供膜污垢和锈垢预警。如果使用点要求最低压力，那么，配水系统压力控制是至关重要的。n一般认为压力不是临界参数，不过，系统应始终保持正压。压力一般可监测，但仅供参考。·齐力佳·咨询55第二部分 系统安装的风险控制lllllllll容材质焊接管道安装盲管检查呼吸器阀门水泵表面光洁度清洗与钝化·齐力佳·咨询56系统安

28、装的风险控制n材质n材质不符合要高温系统出现红绣的原因之一，严重的可能出现生锈的现象。n安装前需要检查材质报告和材料上的炉号。·齐力佳·咨询57系统安装的风险控制n不同材质的成分组成AISI 316LCFeMax 0.03062 69Max 1.00Max 2.00Max 0.040Max 0.03016.0-18.510.0-15.02.5-3.0AISI 304Max 0.086571Max 1.00Max 2.00Max 0.045Max 0.03017.0-19.08.0-11.0-AISI 304LMax 0.0365 71Max 1.00Max 2.00Max

29、0.045Max 0.03017.0-19.08.0 - 11.0-·齐力佳·咨询高韧性可塑性不锈性SiMnPSCr耐腐蚀性NiMo58系统安装的风险控制n表面光洁度n表面粗糙度Ra,单位um，表示材料表面高度偏差的平均数；nnRa越大，表面越粗糙；与工艺用水接触的表面应抛光，表面粗糙度0.25um-0.65um为宜；n提高表面的光洁度有利于降低细菌对系统壁的附着，从而降低微生物的污染。·齐力佳·咨询59系统安装的风险控制n表面光洁度与清洗时间的关系·齐力佳·咨询60系统安装的风险控制n电抛光的作用电抛光前电抛光后表面抛光减少微生物及

30、杂质的滞留，控制生物膜的形成·齐力佳·咨询61系统安装的风险控制n管路的切割与平整管材切割，应保持平整、无变形必要时对管件用平口机进行平整处理·齐力佳·咨询62系统安装的风险控制n焊接nnTIG焊接-钨极惰性气体保护焊接；常用的惰性气体主要为氩气，故称钨极氩弧焊，充气时间一般为30分钟以上；n分为人工TIG焊接、TIG自动焊接；TIG焊容易控制焊缝成形，实现单面焊双面成型，主要用于薄件焊接或厚件的打底焊。·齐力佳·咨询63系统安装的风险控制n人工焊接及其缺陷·齐力佳·咨询64系统安装的风险控制n自动焊接电极围绕管道

31、外壁旋转完成焊接过程·齐力佳·咨询65系统安装的风险控制n自动焊接nn优点：n 通过试验确定标准的焊接参数，连续焊接能够保证质量；n 全封闭焊接头同时保护外两侧；n 通常不需要填充材料；n 可将人为失误减至最少，对材料的破坏性较小。关注点：n 焊接的管材应由较好的同心度；n 确定焊接参数，焊接样品，焊样需要留样备查；n 每个焊缝需要编号，制作轴测图；n 焊接记录和焊接人员的资质等施工文件需要保留；n 惰性气体保护效果；n 焊缝需要进行质量检查。·齐力佳·咨询66系统安装的风险控制n焊接质量检查n外观检查：ll焊缝光滑平整，无缝隙、砂眼、异物或其他夹杂物；

32、焊接后表面颜色几乎没有改变，允许有黄色或稻草色；不允许黑色或蓝色，更不得出现气泡或炭化现象；l焊接不透不准补焊；n部检查：l一般按照20%焊口抽样窥镜检查，5%X射线探伤；·齐力佳·咨询67系统安装的风险控制n窥镜检查n要求平整，无焊接缺陷·齐力佳·咨询68系统安装的风险控制n惰性气体纯度对焊接质量的影响氩气保护焊接的变色区残余氧含量的影响69氮气、氢气保护焊接的变色区残余氧含量的影响·齐力佳·咨询系统安装的风险控制n管道连接nn一般首选焊接，其次是卫生快接方式；与设备泵、阀和工器具连接的卫生夹子可能存在的风险：nnn仍然存在缝隙，可

33、能存在污染；垫片材料应符合权威部门的要求；垫片的老化现象。·齐力佳·咨询70系统安装的风险控制n管道安装的坡度n管道安装须保持坡度，一般规定为管长的1% ，保证所有管的水都能排净；nn避免盲管、死水段，不可避免时符合3D规则；管如有积水，必须设置排水点或阀门，注意：排水点数量应尽量做到最少；·齐力佳·咨询71系统安装的风险控制n管道试验nnn管道安装质量需要确认，防止系统存在泄漏；通常需要进行水压试验：机械强度试验、连接严密性试验；应断开储罐、热交换器、泵等设备，否则试压压力不得超过设备允许压力；n管道机械强度试验压力一般为工作压力的1.5倍，但不得低于

34、0.3Mpa，保压时间20分钟，管道无异常现象，压力不下降即为合格；n严密性试验压力为工作压力加30Kpa，焊缝无泄漏，压力不下降或下降不超过0.02Mpa即为合格。·齐力佳·咨询72系统安装的风险控制n盲管检查n长度不符合要求的盲管中存留了部分不参与循环的“死水”；D=支管的直径死水段阀的密封点n三种判断方法（推荐）lFDA高纯水指南中的6D：主管中心到阀门密封点不超过支管直径的6D；lISPE工程指南文件中的3D：从主管外壁到支管阀门密封点的 长度不超过3 倍支管直径；lASME BPE的2D：从主管壁到支管盲端或阀门密封点不超过支管径的2D。·齐力佳

35、3;咨询73系统安装的风险控制nT型阀零死水段·齐力佳·咨询74系统安装的风险控制n呼吸器nn除菌级，防止外界空气中粒子和微生物的污染；为了防止冷凝水堵塞滤芯和冷凝水的污染，可以配置电加热；n安装前需要进行完整性检测，拆卸后再次进行检测，确保期间滤器出处于完好状态；n完整性检测的方法：泡点测试、水侵入试验。·齐力佳·咨询75系统安装的风险控制n呼吸器n起泡点法测试原理：当滤膜和滤芯用一定的溶液完全浸润,然后通过气源在一侧加压(我们仪器里面有进气控制系统,可以稳定压力,调节进气),随着压力的增加,气体从滤膜的一侧放出,表现膜一侧出现大小、数量不等的气泡,通

36、过仪器判断出对应的压力值就是泡点。n水侵入法测试原理：水侵入法专用于疏水性滤芯的测试，疏水性膜抗拒水，孔径越小，把水挤入疏水膜中需要的压力越大。所以在一定的压力下，测量挤入滤膜中的水流量来判断滤芯的孔径。·齐力佳·咨询76系统安装的风险控制n阀门截止阀截止阀浮球阀球阀 蝶阀 隔膜阀蝶阀罐底阀77隔膜阀放气阀·齐力佳·咨询系统安装的风险控制n阀门n普通球阀由于设计结构会存在污染，如球体与阀体之间的摩擦产生微粒，关闭时部分水被封闭在球体，一般用于预处理系统；n纯化水系统可以选用蝶阀，其结构是由碟片的旋转来产生开闭，较球阀更能满足工艺用水的卫生要求；n注射用水

37、系统一般要求采用隔膜阀，结构特点是其操作系统不与工艺用水接触，仅膜片接触工艺用水，且其材质符合要求。·齐力佳·咨询78系统安装的风险控制n隔膜阀的结构与工作原理：阀盖横隔膜阀体隔膜·齐力佳·咨询79系统安装的风险控制n隔膜阀的材质nn阀体材质316L不锈钢；隔膜为PTFE（聚四氟乙烯）、EPDM（三元乙丙橡胶）的复合材料，耐高温、腐蚀，性质稳定，与工艺用水相容性好；nn表面抛光，高光洁度（1.00.25um）；锻造阀体较铸造阀体具有更佳的可焊接性、耐腐蚀性（铁含量更低），表面无气孔，易于抛光处理。铸造阀体锻造阀体·齐力佳·咨询80系统

38、安装的风险控制n隔膜阀的安装nn倾斜式安装，排尽残余的水；不同隔膜阀类型、不同厂家生产隔膜阀、不同公称流量隔膜阀安装倾斜角度不同；n倾斜角度一般为20-45°，建议按照供应商要求安装。·齐力佳·咨询81系统安装的风险控制n取样阀不宜安装过多的取样阀门，防止带来意外的污染部靠螺纹进行升降，注意避免超过3D普通取样阀82隔膜取样阀·齐力佳·咨询系统安装的风险控制n水泵n泵体、叶轮材料就是316L；所有与注射用水接触的部件，表面必须光滑，焊缝必须抛光的316L材料，密封垫应是无毒无挥发的材料，如聚四氟乙烯或硅橡胶；n结构宜选用半开式叶轮的离心泵、泵壳

39、，半开式叶轮既便于清洗，又装卸方便、卫生。管口的连接为快开型，泵应在120的温度条件下能正常运行。·齐力佳·咨询83系统安装的风险控制n水泵n要求选用的水泵能在湍流状态下正常工作，湍流能够阻碍微生物膜的形成。n送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统积水和不积存气体，可保护性自身排放，但应注意死角；45 度排水角度，蒸汽在线灭菌后泵体上部不积存气体 (SIP)；气室·齐力佳·咨询84系统安装的风险控制n气蚀和泵的安装位置n水泵的位置通常是系统的最低处，以避免出现“气蚀”；n出现气蚀会导致叶轮、泵表面被液体冲击的力量“腐蚀”，形成蜂窝状，增加震动和噪声，影响液

40、体的正常流速，严重的可能断流；n一般清水泵的气蚀安全余量为-0.3m，安装时可根据泵的吸入段阻力、液面压力和温度及对应的气化压力来计算泵安装的位置，防止气蚀的发生。·齐力佳·咨询85系统安装的风险控制n系统清洗与钝化nnn预冲洗：纯化水循环清洗大约10min；碱洗脱脂：1%碱液（70）循环清洗约1-2h；钝化：8%的硝酸（化学纯）溶液，4952循环60min，并用纯化水冲洗至中性。·齐力佳·咨询86系统安装的风险控制n系统清洗与钝化nn在管道表面生成厚度为5×10-4-50×10-4的钝化层；具有高度抗氧化和抗腐蚀的能力。CrO 钝化

41、保护层无钝化保护层CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO Cr Cr FeFe Fe钝化后管道表面CrCrCrFeFeCrFe Fe CrFe焊缝 Fe·齐力佳·咨询FeCrCr87系统安装的风险控制n钝化的检查“蓝点法“检查用滤纸浸渍检测溶液后，贴附于待测表面或直接将溶液涂刷于待测表面，如表面钝化膜不完善或有铁离子污染，即呈蓝色。钝化仪检查·齐力佳·咨询88第四部分 系统运行测试的风险控制l容工艺用水参数管理流速喷淋系统测试控制系统测试制备系统清洗、消毒分配系统清洗、消毒lllll·齐力佳·咨询89系

42、统运行测试的风险控制n运行测试nn按照说明书、功能设计(FS)的核查和确认；单一设备的启动和停止测试；l按设备逐个确认，按设计和操作手册检测其运行参数n系统联机运行测试； 整体系统运行参数确认，重点是分配系统，压力、水位、 温度控制、温度、电导率等参数确认l 动力故障及恢复测试：停电、停水l 紧急停机测试控制系统的测试l 按URS、FS确认，特别是监测、显示、控制和数据记 录等ln·齐力佳·咨询90系统运行测试的风险控制n工艺用水参数管理行为限度(Action Limit)报警条件(Alert Limit)设计参数正常操作参数最大可允许参数nnn设计参数：设计者规定的参数的

43、精度围。如电导0.5µs/cm，以水源水质特性及用水要求为依据 ，应考虑源水一年甚至数年的水质数据 。正常操作参数：选用适当的，经济的技术手段，选择生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导1.0µs/cm。最大可允许参数：生产者/操作者最大可允许的参数。如电导1.3µs/cm。·齐力佳·咨询91系统运行测试的风险控制n流速n适当的流速可以帮助控制微生物的生长；不是法规的要求，是工程上的方法；系统流速测试一般要求雷氏参数 Re>10000（此时形成真正的湍流状态），系统流速使用围是1m/s-3m/s；高峰用水量时，回水最小流速短时间1m/s

44、也是可以接收的；系统流速不宜高于3m/s，过高流速会导致压力损失加大、管道振动、自动阀门开关冲击大、开阀门时倒吸空气等一系列问题。·齐力佳·咨询nnn92系统运行测试的风险控制固定洗球应用围覆盖率:多数6米直径以下，容易清洗的罐小股液体从喷球的每个孔中持续喷向罐壁上固定的点， 简单地将清洁液体分配至储罐和容器表面大流量或高浓度清洗液体通过层流的方式完成清洗温度相对要求高，冲洗时间长，颗粒会阻塞喷淋球，冲击力极低，水浪费很多。旋转洗球6米以下，相对容易清洗的罐扇形涡流以振动的模式均匀地喷向容器表面洗罐器洗大罐或相对难清洗的罐或者对清洗要求高的罐通过旋转的喷嘴将清洗液体喷射在储

45、罐的整个部表面上并形成逐步密集的网状覆盖特点振动模式与物理冲击力的结合水平旋转与垂直旋转相结合形成的高速射流以及由储罐壁上反射回的水流可以作用于最难达到的位置强大的冲击力，清洁时间最短，降低耗水量和清洗剂用量，同时降低能颗粒会阻塞喷淋球耗。 增加产品的生产时间，减少产品损失优缺点相对较大的冲击力，浪费较少的水和较短的清洗时间。·齐力佳·咨询93系统运行测试的风险控制n控制系统测试n 系统权限设置确认；n 各种控制功能需要确认，如：n 预处理不合格水的回流功能； 制备设备不合格水的排放/回 流功能；n 储罐高低液位报警功能；n 系统运行参数的在线监控， 如：温度、流速（流量）、 压力、电导率、PH值、 TOC等，需要按照设计参数 进行确认。·齐力佳·咨询94第五部分 系统性能测试的风险控制l容测试程序取样TOC测试警戒线与纠偏lll·齐力佳·咨询95系统性能测试的风险控制n测试程序（ISPE）：基于风险的方法制定科学与合理的测试程序阶段l主要目的制定合适的操作围制定和最后确定操作、清洁和维修步骤论证生产和输送所需质量的水论证始终在确定的围运行论证始终生产和输