第三章 外源化合物在体内的转运与转化

1、第三章第三章 外源性化合物在体内外源性化合物在体内的生物转运与转化的生物转运与转化2目的要求n掌握外源性化合物在体内的来龙去脉n掌握生物转化反应及意义n熟悉外源性化合物在体内的分布与贮存n了解毒物动力学3本章主要内容n生物转运与转化概况n吸收、分布与贮存、排泄n代谢转化反应及意义4ADME过程n吸收（Absorption)n分布（Distribution)n代谢（Metabolism)n排泄（Excretion)n生物转运生物转运 吸收、 分布与排泄n生物转化生物转化代谢变化5ADME过程n机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程（ADME过程） ，统称为毒物动力学(毒动学，

2、toxicokinetics) 吸收absorption：外源性化学毒物经与机体接触部位进入体循环的过程分布distribution：由体循环分散到全身组织细胞中代谢metabolism （生物转化） ：在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程，在代谢过程中可能形成新的衍生物以及分解产物排泄excretion：外源性化学物及其代谢物通过排泄过程离开机体。6n生物转运（biotransport)吸收、分布与排泄指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过程。n生物转化（biotransform

3、ation) 代谢变化指外源性化合物的代谢变化过程，即外源性化合物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过程7研究ADME过程的意义n了解毒物在体内的过程n为中毒机理提供线索n提供接触生物学标志和中毒诊断指标第一节 生物膜与毒物转运9一、生物膜（biomembrane) n生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称n经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进入机体的毒物，都必须透过生物膜。n所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。n生物膜的多孔性（4nm70nm)n生物膜的功能隔离：包绕和分离内环境进行生化反应和生命现象的场所内外环境物质交换的屏障10组成组成脂质脂质糖糖蛋白质：结构蛋白、受体

4、、酶、载体、蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等离子通道等结构结构：液态镶嵌模型：液态镶嵌模型功能功能隔离功能隔离功能生化反应和生命活动的场所生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障内外环境物质交换的屏障二、生物膜和生物转运二、生物膜和生物转运11生物转运生物转运主动转运主动转运(active transport)被动转运被动转运膜动转运膜动转运(cytosis)简单扩散简单扩散(simple diffusion)易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)滤过滤过(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞饮胞饮(pinocytosis)胞

5、吐胞吐(exocytosis)二、生物膜和生物转运二、生物膜和生物转运第二节 毒物的吸收（Absorption)12化学物通过生物膜的转运方式n被动转运（passive transport) 单纯扩散(simple diffusion)易化扩散(facilitated diffusion)滤过(filtration)n主动转运(active transport)n膜动转运(cytosis) 13被动转运n顺浓度梯度转运n化合物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的跨膜转运n动力：化合物在膜两侧的浓度差n大多数脂溶性物质属于此种转运方式n幻灯片 1114被动转运简单扩散n又称脂溶扩散n化学物由

6、生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止n是外源化学物经生物膜转运的主要方式。15简单扩散的特点n“四无”：无能量、无载体、无饱和、无竞争性抑制n毒物与生物膜不发生化学反应n生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程毒理学意义：一般情况下：外源性化合物是通过简单扩散进行生物转运的。16影响单纯扩散的主要因素n生物膜的浓度梯度浓度梯度、厚度和面积、n化合物在脂质中的溶解度在脂质中的溶解度脂水分配系数(lipidwater partition coefficient)是表示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性亲水性的比值)，指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平

7、衡时在脂相和水相的浓度比值。 脂水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度一般情况下，脂水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。n电离或离解状态和体液中的pHn分子大小17n解离型：极性大，脂溶性小，难以扩散n非解离型：极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散n有机酸：pka-pH=lg(非解离型HA/解离型A-)n有机碱：pka-pH=lg(解离型BH+/非解离型B)n幻灯片 1118被动转运滤过和水溶扩散n毛细血管和肾小球的膜上具有较大的亲水性孔通道（70nm)，可通过相对分子量小于白蛋白（60000）的分子，由于水压和渗透压而产生的水流可顺压差携带化学毒物穿过膜孔。n甘油较难通过

8、，葡萄糖几乎不能通过毒理学意义：不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性的小分子水溶性的小分子不溶于脂质的物质不溶于脂质的物质和O2、CO2等气体分子可通过该方式跨膜转运幻灯片 1119被动转运易化扩散n又称为载体扩散，不溶于脂质的化合物按顺浓度梯度方向运转，不需要消耗能量n由于利用载体，生物膜具有一定的主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，又属于扩散性质，也可称为促进扩散n葡萄糖、某些氨基酸等n幻灯片 1120主动转运(active transport)n外源性化学物透过生物膜由低浓度向高浓度处移动的过程，又称逆浓度梯度转运n特点：需要载体化学毒物可逆浓度梯度转运，需消耗能量载体对化学

9、毒物具有特异的选择性转运量具有一定的极限，当化学毒物达到一定浓度时，载体可呈饱和状态竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，有需要同一转运系统时。如某些糖类、氨基酸、核酸和无机盐21n幻灯片 1122转运体（transporter) 及其家族n多种药物的抗性蛋白n多种抗药性蛋白n有机阴离子转运多肽n有机阴离子转运体n有机阳离子转运体n核苷酸转运体n二价金属离子转运体n肽转运体23膜动转运（cytosis transport）n颗粒或大分子的转运常伴有膜的运动，称为膜动转运。胞吞（胞饮、吞噬）：固体颗粒物如大气中的烟、尘与细胞膜接触后改变膜表面张力，引起外包或内吞，将异物包入细胞内 胞吐：大分子物

10、质由细胞内转运到细胞外。膜动转运需要消耗能量24吞噬作用吞噬作用胞饮作用胞饮作用液体或极小的颗粒物质较大的固体颗粒物质幻灯片 11第二节第二节 毒物的吸收、毒物的吸收、分布和排泄分布和排泄26一、吸收（一、吸收（Absorption)Absorption)n 外源化学物从接触部位接触部位通过生物膜屏障进入血液循环血液循环的过程称为吸收。nThe process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is called absorption2728吸收的主要途径（routes of absorption

11、）n胃肠消化道吸收胃肠消化道吸收 （absorption from digestive tract）n呼吸道呼吸道n皮肤皮肤次要药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。 在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。其他途径29（一）、消化系统吸收n经消化道吸收的特点和影响因素 消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。但主要在小肠。小肠。吸收的方式：主要是通过简单扩散，吸收的方式：主要是通过简单扩散，还可以通还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运过滤过、胞饮或吞噬和主动转运30消化系统大体解剖图31胃组织学结构HE染色 40倍HE染色 400倍32小

12、肠结构小肠绒毛33影响因素n1.酸碱度 血浆与胃肠道间的pH值差别决定一个弱电解质是进入血浆还是从血浆排入胃肠。在酸性环境下，脂溶性大的则易吸收，弱碱性化学物质在胃内易解离不易吸收，在偏碱性的肠道中，碱吸收好，酸吸收差。34 n2.溶解度 固体毒物在溶液状态下才被吸收。所以毒物的水溶性越高，它的潜在危害性就越大。n3.胃肠道内容物 胃肠道的内容物能促进或阻止毒物的吸收。胃内充满饲料、蛋白质和黏液蛋白可减少毒物的吸收。小肠内含有的各种酶系，能使与毒物结合的蛋白分解，从而促进毒物的吸收。354.肠内菌丛的影响n肠内菌丛具有相当强的代谢酶活性。例如菌丛代谢酶可使芳香族硝基化学物转化成致癌性芳香胺、使

13、苏铁苷(cycasin，甲基氧化偶氮甲醇的葡萄糖醛苷)分解转化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。n肠内微生物特别影响着外源化学物的再吸收。例如从胆汁排入小肠内的葡萄糖醛酸结合型外源化学物代谢产物，由于脂水分配系数低，在小肠上段基本不被吸收，但被微生物解离后就被再吸收入血液。吸收的主要途径（routes of absorption） 36（二）、呼吸道吸收n肺泡的生理结构特点n不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身n主要通过简单扩散气体、蒸汽与气溶胶经肺吸收的影响因素不同气体、蒸汽与气溶胶经肺吸收的影响因素不同37呼吸道吸收：存在于空气中的外源化学物经呼吸道吸收是重要的途径。 n从鼻咽不至肺泡各

14、部由于结构不同，对毒物的吸收不同；愈入深部，表面积愈大，停留时间愈长，吸收量就愈大，肺泡表面积甚大，又布满毛细血管，故通过肺泡的吸收速度仅次于静脉注射。吸收量增加l易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收，l水溶液性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。 38呼吸系统示意图39呼吸道分布示意图4041气态毒物经肺吸收的影响因素n气态毒物的浓度：即毒物在吸入空气中的分压（或张力）n气态毒物在血液中的溶解度42血血/气分配系数（气分配系数（blood/gas partition coefficient）n气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，气体在呼吸膜两侧的分压达到

15、动态平衡时，在在血液内的浓度血液内的浓度与在与在肺泡中的浓度肺泡中的浓度之之比比。n血血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越容易被吸收。该气体越容易被吸收。例如乙醇的血气分配系数为例如乙醇的血气分配系数为1300，乙醚为，乙醚为15，二硫化碳，二硫化碳为为5，乙烯为，乙烯为0.4，说明乙醇远比乙醚、二硫化碳和乙烯易，说明乙醇远比乙醚、二硫化碳和乙烯易被吸收。被吸收。 43n肺泡的通气量和血流量通气/血流比值：肺泡的通气量和血流量的比值n脂/水分配系数气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度有关吸收速度与溶解度成正比脂水分配系数大者吸收速度相对较高44气溶胶毒

16、物经肺吸收的影响因素n粒子大小：气溶胶的直径10um：多数被阻留在上呼吸道 0.1um由于其布朗运动而随呼气呼出0.52um吸入肺泡300MW300 连接角质层连接角质层, , 阻止水溶性物质阻止水溶性物质 基底膜基底膜血液血液49经皮肤吸收的主要影响因素n理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液n皮肤血流速度和出汗状况n皮肤的完整性n人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，外源性化合物的穿透速度有别：n阴囊阴囊腹部腹部额部额部手掌手掌足底足底n吸收的主要途径吸收的主要途径50其他途径n经眼吸收：局部作用先于全身作用n经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射51吸收途径的毒理意义吸收途径的毒

17、理意义n 不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度和浓度以及毒效应。n由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄，所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效率大于皮肤。 n吸收效率：肺泡呼吸膜肺泡呼吸膜 消化道粘膜消化道粘膜皮肤皮肤52二、分布（二、分布（distribution) n指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。n血液循环中的外源化学物按浓度梯度从血液向组织液分布。53影响分布的因素n分布情况受组织局部的血流量、游离型化学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞的转运速度、外源化学物与组织的结合点和亲合程度的影响。特点：外源性化合物在体内的分布属不均匀分布54n毒物被吸收

18、后在各组织内的分布是不均匀的。一般组织血流量大者，转移的较迅速。血流量大的器官就有可能含有较多的转移毒物脂肪和骨骼中最小肾上腺和甲状腺，虽然血流总体积小，但对其相对组织重量而言，血流量较大，因而这些器官也有较高的毒物浓度。总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮肤等组织器官中最大，脂肪和骨骼中最小肾上腺和甲状腺，虽然血流总体积小，但对其相对组织重量而言，血流量较大，因而这些器官也有较高的毒物浓度。总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮肤等组织器官中最大，55 血液游离态 蛋白结合态毒物消化道胆肝代谢肾肠乳排泄靶器官游离结合组织贮留毒性图2 毒物在体内分布模式图显示毒物在体内转移、分布和排泄的情况。 56毒物在体

19、内分布的方式 血流中直接与血细胞或血浆成分发生反应而呈毒性作用经酶催化作用、生物转化作后，毒性减低或增加而影响对靶器官或组织的毒性作用暂以相对无活性的形式存在于某些组织或器官中，与血液中的毒物保持动态平衡，57体内的屏障体内的屏障n1.中枢神经系统的通透性“血脑屏障”。 “血脑屏障”是循环血液与神经系统之间脂肪组织厚度增加的结果，而且毛细血管细胞彼此连接。它能将一般的水溶性毒物阻止在大脑之外。n2.胎盘的通透性“血胎屏障”n3.乳腺的通透性 有些毒物在乳腺组织内的分布量比其他组织少。毒物分布到乳腺后可经乳汁排泄。蓄积（贮存）58体内的屏障59蓄积（贮存）n毒性物质与某些器官或组织的细胞成分结合

20、的很紧密时，该物质在这些器官或组织中保留一段时间，即为蓄积。n保留毒物器官或组织被称为储留库（storage pool）。n毒物的储留趋势依赖与其化学性质。n毒物在组织内蓄积的时间长短不一。有些可长期隐藏在组织内，其量可逐渐积累，暂不显示毒性作用。60体内主要的贮存库 血浆蛋白质血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白作为贮存库：清蛋白 肝脏和肾脏肝脏和肾脏作为贮存库作为贮存库 脂肪组织脂肪组织作为贮存库作为贮存库 骨骼组织骨骼组织作为贮存库作为贮存库61贮存库的毒理学意义（双重）毒理学意义（双重）n对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中化学毒物的量n可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害62

21、三、排三、排 泄（泄（execration) n指吸收的毒物及其代谢产物被有机体消除指吸收的毒物及其代谢产物被有机体消除的过程。的过程。n毒物经过转化和排泄，可使有机体内部毒毒物经过转化和排泄，可使有机体内部毒物的浓度降低。物的浓度降低。 63 排泄的主要途径n经肾脏随尿液排出n经肝脏随胆汁从粪便排出n经呼吸道随呼出气排出n其他：经乳腺、肺汗腺及消化腺排出。有些金属离子可随毛发脱落而排除。n图2 外源化学物在体内的动态变化过程 64（一）、经肾脏随尿液排出n主要排泄机理肾小球滤过肾小管、集合管的选择性重吸收肾小管、集合管的选择性重吸收肾小管、集合管的分泌肾小管、集合管的分泌尿液中毒物浓度与血液

22、中的浓度密切相关，常测定尿中毒物及其代谢物，以监测和诊断毒物吸收和中毒。65影响因素A.当毒物经过肾小球时，不解离的、非极性的和脂溶性的可被动地重吸收，结果使毒物的排出量减少，已解离和水溶性的毒物，则不被重新吸收，随尿液排出。B.肾小管内尿液的尿液的pHpH影响毒物的排出速率。肾小管尿液 酸性时，弱酸性物质不能解离，易被重新吸收。 碱性时，酸性物质易解离而排出 排泄的主要途径66二、经过肝脏同胆汁排出n外源性化合物由肝实质细胞进入胆汁而排泄n进入小肠后的两条去路1）直接排出体外毒物：首先浓集于肝脏，经生物转化，然后以葡萄糖醛苷、硫酸盐、甘氨酸盐或谷胱甘肽等结合型随胆汁进入肠道。2）肝肠循环：肝

23、肠循环：指许多药物经肝排入胆汁，由指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝凡是能参与肝肠循环的物质，凡是能参与肝肠循环的物质，其生物半衰期较长。其生物半衰期较长。67三、经呼吸道随呼出气体排出n体温下优先以气态存在的物质n排泄速度与血气分配系数成反比血气分配系数越大，排泄越慢n与吸收速度相反n 排泄的主要途径68图2 外源化学物在体内的动态变化过程 69生物转运的毒理学意义n吸收进入体内毒物的量吸收的途径吸收的量n分布器官组织中毒物的量毒物不均匀分布，浓集点就是靶器官蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件n排泄第五节 毒

24、物的生物转化71生物转化生物转化又称又称代谢转化代谢转化，是指外源化学物在体内是指外源化学物在体内经过经过 一系列化学变化并形成其衍生物一系列化学变化并形成其衍生物以及分以及分 解产物的过程。解产物的过程。代谢过程代谢过程主要在主要在肝脏肝脏进行，进行， 但肝外组织也有但肝外组织也有一定代谢能力，如肾一定代谢能力，如肾 脏、小肠、肺脏和皮脏、小肠、肺脏和皮肤等。肤等。72n代谢解毒代谢解毒： 外源化学物经生物学化外源化学物经生物学化使其使其毒性降低毒性降低， 易于排出体外的过易于排出体外的过程程 生物转化的结果生物转化的结果n代谢活化代谢活化： 外源化学物经生物转化外源化学物经生物转化使其使其

25、毒性增强毒性增强，甚，甚 至可产生致畸、至可产生致畸、致癌效应的过程致癌效应的过程生物转化的结果73生物转化 食品污染物毒性降低毒性增强生物转化生物有效剂量74生物转化反应分为两种类型n第一阶段：相反应(phase I biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应，使外源化学物暴露或产生极性基团暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。n第二阶段：相反应，结合反应大多数相反应可导致外源性化学物的水溶性显著增加，加速排泄75生物转化的类型 相反应相反应生物转化氧化反应还原反应水解反应结合反应极性增大，毒性变化随尿排出肝、

26、肺胃、肠和皮肤肝、肺胃、肠和皮肤总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜进入细胞，容易排溶性增加，不易通过生物膜进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。泄到尿和胆汁中。 76生物转化酶生物转化酶 n细胞色素细胞色素P-450酶系酶系 n环氧化物水化酶环氧化物水化酶(epoxide hydrase，EH) nN-乙酰转移酶乙酰转移酶 （Nacetyltransferase,NAT）n谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶转移酶 n谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶 n过氧化过氧化氢酶 n超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶 77一、氧化n1.微粒体酶系氧化n

27、氧化反应可被肝脏或其他组织中的微粒体氧化酶系（单加氧酶系、混合功能氧化酶系）所催化。该酶系主要包括细胞色素P-450及NADPH-细胞色素P-450还原酶等。n细胞色素P-450的专一性不强，凡有一定脂溶性的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形成多种代谢物。n主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、脱氨、环氧化等反应方式。78氧化反应O2H2ONADPH2NADPRH（毒物）（毒物）ROH（氧化产物）（氧化产物）混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系定位：内质网的微粒体定位：内质网的微粒体79 n表 与生物转化有关的几种氧化酶类 酶系 细胞内定位 反应式及举例 加单氧酶系 （混合功能氧化酶）

28、微粒体 （滑面内质网） RHO2NADPHH+R OH NADP+H2O （如烃类的氧化等） 胺氧化酶系 线粒体 RCH2NH2O2H2OR CHO NH3H2O2 （如单胺氧化酶催化组胺、酪胺等的氧化） 胞液 RCH2OHNAD+R CHO NADHH+ 脱氢酶系 线粒体 RCHOR COOH （如醇脱氢酶及醛脱氢酶催化的反应） 80P-450nP-450是细胞色素P-450的简称(也简称为CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的一组酶。它的名字来源于与CO结合后在450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布非常广泛，种类非常多。 nP-450是一个蛋白质超家族，其每一种对底物专一性都有

29、特征性谱， 81相反应82脂肪族羟化脂肪族羟化H3CNCH3PNH3CCH3OOPNNOH3CCH3H3CCH3H3CNCH3PNH3CCH3OOPNNOH3CCH2H3CCH3OHO八甲磷八甲磷N-羟甲基八甲磷羟甲基八甲磷83芳香族化合物的羟化芳香族化合物的羟化OCONCH3HOCONCH3HOHOCONCH2HOH西维因西维因1-1-羟基羟基-1-1-萘萘-N-N-甲基氨基甲酸酯甲基氨基甲酸酯1-1-萘萘-N-N-羟基氨基甲酸酯羟基氨基甲酸酯OOH苯苯环氧化环氧化酚酚分子重排分子重排（非酶促反应）（非酶促反应）84胺类化合物的胺类化合物的N-N-羟化羟化NH2NH2OHNH2OHHN OH

30、芳香族羟化芳香族羟化苯胺苯胺对氨基酚对氨基酚邻氨基酚邻氨基酚N-N-羟化羟化N-羟基苯胺羟基苯胺或或85胺类化合物的胺类化合物的N-N-氧化氧化NCH3H3CCH3NCH3H3CCH3OO三甲胺三甲胺三甲氨氧化物三甲氨氧化物含磷化合物的含磷化合物的P-P-氧化氧化86 苯并(a)芘（BaP）的代谢活化和解毒n苯并(a)芘benzo(a)pyrene，BaP 在体内有50多种代谢产物，经I相酶P-450催化发生芳香环上的环氧化，形成多种环氧苯并(a)芘， 87二、还原n还原作用主要是在肝微粒体及胞浆中进行。n芳香族硝基化合物和偶氮化合物可分别被硝基化合物还原酶和偶氮还原酶还原成胺类n偶氮还原酶使

31、偶氮化合物还原成苯肼衍生物及苯胺衍生物NONHOHNH2H2OH2O2H2H2H硝基苯苯胺NNNHNH2NH2偶氮苯苯胺苯肼2H2HNO288还原作用89 ClCHCCl3ClClCCCl2Cl+HCl如，在抗DDT的家蝇体内，经DDT-脱氯化氢酶和谷胱甘肽的参与下变为无毒的DDE。脱卤作用：脱卤作用：某些卤化杀虫剂、麻醉剂某些卤化杀虫剂、麻醉剂和其他含卤化合物在动物体和其他含卤化合物在动物体内脱卤转化。内脱卤转化。DDTDDE90三、水解n绝大多数化合物的水解均需要酶的参加。n化学物质的水解只限于酯类和酰胺类化合物的水解。n哺乳动物体内广泛存在酯酶，可将酯类水解成酸类和醇类。n酯类的种类很多

32、，分布很广，但不同的组织或不同内的种属所含酯酶相差很大。91水解作用92四、结合相反应(phase biotransformation )n指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(内源化学物)进行化学结合的反应(conjugation)n结合反应是进入机体的毒物在代谢过程中与体内某些内源性化合物或基团发生的生物合成反应。在结合的过程中，需要有辅酶和转移酶的参与，并消耗能量。n与毒物的结合反应有烷基化、酯化、酰化等。n结合是体内解毒的重要方式。经过结合的产物，不仅改变毒物的某些基团的作用，而且脂溶性降低，酸性增加，pK值降低，便于从尿液或胆汁排出体外。93结合反应的类型n1.葡萄糖醛酸结合n2

33、.硫酸结合n3.乙酰基结合（乙酰化作用）n4.甘氨酰基结合（氨基酸结合）n5.甲基化结合n6.谷胱甘肽结合94 是相反应中最普遍进行的一种，由UDP-葡糖醛酸基转移酶（UDP-glucuronyl transferase，UDPGT）催化，对毒物的代谢（解毒和活化）具有重要的作用(一)葡糖醛酸结合（glucuronidation）95葡萄糖醛酸结合人和哺乳动物中最常见的解毒方式n葡萄糖醛酸的来源：体内糖类的正常代谢产物。n毒物类型：含有羟基、氨基和羧基等基团的外来化合物。n结合场所：肝脏。肾脏、胃肠道粘膜和皮肤中也可进行。OCH2OHOPOHOOHOCH2OHOPOOOHPOOHOCH2ONHNOO +UTP+焦磷酸OOCOOHUDPUDPG+2NAD+H2OUDPG脱氢酶+2NADH+2H+-D葡萄糖1-磷酸UDP-D葡萄糖UDPG-D葡萄糖醛