药物化学第三章-药物的结构与生物活性

1、药物化学药物化学药物的结构和生物活性药物的结构和生物活性 Structure- Activity Relationships of Drugs本章主要内容本章主要内容o 第一节第一节 药物的结构与活性的关系药物的结构与活性的关系n 影响药物到达作用部位的因素影响药物到达作用部位的因素n 药物药物- -受体的相互作用对药效的影响受体的相互作用对药效的影响o 第二节第二节 定量构效关系定量构效关系o 第三节第三节 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计 CADDCADD药物作用的三个重要相药物作用的三个重要相 给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药

2、物利用度吸收、转运、分布、代谢、排吸收、转运、分布、代谢、排 泄泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代动力相 药效相药效相 1. 药物的结构与活性的关系药物的结构与活性的关系 Structure- Activity Relationships of Drugso 结构非特异性药物结构非特异性药物: :n 活性取决于药物分子的活性取决于药物分子的各种理化性质各种理化性质n 药物作用与药物作用与化学结构关系不密切化学结构关系不密切n 药物结构有所改变，活性并无大的变化药物结构有所改变，活性并无大的变化o 结构特异

3、性药物结构特异性药物: :n 靶点是不同的受体靶点是不同的受体(蛋白、酶蛋白、酶)，所以生物活性主要，所以生物活性主要与药物结构与受体间的相互作用有关与药物结构与受体间的相互作用有关n 活性与活性与化学结构化学结构的关系密切的关系密切n 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。o 大多数药物属于大多数药物属于结构特异性药物结构特异性药物，是药物研究，是药物研究的重点。的重点。一、影响药物活性的主要因素一、影响药物活性的主要因素o 决定药物发挥药效的两个决定因素

4、：决定药物发挥药效的两个决定因素：n 药物在作用部位 达到有效浓度n 药物与受体的 作用强度（亲和力）n影响药物到达作用部位的因素(理化性质)n药物-受体间相互作用的影响o 药效团药效团n 早期：在相同作用类型的药物中可发现早期：在相同作用类型的药物中可发现化学结构相化学结构相同的部分同的部分-药效团药效团n 广义：指药物与受体结合时，在三维空间上具有相广义：指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象二、药物的理化性质对活性的影响二、药物的理化性质对活性的影响o 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效药物分布到作

5、用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。浓度，是药物与受体结合的基本条件。o 药代药代动力学性质动力学性质(吸收、转运、分布、代谢、排吸收、转运、分布、代谢、排泄泄)会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。o 药代动力学性质由药代动力学性质由药物理化性质药物理化性质决定。决定。o 药物理化性质主要有药物理化性质主要有n 溶解度溶解度n 分配系数分配系数n 解离度解离度n 氧化还原势氧化还原势n 热力学性质热力学性质n 光谱性质光谱性质1.1.溶解度、分配系数对药效的影响溶解度、分配系数对药效的影响o 脂水分配系数脂水分配系数P即药物在有

6、机相和水相中分配达到平即药物在有机相和水相中分配达到平衡时的物质的量浓度衡时的物质的量浓度Corg和和Cw之比，常用其对数之比，常用其对数lgP表示。表示。o 评价评价药物亲脂性或亲水性大小的标准药物亲脂性或亲水性大小的标准o 分配系数大，药物的脂溶性高，容易进入通过组织分配系数大，药物的脂溶性高，容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位。和器官的膜进入到作用部位。o 分配系数小，水溶性高，容易被输运，药物的分配分配系数小，水溶性高，容易被输运，药物的分配系数取决于它们的化学结构。系数取决于它们的化学结构。1.1.溶解度、分配系数对药效的影响溶解度、分配系数对药效的影响o 亲水性基团：氢键接受

7、体、氢键给体亲水性基团：氢键接受体、氢键给体(羟基、羟基、羧基、氨基等羧基、氨基等)o 亲脂性基团：烷基、卤素和芳环等亲脂性基团：烷基、卤素和芳环等n 中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障，中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障，适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活性，巴比妥药物性，巴比妥药物lgP在在2.0左右。左右。n 麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般lgP值越大，麻醉作用越强值越大，麻醉作用越强n 药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子化程度有关。容易离子化的药物可增加其水

8、化程度有关。容易离子化的药物可增加其水溶性。溶性。2.酸碱性和解离度对药物的影响酸碱性和解离度对药物的影响o 很多药物是弱有机酸和弱有机碱，这些药物在体液中很多药物是弱有机酸和弱有机碱，这些药物在体液中可部分解离可部分解离n 解离形式存在解离形式存在离子型，水溶性的离子型，水溶性的易于转运易于转运n 非解离形式非解离形式分子型，脂溶性的分子型，脂溶性的易于吸收易于吸收o 解离度由解离度由化合物解离常数化合物解离常数pKa和溶液介质的和溶液介质的pH决定决定o 药物发挥作用应有适当的解离度药物发挥作用应有适当的解离度n 药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未药物的解离度增加，会使药物的离子

9、浓度上升，未解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收n 离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运o 预测药物离子化程度预测药物离子化程度弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-Ka=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+B解离型解离型非解离型非解离型pH=pKaBH+=BHAH+Ka+ A-BH+H+Ka+ B解离型解离型非解离型非解离型pKa 即弱酸性或弱碱性药物在即弱酸性或弱碱

10、性药物在50% 解离时的溶液解离时的溶液pH值。值。n 弱弱酸性药物酸性药物在酸性的胃在酸性的胃(pH=1)中几乎不解离，中几乎不解离，99%呈呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。杨酸类）。n 弱碱性药物弱碱性药物在胃中在胃中几乎几乎100%呈离子型，无呈离子型，无法法吸收，易在肠道吸收，易在肠道(pH=7-8)中中吸收（如奎宁、吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）氨苯砜、地西泮和麻黄碱）n 碱性极弱的药物碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。易吸收。n 强碱性药物强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和胍乙啶及

11、完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入磺酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入神经系统。神经系统。2.酸碱性和解离度对药物的影响酸碱性和解离度对药物的影响解离度对药物活性的影响解离度对药物活性的影响5三、药物和受体间的相互作用对药效的影响三、药物和受体间的相互作用对药效的影响药物受体药物受体复合物受体构象改变药理效应o 受体：受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使化学信使并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。o 影响药物与受体相互作用的因素有很多影响药物与受体相互作用的因素有很多n 药物受体的结

12、合方式药物受体的结合方式n 药物结构中的各官能团药物结构中的各官能团n 药物分子的电荷分布药物分子的电荷分布n 药物分子的构型、构象等立体因素药物分子的构型、构象等立体因素受体学说受体学说o 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。o 不可逆结合：不可逆结合：共价键共价键o 可逆结合：非共价键可逆结合：非共价键n 离子键离子键n 氢键氢键n 离子离子- -偶极键及偶极偶极键及偶极- -偶极键偶极键( (定向力定向力) )n 范德华力范德华力( (色散力色散力) )n 疏水键疏水键 n 电荷转移复合物电荷转移复合物n 金属离子络合物金属离子络合

13、物 1.1.药物和受体之间主要的相互键合作用药物和受体之间主要的相互键合作用1.1.药物和受体之间主要的相互键合作用药物和受体之间主要的相互键合作用离子键离子键指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离子之间，因子之间，因静电引力静电引力而产生的电性作用而产生的电性作用(ionic bond, ion-ion bond) (electrostatic interaction)偶极偶极-偶极作用偶极作用当药物分子中存在电负性的、当药物分子中存在电负性的、O、S等原子时，等原子时，由于这些原子的诱导。是分子中的电荷分布不均由于这些原子的诱导。是分子中的电荷分布

14、不均匀，形成偶极。该匀，形成偶极。该偶极偶极和另一个和另一个偶极偶极产生相互静产生相互静电作用，则称为偶极电作用，则称为偶极-偶极键。偶极键。(dipole-dipole interaction) (electrostatic interaction) 范德华力范德华力指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸引作用，非极性分子中电子运动产生的引作用，非极性分子中电子运动产生的暂时偶极暂时偶极间间的极弱引力，也称为色散力。的极弱引力，也称为色散力。(Van der Waals force, VDW)疏水键疏水键o 当药物非极性部分不溶于水，水分子在

15、药物非极性分子结构当药物非极性部分不溶于水，水分子在药物非极性分子结构的外周有序的排列的外周有序的排列o 当药物和受体的非极性基团当药物和受体的非极性基团(亲脂部分亲脂部分)相互接近，在两个非极相互接近，在两个非极性区之间的水分子有秩序状态减少，导致系统的能量降低，性区之间的水分子有秩序状态减少，导致系统的能量降低，使两个非极性部分的结合更稳定，这种结合成为疏水键或疏使两个非极性部分的结合更稳定，这种结合成为疏水键或疏水作用水作用.(Hydrophobic bond)氢键氢键(Hydrogen bond)n 药物与水形成氢药物与水形成氢键，可增加药物键，可增加药物的水溶解度。的水溶解度。n 当

16、药物分子内或当药物分子内或分子间形成氢键分子间形成氢键时，则在水中的时，则在水中的溶解度减小，而溶解度减小，而在非极性溶剂中在非极性溶剂中的溶解度增加。的溶解度增加。n 电荷转移复合物：又称电荷迁移复合物，是电子相电荷转移复合物：又称电荷迁移复合物，是电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转移而形成的复合物。形成复合物的键既不同于离子移而形成的复合物。形成复合物的键既不同于离子键，也不同于共价键，键能较低。键，也不同于共价键，键能较低。n 金属离子络合物：是由电荷密度低的金属离子和电金属离子络合物：是由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配体

17、组成。荷密度高的配体组成。铂金属络合物铂金属络合物抗肿瘤药物抗肿瘤药物体内与体内与DNA的两个鸟嘌的两个鸟嘌呤碱基呤碱基N络络合，破坏了合，破坏了核苷酸链上核苷酸链上的碱基配对，的碱基配对，使肿瘤细胞使肿瘤细胞DNA的复制的复制停止。停止。n 药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作用部位越多，作用力越强而药物活性较好。用部位越多，作用力越强而药物活性较好。CNFOCOOHC2H5NHN诺氟沙星2.药物结构中的各官能团对药效的影响药物结构中的各官能团对药效的影响o 当当药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子的

18、理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。 1.烃基烃基 ： 引入烃基，可增加药物与受体的疏水结合，增加脂水分配系数引入烃基，可增加药物与受体的疏水结合，增加脂水分配系数(一个一个CH2-lgP增加增加0.5)，还可增加位阻，从而增加药物代谢稳定性。，还可增加位阻，从而增加药物代谢稳定性。 2.卤素卤素 卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布，从而增强与卤索是很强的吸电子

19、基，可影响分子间的电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用。受体的电性结合作用。 3.羟基和巯基羟基和巯基 引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。 4.醚和硫醚醚和硫醚 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物易于通过生物膜。亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物易于通过生物膜。 5.磺酸、羧酸、酯磺酸、羧酸、酯 磺酸基的引入对活性影响不大，增加药物的亲水性和溶解度。磺酸基的引入对活性影响不大，增加药物的亲水性和溶解度

20、。 羧酸的水溶性和解离度均比磺酸基小，成盐可增加水溶性。羧酸的水溶性和解离度均比磺酸基小，成盐可增加水溶性。 羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收和转运。酯类药物常为延羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收和转运。酯类药物常为延长作用时间而设计前药。长作用时间而设计前药。 6.氨基和酰胺：氨基和酰胺： 在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此含氨基和酰胺的药物易与生物大分子形成氢键，易与受体结因此含氨基和酰胺的药物易与生物大分子形成氢键，易与受体结合。伯胺活性较高，仲胺次之，叔胺最低。合。伯胺活性较高，仲胺次之，叔胺最低。 季铵类化合物由于

21、极季铵类化合物由于极性大，不易通过细胞膜和血脑屏障，引入季铵基可降低中枢神经性大，不易通过细胞膜和血脑屏障，引入季铵基可降低中枢神经副作用。副作用。3.药物分子的电荷分布对药效的影响药物分子的电荷分布对药效的影响o 受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均，药物受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均，药物分子亦之。分子亦之。o药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，药药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，药物的电荷密度分布正好与特定受体相匹配，会使药物的电荷密度分布正好与特定受体相匹配，会使药物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容易形成复合物而增加

22、活性。易形成复合物而增加活性。抗菌药环丙沙星抗菌药环丙沙星斯帕沙星斯帕沙星(活性增加活性增加16倍倍)44、立体因素对药效的影响o药物的立体因素对药效有较大影响 主要包括:n 药物分子中官能团的距离对活性的影响n 由于药物构型和构象不同而形成的几何异构n 光学异构和构象异构对药物活性的影响(1)药物药物分子中官能团的距离对活性的影响分子中官能团的距离对活性的影响o 药物与受体作用时，一些药效团的特征原子需药物与受体作用时，一些药效团的特征原子需要与受体的相关位置相匹配，这些原子间的距要与受体的相关位置相匹配，这些原子间的距离对它们之间的作用会产生距离上的互补性。离对它们之间的作用会产生距离上的

23、互补性。（2）几何异构对药效的影响）几何异构对药效的影响o 产生：由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制 o 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异 顺式异构体抗精神病作用比反式强顺式异构体抗精神病作用比反式强5-10倍倍顺式异构体的构象与多巴胺受体的底物多巴胺优势构象接近顺式异构体的构象与多巴胺受体的底物多巴胺优势构象接近o 一个有活性，一个没有活性(氯霉素)（3） 对映异构对活性的影响对映异构对活性的影响o 具有相同的类型的活性，但活性强度有显著差别（ 异丙肾上腺素）（3） 对映异构对活性的影响对映异构对活性的影响R-肾上腺素的活性是其异构体肾上腺素的活性是其异构体S-肾

24、上腺素的肾上腺素的45倍倍o 不同对映异构体产生不同类型的生物活性（氯胺酮）（3） 对映异构对活性的影响对映异构对活性的影响S-氯胺酮具有麻醉作用氯胺酮具有麻醉作用R-异构体产生噩梦的幻觉副作用异构体产生噩梦的幻觉副作用o 两个对映异构体产生相同和相等的生物活性和强度（氯喹）o 两种对映异构体产生相反的作用（多巴酚丁胺）（3） 对映异构对活性的影响对映异构对活性的影响多巴酚丁胺的左旋体可以激动多巴酚丁胺的左旋体可以激动1受体，产生血管收缩副作用受体，产生血管收缩副作用其其右旋体却拮抗右旋体却拮抗1受体受体（4）构象异构体对活性的影响）构象异构体对活性的影响o 药物的能量最低构象称为优势构象o

25、受体和酶的作用部位有高度立体专一性，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与受体结构互补的构象。n构型、构象有何区别？n优势构象=药效构象？o 相同一种结构，因具有不同构象，可作用于不同受体，产生不同性质的活性。o 只有特异性的优势构象才能产生最大活性：构象不同，产生生物活性的的强弱不同。倍他罗定的优势构象与吗啡的构象相同，其镇痛作用是阿法罗定的倍他罗定的优势构象与吗啡的构象相同，其镇痛作用是阿法罗定的6倍。倍。o 等效构象：又称构象的等效性，指药物没有相同的骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作用

26、和最广义的相似构象。根据全反式维甲酸的分子形状、长度和功能基的空间配置，根据全反式维甲酸的分子形状、长度和功能基的空间配置，设计了芳维酸、丁羟胺酸。设计了芳维酸、丁羟胺酸。比较丁羟胺比较丁羟胺酸和维甲酸酸和维甲酸的的分子长度，分子长度，形状和空间形状和空间走向走向，发现，发现二者具有二者具有相相似的药效构似的药效构象象，故产生，故产生相似的药理相似的药理作用作用，这种，这种构象称为等构象称为等效构象。效构象。 2. 二维定量构效关系二维定量构效关系 2D-Quantitative Structure-Activity Relationships o 定量构效关系(QSAR)n 选择一定的数学模

27、型，应用药物分子的物理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。n 数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化 第二节第二节 定量构效关系定量构效关系 定量构效关系的建立o 1964年年Hansch和藤田开创和藤田开创Hansch分析法分析法n 以热力学为基础，应用化合物的疏水参数、电性参数以热力学为基础，应用化合物的疏水参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与活性的和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与活性的构效关系。构效

28、关系。o Free-Wilson方法方法n 用数学加和模型表达用数学加和模型表达药物的结构特征，分析其定量药物的结构特征，分析其定量构效关系。构效关系。o Kier分子连接性方法分子连接性方法n 根据拓扑学原理用分子连接性指数作为化合物结构的根据拓扑学原理用分子连接性指数作为化合物结构的参数。参数。o 共同特点：应用一定的数学模式，以药物分子的共同特点：应用一定的数学模式，以药物分子的各种结构参数，对药物分子的化学结构与生物活各种结构参数，对药物分子的化学结构与生物活性的关系进行定量分析。性的关系进行定量分析。定量构效关系o 试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数

29、关系 )(xfy 生物效应生物效应 = = f f（结构性质）（结构性质） Hansch分析法分析法o Hansch分析法结构参数物理意义明确，便于研究构分析法结构参数物理意义明确，便于研究构效关系，设计并预测化合物活性，应用最广泛。效关系，设计并预测化合物活性，应用最广泛。o 药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物大分子相药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物大分子相互作用的结果，这种相互作用与药物的各种热力学性互作用的结果，这种相互作用与药物的各种热力学性质有关，而且这些热力学性质具有加和性。质有关，而且这些热力学性质具有加和性。n 疏水性参数疏水性参数(Lipophilicity par

30、ameters): lgPn 电性参数电性参数(Electronic parameters): n 立体参数立体参数(Steric parameters ):Eslog（1/C）=K1（log P）2+K2 logP+K3+K4ES+K5log（1/C）=K12+K2+K3 +K4ES+K5或者或者 log（1/C）=a2+b+c+dES +KHansch分析法的一般操作过程分析法的一般操作过程n 从先导化合物出发，设计并合成首批化合物从先导化合物出发，设计并合成首批化合物n 用可靠的定量方法测活性用可靠的定量方法测活性n 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或确定及计算化合物及取代基的各种

31、理化参数或常数常数n 用计算机程序计算用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几方程，求出一个或几个显著相关的方程个显著相关的方程n 用所得的方程，定量地设计第二批化合物，并用所得的方程，定量地设计第二批化合物，并预测活性。预测活性。 Hansch方程除了定量研究构效关系方程除了定量研究构效关系外，还能用来解释药物作用机理，推测和描述外，还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系。动力学定量关系。 3. 三维定量构效关系与计算机辅助药物三维定量构效关系与计算机辅助药物设计设计 3D-QSAR and C

32、omputer-Aided Drug Designo 三维定量构效关系三维定量构效关系 3D-QSARn 以药物分子和受体分子的以药物分子和受体分子的三维结构特征三维结构特征为基础，为基础，分析分析结构与生物活性结构与生物活性间的定量关系。间的定量关系。o 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计 CADD n 以药物作用以药物作用靶点靶点的的三维结构三维结构为基础，运用计算为基础，运用计算机分析图形模拟技术进行药物设计，大大加速机分析图形模拟技术进行药物设计，大大加速了发现先导化合物的速度。了发现先导化合物的速度。n 利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑

33、推理功能、图形显示功能，将量子化学、分子力理功能、图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生物科学、计算机图形学和信学、药物化学、生物科学、计算机图形学和信息科学等学科融汇结合，进行合理药物设计息科学等学科融汇结合，进行合理药物设计n 由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系n 设计中浩繁的计算、数据的存储和处理显示、预测等，设计中浩繁的计算、数据的存储和处理显示、预测等，均由计算机来完成均由计算机来完成n 将药物将药物-受体作用可视化受体作用可视化计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计 CADDCADD直接药物设计直接药物设计间接药物设计间接药

34、物设计基于机制的药物设计基于机制的药物设计MBDD基于结构的药物设计基于结构的药物设计SBDD1.基于受体结构的药物设计基于受体结构的药物设计直接法直接法n 用于受体的蛋白三维晶体结构已知的情况下用于受体的蛋白三维晶体结构已知的情况下n 基于小分子的药物设计则相反基于小分子的药物设计则相反 1.基于受体结构的药物设计基于受体结构的药物设计直接法直接法o 分子对接（分子对接（Docking)n 指药物小分子和受体大分子通过相互匹配、相互识别而产指药物小分子和受体大分子通过相互匹配、相互识别而产生相互作用的过程。生相互作用的过程。o 分子对接的理论基础分子对接的理论基础n 药物分子产生药效，需要与

35、靶分子充分接近，并采取合适药物分子产生药效，需要与靶分子充分接近，并采取合适的取向，在必要的部位相互匹配。药物与受体的互补性包的取向，在必要的部位相互匹配。药物与受体的互补性包括立体的互补、电性的互补和疏水性的互补。括立体的互补、电性的互补和疏水性的互补。 n 大分子和小分子通过适当的构象调整，得到一个稳定的复大分子和小分子通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。合物构象。n 分子对接的过程是确定复合物中两个分子正确的相对位置、分子对接的过程是确定复合物中两个分子正确的相对位置、取向和特定的构象，作为设计新药的基础。取向和特定的构象，作为设计新药的基础。 常用软件：常用软件：DOCK A

36、UTODOCK FIexX o例：沙奎那韦（HIV-PR抑制剂）分子对接511.基于受体结构的药物设计基于受体结构的药物设计直接法直接法o 从头设计法（全新药物设计从头设计法（全新药物设计de novo Drug Design ）n 从分析受体蛋白结构出发，分析受体活性口袋周围氨基酸从分析受体蛋白结构出发，分析受体活性口袋周围氨基酸残基的结构特征，得到受体和配体结合时的作用特点，按残基的结构特征，得到受体和配体结合时的作用特点，按照这些特点，从一个片段开始，生长出照这些特点，从一个片段开始，生长出新的结构新的结构。 直接药物设计直接药物设计全新药物设计全新药物设计模板定位法模板定位法原子生长法

37、原子生长法分子碎片法分子碎片法动力学算法动力学算法基于靶点结构的基于靶点结构的三维结构搜寻三维结构搜寻对接对接o 基本流程o 基本方法从头设计法从头设计法定义配体定义配体活性位点活性位点产生配体片产生配体片段、分子段、分子配体分子配体分子打分打分合成，活合成，活性测定性测定先导化先导化合物合物 自动模板定位法自动模板定位法 (molecular template-directed)p生长法生长法 原子生长法原子生长法(atom build) 碎片生长法碎片生长法(fragment build) p连接法连接法 受体活性口袋受体活性口袋 碎片连接法碎片连接法(linked-fragment ap

38、proach)位点连接法位点连接法(site point connection)碎片连接法碎片连接法碎片生长法碎片生长法二、基于小分子的药物设计二、基于小分子的药物设计间接法间接法o 目前间接药物设计最常用的传统方法目前间接药物设计最常用的传统方法o 以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律。关系的规律。o 在缺少靶点结构的情况下，从已知有活性小分子在缺少靶点结构的情况下，从已知有活性小分子配体结构出发，设计新颖的化合物结构，保持活配体结构出发，设计新颖的化

39、合物结构，保持活性，提高药效，进而获得专利，性，提高药效，进而获得专利， 这是基于小分这是基于小分子配体的药物设计（子配体的药物设计（LigandLigand-Based Drug Design-Based Drug Design）所要解决的核心问题。所要解决的核心问题。二、基于小分子的药物设计二、基于小分子的药物设计间接法间接法o 间接药物设计方法间接药物设计方法n 药效团模型法药效团模型法n 分子形状分析法分子形状分析法n 距离几何学方法距离几何学方法n 比较分子场分析法比较分子场分析法 间接药物设计间接药物设计3D-QSAR3D-QSAR假想受假想受点点阵点点阵HASLHASL分子形状分

40、子形状分析分析MSAMSA比较分子比较分子场分析场分析CoMFACoMFA药效基团模药效基团模型的建立型的建立活性类活性类似物法似物法药效基团药效基团模型法模型法 基于药效基基于药效基团模拟的三团模拟的三维结构搜寻维结构搜寻距离几距离几何法何法DGDG药效团模型法药效团模型法o 研究思路是通过研究已有分子的三维结构信息，找出与活性有研究思路是通过研究已有分子的三维结构信息，找出与活性有关的三维结构图形，称为药效团（关的三维结构图形，称为药效团（Pharmacophore），以），以药效团为基础设计新的化合物药效团为基础设计新的化合物。o 基本步骤基本步骤n 选择一组活性化合物，作为训练集n 构

41、象分析。 分析训练集分子多种合理的构象，搜索最低能量构象及合理的其他构象。n 将训练集分子的构象按一定规则叠合，识别出属于同一活性级别的化合物的共同结构模式，建立分子的三维药效团模型，计算识别药效团的描述符。n 选择一组活性化合物作为测试集，对药效团进行必要的和合理的修正。n 用所得的药效团模型搜索数据库，得到待选化合物，并预测新化合物的活性。 o 软件：软件：DISCO、CATALYST 基于小分子的药物设计基于小分子的药物设计间接法间接法已知活性化合物已知活性化合物三维结构分析三维结构分析3D-QSAR优化结构优化结构优化优化药效基团药效基团虚拟受体虚拟受体先导化先导化合物合物购买或合成购买或合成活性测定活性测定候选候选药物药物优化优化搜寻分子形状分析法分子形状分析法o 研究思路是认为药物分子有多种构象，每种构象可视为一种形研究思路是认为药物分子有多种构象，每种构象可视为一种形状，药物活性与这些形状对受体的活性部位状，药物活性与这些形状对受体的活性部位(空穴空穴)的适应能力有的适应能力有关关。o 基本步骤基本步骤n 计算各药物分子的