14药物化学第十四章

1、 药物代谢的酶药物代谢的酶1第第相的生物转化相的生物转化2第第相的生物转化相的生物转化3药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用4第十四章第十四章 药物代谢反应药物代谢反应drug metabolism 药物代谢药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。成部分。 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方

2、面，机体也对生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。布、排泄和代谢。 药物的代谢通常分为两相：药物的代谢通常分为两相：第第相（相（phase phase ）生物转化生物转化和和第第相（相（phase phase ）生物转化）生物转化。 第第相主要是官能团化反应，相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨或使药物分子暴露

3、出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。基等。 第第相又称为结合反应，相又称为结合反应，将第将第相中药物产生的极性基团相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。体外的结合物。 第第相生物转化是官能团化反应，是在体内多种相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。变原有的官能团的过程。 参与药物体内参与药物

4、体内相生物转化的酶类主要是氧化相生物转化的酶类主要是氧化- -还还原酶和水解酶。原酶和水解酶。药物代谢的酶药物代谢的酶enzymes for drug metabolism 酶的分类酶的分类细胞色素细胞色素P450酶系（酶系（cytochrome P450 enzyme system）还原酶系（还原酶系（reductase）过氧化物酶和单加氧酶（过氧化物酶和单加氧酶（peroxidases and other monooxygenases）水解酶（水解酶（hydrolases） 一、细胞色素细胞色素P P450450酶系酶系（cytochrome Pcytochrome P450450 enz

5、yme system enzyme system） 细胞色素细胞色素P450酶系（酶系（cytochrome P450 enzyme system，CYP450）是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学）是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。 CYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶（血红蛋白偶联单加氧酶（heme-coupled monooxygenases）。需辅酶）。需辅酶NADPH（reduced form of nico

6、tinamide adenine dinucleotide phosphate，烟酰胺腺嘌，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要进呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。和氧化反应）。 CYPCYP450主要是通过主要是通过“活化活化”分子氧，使其中一个氧原子和分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。有机药物的分子中引入氧。 不同的不同的CY

7、PCYP酶酶作用作用药物的代谢药物的代谢CYP1A1CYP1A1多核芳烃的烃基化多核芳烃的烃基化雌二醇的雌二醇的C-2C-2和和C-4-C-4-羟基化羟基化CYP1A2CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化咖啡因的脱甲基化，安替比林的咖啡因的脱甲基化，安替比林的N N- -脱甲基化脱甲基化CYP2A6CYP2A6香豆素羟化酶香豆素羟化酶香豆素的香豆素的7-7-羟基化，萘普生、他克羟基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羟基化林、氯氮平、美西律等的羟基化CYP2B6CYP2B6环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼古丁尼古丁CY

8、P2CCYP2C 是最复杂的一个家族，主要有是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8CYP2C8、CYP2C9CYP2C9和和CYP2C19CYP2C19等。与等。与25%25%用于临床用于临床的重要药物代谢有关的重要药物代谢有关S S- -华法林、华法林、S S- -美芬妥英、甲苯磺丁美芬妥英、甲苯磺丁脲的羟基化脲的羟基化CYP2D6CYP2D6多态性的氧化酶，与多态性的氧化酶，与21%21%用于临床的重要药用于临床的重要药物代谢有关物代谢有关奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔等药物的氧化洛尔等药物的氧化CYP2E1CYP2E1含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨

9、含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化基苯的氧化挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮丙酮CYP3A4CYP3A4是体内最重要的代谢酶，与临床是体内最重要的代谢酶，与临床1/31/3以上药以上药物代谢有关物代谢有关红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、咪达唑仑等仑、咪达唑仑等人的不同亚型人的不同亚型CYPCYP在药物代谢中的作用在药物代谢中的作用 二、还原酶系（二、还原酶系（reductasereductase） 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反

10、应）的酶系，通常是使药物结构电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第入第相的结合反应而排出体外。相的结合反应而排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原还原酶系。酶系。具具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系；酶系；醛醛-酮还原酶，这些酶需要酮还原酶，这些酶需要NADPH或或NADH作为辅酶。作为辅酶。 谷胱甘肽氧化还原酶（谷胱甘肽氧化还原酶（glutat

11、hione oxidoreductase）醌还原酶醌还原酶 三、过氧化物酶和单加氧酶三、过氧化物酶和单加氧酶（peroxidases and other monooxygenasesperoxidases and other monooxygenases） 过氧化物酶属于血红蛋白，是和过氧化物酶属于血红蛋白，是和CYPCYP450450单加氧酶最为类似单加氧酶最为类似的一种酶。的一种酶。 这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如转移，通常是对杂原子进行氧化（如N N- -脱烃基化反应）和脱烃基化反应）和

12、1 1，4-4-二氢吡啶的芳构化。二氢吡啶的芳构化。 其他的过氧化物酶还有前列腺素其他的过氧化物酶还有前列腺素- -内过氧化物合成酶、过内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓氧化氢酶及髓过氧化物酶（过氧化物酶（myeloperoxidasemyeloperoxidase）。 单加氧酶中除了单加氧酶中除了CYPCYP450450酶系外，还有酶系外，还有黄素单加氧酶黄素单加氧酶（flavin monooxygenaseflavin monooxygenase，FMOFMO）和多巴胺和多巴胺-羟化酶羟化酶（dopamine -hydroxylasedopamine -hydroxylase）。）。 FMO

13、FMO和和CYPCYP450450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMOFMO通常催化含通常催化含N N和和S S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。烷基化反应。 四、水解酶（四、水解酶（hydrolaseshydrolases） 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物分酯和酰胺类药物在这些部位发生

14、水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、-葡萄糖苷酸酶、环葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶（氧化物水解酶（epoxide hydrolase）等，它们和酯水解）等，它们和酯水解酶的作用相似。酶的作用相似。 第第相生物转化是指相生物转化是指对药物分子进行官能团化的对药物分子进行官能团

15、化的反应反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。的官能团及改变原有的官能团。 氧化反应（氧化反应（oxidationsoxidations） 还原反应（还原反应（reductionsreductions） 脱卤素反应（脱卤素反应（dehalogenationdehalogenation） 水解反应（水解反应（hydrolysishydrolysis） 第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformationphase biot

16、ransformation一、氧化反应（一、氧化反应（oxidationsoxidations） 1 1芳环及碳芳环及碳- -碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化 （1 1）含芳环药物的代谢：）含芳环药物的代谢： 含芳环药物的氧化代谢主要是在含芳环药物的氧化代谢主要是在CYPCYP450450酶系催化下进行的。酶系催化下进行的。 含芳环药物的氧化代谢是以生含芳环药物的氧化代谢是以生成成酚酚的代谢产物为主，的代谢产物为主，一般遵一般遵照芳环亲电取代反应的原理，照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻

17、位；吸电子取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间成酚羟基的位置在取代基的间位。位。和一般芳环的取代反应一样，和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。体位阻较小的部位。 如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如氧化代谢，如phenytoin和和phenylbutazone。 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环若两个芳环上取代基不同时，

18、一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）易氧）易氧化生成化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。 （2 2）含烯烃和炔烃药物的代谢：）含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于烯烃化合物比芳香烃的由于烯烃化合物比芳香烃的 键活性高，因此烯烃化合键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平（carbamazepinecarbamazepine）。）。 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟烯烃

19、类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲黄曲霉素霉素B1B1（aflatoxin B1aflatoxin B1）经代谢后生成环氧化合物，该环经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与氧化合物会进一步与DNADNA作用生成共价键化合物，是该化作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。合物致癌的分子机制。 炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化

20、速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。 2 2饱和碳原子的氧化饱和碳原子的氧化（1 1）含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经）含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYPCYP450450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。化合物。 酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会

21、在近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYPCYP450450酶系作用下，酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。 长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为为-氧化氧化；氧；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称-1-1氧化氧化。例如例如抗癫痫药丙戊酸钠（抗癫痫药丙戊酸钠（sodium valproatesodium valproate），），经经-氧氧化生成化生成-

22、羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经-1-1氧化生氧化生成成2-2-丙基丙基-4-4-羟基戊酸钠。羟基戊酸钠。 烷烃化合物除了烷烃化合物除了-和和-1-1氧化外，还会在有支链的碳原氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbitalamobarbital）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。 异戊巴比妥异戊巴比妥 取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3C3及及C4C4上氧化生成羟基化合物，并

23、有顺、反式立体异构体。如降上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲（血糖药乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）代谢生成环己基）代谢生成环己基4-4-羟羟基化产物。基化产物。 乙酸己脲乙酸己脲 （2 2）和和sp2sp2碳原子相邻碳原子的氧化：碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和当烷基碳原子和sp2sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子相邻时，如羰基的 碳原子、苄位碳原子及烯丙位碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到的碳原子，由于受到sp2sp2碳原子的作用，使其活化反应性碳原子的作用，使其活化反应性增强，在增强，在CYPCYP450450

24、酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。物。 处于羰基处于羰基 位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西地西泮泮（diazepamdiazepam），经代谢后生成替马西泮（），经代谢后生成替马西泮（temazepamtemazepam） 地西泮地西泮 替马西泮替马西泮3 3含氮化合物的氧化含氮化合物的氧化 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生子相连接的碳原子上，发生N N- -脱烷基化和脱氨反应；另一脱烷基化和脱氨反应；另一是发生是发生N N-

25、 -氧化反应。氧化反应。 （1 1）N N- -脱烷基化和脱氨反应脱烷基化和脱氨反应：N N- -脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是碳代谢过程的两个不同方面，本质上都是碳- -氮键的断裂。氮键的断裂。是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即 - -氢原子），该氢原子），该 - -氢氢原子被氧化成羟基，生成的原子被氧化成羟基，生成的 - -羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。裂解。 如如受体阻滞剂普萘洛尔（受体阻滞剂普萘洛尔（propranololpr

26、opranolol）的代谢有两条）的代谢有两条不同途径。不同途径。 胺类化合物氧化胺类化合物氧化N N- -脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含 - -氢原子氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。 利多卡因利多卡因 胺类药物代谢脱胺类药物代谢脱N N- -烷基化后，通常会产生活性更强的药烷基化后，通常会产生活性更强的药物，例如三环

27、类抗抑郁药物丙米嗪（物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（imipramineimipramine）经脱）经脱N N- -甲基代谢生成地昔帕明（甲基代谢生成地昔帕明（desipraminedesipramine）也具有抗抑郁）也具有抗抑郁活性。或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以活性。或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及及N N- -异丙甲氧明（异丙甲氧明（N N-isopropylmethoxamine-isopropylmethoxamine）经脱）经脱N N- -烷烷基后生成甲氧明（基后生成甲氧明（methoxaminemethoxamine），会引起血压升高，临），会引起血压升

28、高，临床上用于升高血压。床上用于升高血压。 丙米嗪丙米嗪 地昔帕明地昔帕明 N N- -异丙甲氧明异丙甲氧明 甲氧明甲氧明 （2 2）N-N-氧化反应：一般来说，胺类药物在体内经氧化代氧化反应：一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的谢生成稳定的N-N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无中如果无 - -氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。基化合物。酰胺类化合物

29、的氧化代谢也与之相似。 叔胺经叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再进氧化物，而不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（fuanethidine），），在环上的叔胺氮原子氧化生成在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。氧化物。 胍乙啶胍乙啶 N N- -氧化物氧化物 抗组胺药赛庚啶（抗组胺药赛庚啶（cyproheptadinecyproheptadine）在狗体内代谢时，主）在狗体内代谢时，主要产生要产生 - -N N- -氧化物，而没有氧化物，而没有-N N- -氧化物生成，这是由于氧化物生成，这是由于体内酶所

30、发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下，体内酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到 - -和和-两种两种N N- -氧化氧化物。物。 赛庚啶赛庚啶 - -N N- -氧化物氧化物 芳香伯胺和仲胺在芳香伯胺和仲胺在N N- -氧化后，形成的氧化后，形成的N N- -羟基胺会在体内第羟基胺会在体内第相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、和生物大分子

31、如蛋白质、DNADNA及及RNARNA反应生成烷基化的共价反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。键，产生毒副作用。 酰胺类药物也会经历酰胺类药物也会经历N N- -氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是的酰胺才有这样的反应，得到的是N N- -羟基化合物；而叔胺羟基化合物；而叔胺的酰胺不进行的酰胺不进行N N- -氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙及的芳氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化，然后和香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性。生物大分子反应，产生

32、细胞毒和致癌的毒性。 4 4含氧化合物的氧化含氧化合物的氧化 含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行混合功能酶的催化下，进行O O- -脱烷基化反应。其脱烷基化反应。其O O- -脱烷基脱烷基化反应的机制和化反应的机制和N N- -脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后碳原子上进行氧化羟基化反应，然后C CO O键断裂，脱键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。 5 5含硫化合物的氧化含硫

33、化合物的氧化 含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应些药物主要经历三个氧化代谢反应S S- -脱烷基、氧化脱硫脱烷基、氧化脱硫和和S S- -的氧化。的氧化。 （1 1）S-S-脱烷基：脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450CYP450酶系酶系的作用下，经氧化的作用下，经氧化S-S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物肿瘤活性的药物6-6-甲巯嘌呤（甲巯嘌呤（6-methylmercaptopurine6-methylmercapt

34、opurine）经氧化代谢脱经氧化代谢脱6-6-甲基得巯嘌呤（甲基得巯嘌呤（mercaptopurinemercaptopurine）。）。 6-methylmercaptopurine mercaptopurine （2 2）氧化脱硫：）氧化脱硫：氧化脱硫反应主要是指对碳氧化脱硫反应主要是指对碳- -硫双键硫双键（C=SC=S）和磷）和磷- -硫双键（硫双键（P=SP=S）的化合物经氧化代谢后生成）的化合物经氧化代谢后生成碳碳- -氧双键（氧双键（C=OC=O）和磷）和磷- -氧双键（氧双键（P=OP=O）。）。 硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后硫羰基化合物是单加氧酶的作用

35、底物，经单加氧酶氧化后生成生成S-S-单氧化物，进而转化为单氧化物，进而转化为S-S-双氧化物。这些双氧化物。这些S-S-氧化物氧化物不稳定，较活泼，很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于不稳定，较活泼，很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。如硫喷妥（硫代酰胺和硫脲的代谢。如硫喷妥（thiopentalthiopental）经氧化）经氧化脱硫生成戊巴比妥（脱硫生成戊巴比妥（pentabarbitalpentabarbital）。）。 （3 3）S S- -氧化反应：氧化反应：硫醚类药物除发生氧化脱硫醚类药物除发生氧化脱S S- -烷基代谢烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或外，还会在

36、黄素单加氧酶或CYP450CYP450酶的作用下，氧化生成酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。 如抗精神失常药硫利达嗪（如抗精神失常药硫利达嗪（thioridazinethioridazine），经氧化代谢），经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪（后生成亚砜化合物美索哒嗪（mesoridazinemesoridazine），其抗精神），其抗精神失常活性比硫利达嗪高失常活性比硫利达嗪高1 1倍倍 6 6醇和醛的氧化醇和醛的氧化 含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大

37、部分伯醇在体内很容易被氧化生成相应的羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。二、还原反应（二、还原反应（reductionsreductions） 1 1羰基的还原羰基的还原 酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称

38、体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是主要是S-S-构型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血构型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖药乙酸己脲（糖药乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）经代谢后以生成）经代谢后以生成S-S-（ ）- -代代谢物为主；镇痛药谢物为主；镇痛药S-S-（+ +）- -美沙酮（美沙酮（methadonemethadone）经代谢后生）经代谢后生成成3S3S，6S-6S- - -（ ）- -美沙醇。美沙醇。 ac

39、etohexamide acetohexamide S S- -（ ）- -代谢物代谢物 methadone 3methadone 3S S，6 6S S- - - -（ ）- -美沙醇美沙醇 2 2硝基的还原硝基的还原 芳香族硝基在代谢还原过程中，在芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYPCYP450450酶系消化道细菌酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是一硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反硝基还原成亚硝基

40、是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。应。 还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。 3 3偶氮基的还原偶氮基的还原 偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYPCYP450450酶系、酶系、NADPH-CYPNADPH-CYP450450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。中，偶氮键先还原生成氢化

41、偶氮键，最后断裂形成两个氨基。 例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶（例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶（sulfasalazinesulfasalazine）在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶（在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶（sulfapyridinesulfapyridine）和）和5-5-氨基水杨酸（氨基水杨酸（5-aminosalicylic5-aminosalicylic）。后两者均有抗菌作用。）。后两者均有抗菌作用。 sulfasalazine sulfapyridine 5-aminosalicylic三、脱卤素反应（三、脱卤素反应（dehalogenationdehalogena

42、tion） 在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。程。 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间应进行代谢。在代谢过程中，卤

43、代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。 氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYPCYP450450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个 - -氢原氢原子。偕三卤代烃，如三氯甲烷，比相应的偕二卤代烃及单子。偕三卤代烃，如三氯甲烷

44、，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。白质分子反应，产生毒性。 抗生素氯霉素（抗生素氯霉素（chloramphenicolchloramphenicol）中的二氯乙酰基侧链）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对代谢氧化后生成酰氯，能对CYPCYP450450酶等中的脱辅基蛋白发酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。这是氯霉素产生毒性的原因之一生酰化。这是氯霉素产生毒性的原因之一 。 四、水解

45、反应（四、水解反应（hydrolysishydrolysis） 水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成相应的酸及醇或胺，酯和酰胺物在体内代谢生成相应的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中、这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中、肾脏及其他组织中，也可以在体内酸或碱的催化肾脏及其他组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。下进行非酶

46、的水解。 体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（cocainecocaine）在体外用）在体外用人肝脏酶催化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环人肝脏酶催化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。羧酸酯基；而在体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。 cocaine procainamide XNH procaine XO 第第相生物转化又称相生物转化又称结合反应（结合反应（conjugationconjugation）

47、，是在酶的，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第谷胱甘肽等结合到药物分子中或第相的药物代谢产物中。相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。尿和胆汁中排泄。 结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式变成活性形式; ;然后经转移酶的催化与药物或药物在第然后经转移酶的催化与药物或药物在第相相的代谢产物结合，形成代谢结合

48、物。的代谢产物结合，形成代谢结合物。 药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。杂环氮原子及巯基。 第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformation phase biotransformation 对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如反应，如对氨基水杨酸（对氨基水杨酸（p p-aminosalicylic acid-aminosalicylic acid）。）。 谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合硫酸酯化结合硫酸酯化结合葡萄糖醛

49、酸的结合葡萄糖醛酸的结合2 24 41 1 氨基酸的结合氨基酸的结合3 3 氨基酸的结合氨基酸的结合3 35 56 6甲基化结合甲基化结合乙酰化结合乙酰化结合一、葡萄糖醛酸的结合（一、葡萄糖醛酸的结合（glucuronic acid conjugationglucuronic acid conjugation） 和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（生成的结合产物含有可解离的羧基（p pK Ka 3.2a 3.2）和多个羟）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。基，无生物活性，易溶于水和排出

50、体外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-5-二磷酸二磷酸- - -D-D-葡萄糖葡萄糖醛酸（醛酸（uridine diphosphate glucuronic aciduridine diphosphate glucuronic acid，UDPGAUDPGA）作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物结合。在或代谢物结合。在UDPGAUDPGA中葡萄糖醛酸以中葡萄糖醛酸以 - -糖苷键与尿苷糖苷键与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后，则以二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后，则以-糖苷糖

51、苷键结合。结合反应是亲核性取代反应。键结合。结合反应是亲核性取代反应。 UDPGA 葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型O-，N-，S-和和C-的的葡萄糖醛酸苷化。葡萄糖醛酸苷化。 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 布洛芬布洛芬 对氨基水杨酸对氨基水杨酸 O O- -葡萄糖醛酸苷化反应和葡萄糖醛酸苷化反应和O O- -硫酸酯反应通常是竞争性反应，硫酸酯反应通常是竞争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和

52、力和低反应容量。亲和力和低反应容量。 对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。如吗啡（不一样。如吗啡（morphinemorphine）有）有3-3-酚羟基和酚羟基和6-6-仲醇羟基，仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成分别和葡萄糖醛酸反应生成3-3-O O- -糖苷物，是弱的阿片样拮糖苷物，是弱的阿片样拮抗剂；生成抗剂；生成6-6-O O- -糖苷物，则是较强的阿片样激动剂。糖苷物，则是较强的阿片样激动剂。 morphine 参与参与N-葡萄糖醛酸苷化反应的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺葡萄糖醛酸苷化反应的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和

53、磺酰胺。芳香胺的反应性小，结合反应也比较少。脂肪和磺酰胺。芳香胺的反应性小，结合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的伯胺和仲胺结合能力强，较易进行。此外，胺中碱性较强的伯胺和仲胺结合能力强，较易进行。此外，吡啶氮及具有吡啶氮及具有12个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。磺酰胺类抗菌药苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。磺酰胺类抗菌药物磺胺地索辛（物磺胺地索辛（sulfadimethoxine）经结合反应后生成水）经结合反应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。 sulf

54、adimethoxine sulfinpyrazone 二、硫酸酯化结合（二、硫酸酯化结合（sulfate conjugationsulfate conjugation） 药物及代谢物可通过硫酸酯结合反应而代谢，但不如葡萄药物及代谢物可通过硫酸酯结合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。毒性降低，易排出体外。 硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶（硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶（sulfotransferase）的）的催化下，由体内活化型的硫酸化剂催化下，由体内活化型的硫酸化剂3-磷酸腺苷磷酸腺

55、苷-5磷酰硫磷酰硫酸（酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。 PAPS 参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基和羟氨基参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基和羟氨基 acetaminophen salbutamol 酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamolsalbutamol），），结构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，结构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而

56、脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。解成为起始物。 酚羟基的硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性酚羟基的硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿和反应。但对于新生儿和39岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机制尚未健全，对酚羟基药物代谢多以通过硫酸酯结合代化机制尚未健全，对酚羟基药物代谢多以通过硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。如解热镇痛药对乙酰氨基酚（代谢。如解热镇痛药对乙酰

57、氨基酚（acetaminophen）即是）即是如此。如此。 羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺酸羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺酸酯后，由于酯后，由于NO键非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，键非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，具有较高的亲电性，因此在体内引起肝脏毒性和致癌性。如具有较高的亲电性，因此在体内引起肝脏毒性和致癌性。如解热镇痛药非那西丁（解热镇痛药非那西丁（phenacetin），在体内会引起肝、肾），在体内会引起肝、肾毒性。毒性。 phenacetin三、氨基酸的结合三、氨基酸的结合（conjugation with amino acidcon

58、jugation with amino acid） 与氨基酸的结合反应是许多本身或代谢物含羧酸类药物在与氨基酸的结合反应是许多本身或代谢物含羧酸类药物在体内的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧酸、体内的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。参加反应的氨基酸主要是生物体内内芳乙酸、杂环羧酸。参加反应的氨基酸主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的结合反应最为常见。氨酸的结合反应最为常见。 结合反应是在辅酶结合反应是在辅酶A A的作用下进行的，首先羧酸和辅酶的作用下进行的，首先羧酸和辅酶

59、A A上上的巯基（的巯基（CoASHCoASH）形成酰化物，该酰化物再在氨基酸）形成酰化物，该酰化物再在氨基酸N-N-酰酰化转移酶的催化下，将其酰基转移到氨基酸的氨基上，形化转移酶的催化下，将其酰基转移到氨基酸的氨基上，形成成N-N-酰化氨基酸结合物。酰化氨基酸结合物。 在有些情况下，羧酸和辅酶在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才具有药理形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛芬布洛芬（ibuprofen），其其S-（+）

60、-异构体有效，异构体有效，R-（ ）-异构体异构体无活性。在体内辅酶无活性。在体内辅酶A立体选择性地和立体选择性地和R-（ ）-异构体结异构体结合形成酰化辅酶合形成酰化辅酶A，不和，不和S-（+）-异构体结合。形成的酰异构体结合。形成的酰化辅酶化辅酶A在体内酶的催化下发生差向异构化，生成在体内酶的催化下发生差向异构化，生成R-和和S-酰化辅酶酰化辅酶A。S-酰化物很快水解得到酰化物很快水解得到S-（+）-布洛芬。通布洛芬。通过这种方式手性药物实现了在体内异构体的转化。故在临过这种方式手性药物实现了在体内异构体的转化。故在临床上布洛芬可以使用消旋体。床上布洛芬可以使用消旋体。 Ibuprofen