药剂学：第17章缓控释制剂

1、第十七章第十七章 缓释、控释制剂和迟释制剂缓释、控释制剂和迟释制剂1缓释、控释和迟释制剂缓释、控释和迟释制剂2口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统3靶靶 向向 制制 剂剂3效应持效应持续时间续时间1 1 缓释、控释制剂的概念缓释、控释制剂的概念4缓释及控释制剂的定义缓释及控释制剂的定义缓释制剂缓释制剂(Sustained release (Sustained release preparations)preparations)： 用药后能在较长时间内持续释放药物以达用药后能在较长时间内持续释放药物以达到到长效长效目的的制剂。目的的制剂。特征：特征：药物释放主要是一级速度过程，缓慢地药物

2、释放主要是一级速度过程，缓慢地非恒速释放非恒速释放。药典定义药典定义 6缓释及控释制剂的定义缓释及控释制剂的定义控释制剂控释制剂(Controlled release preparations)： 药物能在预定的时间内自动以预定速度释药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度放，使血药浓度长时间恒定长时间恒定维持在有效浓度范维持在有效浓度范围的制剂。围的制剂。特征：特征：药物释放主要是恒速或接近恒速释。药物释放主要是恒速或接近恒速释。7 每每2424小时给药频率与相应的普通制小时给药频率与相应的普通制剂比较减少一半或有所减少（从剂比较减少一半或有所减少（从3-43-4次次减到减到1-2

3、1-2次）。次）。 “ “长效长效 ” ”中国药典中国药典20102010年版年版控释制剂控释制剂 控释制剂系是指在规定控释制剂系是指在规定释放介质中，按要求释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制，其与相应的普通制剂比较，给药频率比剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者，且能显著增加患者依从性的制剂。依从性的制剂。 血药浓血药浓度度时间时间123普通制剂普通制剂缓释缓释制剂制剂控释控释制剂制剂缓释、控释制剂与普通制剂的比较缓释、控释制剂与普通制剂的比较10

4、 减少服药次数减少服药次数，提高病人服药的顺应性。特，提高病人服药的顺应性。特别适用于长期服药的慢性疾病患者，如心血别适用于长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病管疾病( (心绞痛、高血压心绞痛、高血压) )、哮喘等。、哮喘等。 缓控释制剂的特点缓控释制剂的特点缓释、控释制剂的药物分布缓释、控释制剂的药物分布(2006)(2006) 避免峰谷现象，使避免峰谷现象，使血药浓度平稳血药浓度平稳，降低药物的，降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物，保毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物，保证药物的安全有效。证药物的安全有效。 减少用药总剂量减少用药总剂量，最小剂量达到最大药效。，最小剂量达到最

5、大药效。 国内外发展1. 蜡丸最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。2. 国外：50年代60年代 70年代 80年代3. 我国：80年代90年代 国内部分上市品种： 研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等） 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等； 硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等； 盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等生活中常用

6、的缓控释制剂生活中常用的缓控释制剂13不适宜制成缓、控释制剂的药物不适宜制成缓、控释制剂的药物1 1、半衰期半衰期很短（很短（12424小时）的药物不适合。小时）的药物不适合。 一般半衰期为一般半衰期为2 28 8小时小时较适合。较适合。2 2、一次、一次剂量剂量很大药物（普通制剂剂量很大药物（普通制剂剂量1g1g）不适合。不适合。143 3、溶解度太小，、溶解度太小，吸收吸收不规则、吸收差或吸不规则、吸收差或吸收受机体生理条件影响大的药物。收受机体生理条件影响大的药物。 维生素维生素B B2 2：十二指肠十二指肠主动转运吸收主动转运吸收4 4、有些药物治疗时需要使血药浓度出现峰、有些药物治疗

7、时需要使血药浓度出现峰谷现象。谷现象。 青霉素等抗生素药物：青霉素等抗生素药物：制成缓控释剂型易制成缓控释剂型易产生耐药性。产生耐药性。缓控释制剂的不足：在在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。应），往往不能立即停止治疗。缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；药方案；制备缓、控释制

8、剂所涉及的设备和工艺费制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。用较常规制剂昂贵。162 2 缓释、控释制剂释药原理和方法缓释、控释制剂释药原理和方法17 良好的缓控释给药系统应能调控药物的良好的缓控释给药系统应能调控药物的释放，改善药物在体内的动态行为，在释放，改善药物在体内的动态行为，在减少减少用药剂量的基础上用药剂量的基础上提高靶部位的药物浓度和提高靶部位的药物浓度和持续时间，最大限度增加药物的疗效，减少持续时间，最大限度增加药物的疗效，减少毒副作用。毒副作用。 缓控释给药系统的基本要求缓控释给药系统的基本要求18v骨架型缓控释制剂骨架型缓控释制剂 药物以分子或微晶、微粒的形

9、式均药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。匀分散在各种载体材料中。v膜控型膜控型( (贮库型贮库型) )缓控释制剂缓控释制剂 药物被包裹在高分子聚合物膜内。药物被包裹在高分子聚合物膜内。缓控释给药系统的分类缓控释给药系统的分类19溶出溶出扩散扩散溶蚀溶蚀渗透压渗透压离子交换作用离子交换作用缓、控释制剂的释药原理缓、控释制剂的释药原理一、溶出原理一、溶出原理不同制剂吸收路径不同制剂吸收路径口服口服给药给药崩解崩解溶出溶出吸收吸收血液循环片剂片剂 胶囊剂胶囊剂丸剂丸剂颗粒剂颗粒剂 散剂散剂 混悬剂混悬剂溶液剂溶液剂剂型因素剂型因素 生理因素生理因素减小现有药物的减小现有药物的溶解度

10、溶解度，增大药物的，增大药物的粒径粒径，可降低药，可降低药物的溶出速度达长效治疗目的。物的溶出速度达长效治疗目的。221 1、制成溶解度小的盐或酯、制成溶解度小的盐或酯 青霉素普鲁卡因盐青霉素普鲁卡因盐 睾丸素丙酸酯睾丸素丙酸酯( (药效约延长药效约延长2-32-3倍倍) )2 2、与高分子化合物生成难溶性盐、与高分子化合物生成难溶性盐 鞣酸或海藻酸鞣酸或海藻酸生物碱类药物：生物碱类药物：N-N-甲基阿托品鞣酸盐甲基阿托品鞣酸盐 鱼精蛋白鱼精蛋白胰岛素：鱼精蛋白胰岛素胰岛素：鱼精蛋白胰岛素3 3、增大药物的粒径、增大药物的粒径 药物颗粒直径增加，比表面积减小，溶出减慢，吸收减慢。药物颗粒直径增

11、加，比表面积减小，溶出减慢，吸收减慢。具体方法具体方法23n以以扩散为主扩散为主的缓控释制剂，药物首先溶的缓控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受液，其释药受扩散速率扩散速率的控制。的控制。二、扩散原理二、扩散原理透膜扩散透膜扩散膜材料控制型膜材料控制型膜孔扩散膜孔扩散多孔膜控制型多孔膜控制型骨架材料扩散骨架材料扩散孔道控制孔道控制（二）（二）扩散原理扩散原理 1. 结构结构Ficks第一定律第一定律Higuchi方程方程零级零级零级零级非零级非零级溶出速度溶出速度 扩散速度扩散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜含水性孔

12、道的包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散26具体方法具体方法1. 1. 包衣包衣2. 2. 制成微囊制成微囊3. 3. 制成不溶性骨架片剂制成不溶性骨架片剂4. 4. 增加黏度以减少扩散速度增加黏度以减少扩散速度5. 5. 制成植入剂制成植入剂6. 6. 制成乳剂制成乳剂271 1、包衣、包衣 将药物小丸或片剂用将药物小丸或片剂用阻滞材料阻滞材料包衣。包衣。阻滞材料：阻滞材料：肠溶材料肠溶材料水不溶性高分子材料水不溶性高分子材料28 水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜 胃肠道中不溶解的聚合物（胃肠道中不溶解的聚合物（醋酸纤维醋酸纤维素，乙基纤维素素，乙基纤维素等）作为衣膜材料。等

13、）作为衣膜材料。29 含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜 乙基纤维素乙基纤维素与与甲基纤维素甲基纤维素混合膜材，混合膜材，其中甲基纤维素起致孔作用。其中甲基纤维素起致孔作用。30Tn例.膜控释小片n 将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，直径3mm，缓释膜包衣后硬胶囊中。n小片上可包不同厚度缓控释衣膜。无论体内体外都可获得恒定释药速率。影响释药的因素影响释药的因素：药物溶解度、囊膜厚度、孔径和孔的弯曲程度：药物溶解度、囊膜厚度、孔径和孔的弯曲程度H H2 2O O2 2、制成微囊、制成微囊 333 3、制成不溶性骨架片剂、制成不溶性骨架片剂水不溶性材料水不溶性材料 聚氯乙烯聚氯乙烯 聚乙烯

14、聚乙烯 聚甲基丙烯酸酯等聚甲基丙烯酸酯等34影响释药的因素影响释药的因素：药物溶解度、骨架的孔隙率、孔：药物溶解度、骨架的孔隙率、孔径和孔的弯曲程度。径和孔的弯曲程度。特点：特点：水溶性药物水溶性药物较适宜，难溶性药物释放太慢。较适宜，难溶性药物释放太慢。354 4、增加黏度以减小扩散速度、增加黏度以减小扩散速度 增加增加溶液黏度溶液黏度以延长药物作用时间，以延长药物作用时间，主要用于注射剂或其它液体制剂。主要用于注射剂或其它液体制剂。明胶明胶：肝素、维生素：肝素、维生素B B1212PVPPVP ：胰岛素、肾上腺素、皮质激素、垂体后叶激：胰岛素、肾上腺素、皮质激素、垂体后叶激素、青霉素、局部

15、麻醉剂素、青霉素、局部麻醉剂365 5、制成植入剂、制成植入剂 将将水不溶性药物水不溶性药物熔融后倒入模型中形成，熔融后倒入模型中形成，不加赋形剂（单纯扩散原理），用外科手术埋不加赋形剂（单纯扩散原理），用外科手术埋藏于皮下，药效可长达数月甚至数年。藏于皮下，药效可长达数月甚至数年。376 6、制成乳剂制成乳剂 对于对于水溶性的药物水溶性的药物，可制成，可制成W/OW/O型乳剂。型乳剂。在体内在体内( (肌内肌内) )注射后，乳剂内水相中的药物向注射后，乳剂内水相中的药物向油相油相扩散扩散，再由油相，再由油相扩散扩散到体液，因此有长效到体液，因此有长效作用。作用。 一般多以精制一般多以精制羊毛

16、醇和植物油羊毛醇和植物油为油相。为油相。38三、溶蚀与扩散、溶出结合三、溶蚀与扩散、溶出结合（三）、溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。制剂手段制剂手段 生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速） 膨胀型控释骨架（减少突释）膨胀型控释骨架（减少突释）40OHOHCH3CCH2OHOOFOCCH2CH2COOOHOHOHCH2OOOHOHOHCH2OOOOHOHCH2OOOHOHOHCH2OOOHOHOHCH2OActaActa Pharmaco

17、lPharmacol SiniSini 2001 2001；22(8)22(8)：761-764761-764优点：优点：载药量很高，而且释药速率较易控制载药量很高，而且释药速率较易控制通过化学键结合制成的骨架型缓控释制剂通过化学键结合制成的骨架型缓控释制剂41OHOHCH3CCH2OHOOFOCCH2CH2COHOOCCH2CH2COOHOOHOHOHCH2OOOHOHOHCH2OOOOHOHCH2OOOHOHOHCH2OOOHOHOHCH2OActaActa PharmacolPharmacol SiniSini 2001 2001；22(8)22(8)：761-764761-764通过化

18、学键结合制成的骨架型缓控释制剂通过化学键结合制成的骨架型缓控释制剂（四）、渗透压原理半渗透膜（水不溶性聚合半渗透膜（水不溶性聚合物物CA、EC、EVA等包衣）等包衣）水可渗入，药物不能水可渗入，药物不能水溶性药物、水溶性药物、水溶性聚合物、水溶性聚合物、电解质等电解质等激光打孔、激光打孔、加入致孔剂加入致孔剂1. 结构和原理结构和原理单室单室含药含药渗透芯渗透芯H2ODrug2. 特点 水渗透进入膜内的流速: 药物通过细孔的释放速率： 片芯的吸水速度决定于片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的膜的渗透性能和片芯的渗透压渗透压膜内药物维持饱和溶液膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，状态，释

19、放速率恒定，即以零级速率释放药物，即以零级速率释放药物，且与胃肠道且与胃肠道pH无关无关H2O药物药物溶液溶液Drug不含药不含药渗透芯渗透芯双室双室特点特点药物释放与药物性质无关药物释放与药物性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用45制备制备 将带正将带正( (负负) )电荷的电荷的可解离的药物可解离的药物与阳与阳( (阴阴) )离子交换树脂反应，生成离子交换树脂反应，生成药物树脂药物树脂复合物复合物( (药树脂药树脂) )。五、离子交换作用五、离子交换作用树脂树脂+ +药物药物- - + X + X- - 树脂树脂+ +XX- - + + 药物药物-

20、-树脂树脂- -药物药物+ + + Y + Y+ + 树脂树脂-Y Y+ + + + 药物药物+ + 释药释药 口服后被胃肠道中的钠或钾离子、氢或氯离口服后被胃肠道中的钠或钾离子、氢或氯离子等将药物子等将药物置换置换出来，释放到胃肠液中。交换过出来，释放到胃肠液中。交换过程为一平衡过程，因此具有一定的缓释作用。程为一平衡过程，因此具有一定的缓释作用。双重控制：双重控制：药树脂外用合适的药树脂外用合适的阻滞材料包衣阻滞材料包衣473 3 缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的设计一、影响口服缓控释制剂设计的因素1. 1. 药物理化因素药物理化因素1）剂量剂量（0.51.0g）2）pKa、解离度、溶

21、解度（一般应解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml）二、二、缓控释制剂的设计缓控释制剂的设计 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）利用度愈低） 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）散体、包合物等）3）分配系数分配系数1 1（较佳）（较佳） 4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶 药物分配系数过高药

22、物分配系数过高脂溶性过大，水溶性过小脂溶性过大，水溶性过小胃肠液胃肠液 中浓度低，与细胞膜亲和、滞留中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 药物分配系数过低药物分配系数过低脂溶性过小，水溶性过大脂溶性过小，水溶性过大较难透较难透 过细胞膜过细胞膜吸收差，生物利用度低吸收差，生物利用度低2. 生物因素生物因素1）生物半衰期（评估消除速度）生物半衰期（评估消除速度） t1/224h 药物一般不宜（一般口服药物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收吸收 全胃肠道吸收药物较合适全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物、局部吸收药物不宜主动吸收药物、局部吸收药物不宜3）代谢代谢 胃肠道首过效应胃肠道首过效应生物利

23、用度生物利用度（增加剂量或酶抑制增加剂量或酶抑制剂剂）但胃内滞留型、生但胃内滞留型、生物粘附型可解决物粘附型可解决3. 生理因素生理因素1 1）胃排空）胃排空 被动吸收药物：胃蠕动被动吸收药物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收（一般）（一般） 主动吸收药物：胃蠕动主动吸收药物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收2 2）胃肠道代谢）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。3 3）食物）食物 食物食物 一般延长吸收；一般延长吸收； 大量脂肪大量脂肪 促进胆汁分泌、增加血液循环促进胆汁分泌、增加血液循环 溶蚀型溶蚀型 制剂释药和难溶性药物吸收制剂释药和难溶性

24、药物吸收； 酒精酒精加快吸收。加快吸收。52二、缓释、控释制剂的具体设计二、缓释、控释制剂的具体设计1 1、药物的选择、药物的选择2 2、制剂的设计要求、制剂的设计要求3 3、缓释、控释制剂的剂量计算、缓释、控释制剂的剂量计算4 4、缓释、控释制剂的常用材料、缓释、控释制剂的常用材料53n半衰期半衰期t t1/21/2为为2-8h2-8h的药物，半衰期小于的药物，半衰期小于1h1h或大于或大于12h12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。n剂量剂量很大、很大、药效药效很剧烈以及溶解很剧烈以及溶解吸收吸收很差的药物、很差的药物、剂量需要精密调节的药物，一般也

25、不宜制成缓控剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓控释制剂。释制剂。n抗生素类药物抗生素类药物，一般不宜制成普通缓控释制剂。，一般不宜制成普通缓控释制剂。1 1、药物的选择、药物的选择542 2、制剂的设计要求、制剂的设计要求（1 1）生物利用度）生物利用度n缓控释制剂要有缓控释制剂要有较好较好的的生物利用度生物利用度：相对生物：相对生物利用度应为普通制剂利用度应为普通制剂80%-120%80%-120%。n药物药物吸收部位吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每主要在胃和小肠，宜设计每12h12h服服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h24h服一次。服

26、一次。55（2 2）峰浓度与谷浓度之比）峰浓度与谷浓度之比 缓控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度波动应小于普通制剂。 一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。3 3、缓释、控释制剂的剂量计算、缓释、控释制剂的剂量计算n经验计算经验计算 根据根据普通制剂普通制剂用法和剂量，用法和剂量，日总剂量相等。日总剂量相等。n药物动力学方法药物动力学方法4 4、缓释、控释制剂的常用材料、缓释、控释制剂的常用材料骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料包衣膜阻滞材料包衣膜阻滞材料骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料生物降解（溶蚀性）骨架材料：生物降解（溶蚀性）骨架材料：动物

27、脂肪、蜂动物脂肪、蜂蜡、蜡、巴西棕榈蜡巴西棕榈蜡、氢化植物油、氢化植物油、硬脂酸硬脂酸、单硬、单硬脂酸甘油酯等。脂酸甘油酯等。亲水凝胶骨架材料亲水凝胶骨架材料：甲基纤维素、羟乙基纤维：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲素、羟丙甲纤维素纤维素；聚维酮、卡波普；海藻酸；聚维酮、卡波普；海藻酸盐、壳聚糖，乙烯聚合物和丙烯酸树脂。盐、壳聚糖，乙烯聚合物和丙烯酸树脂。不溶性骨架材料不溶性骨架材料：乙基纤维素乙基纤维素、聚甲基丙烯酸聚甲基丙烯酸酯酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯- -醋酸乙烯共醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。聚物、硅橡胶等。 不溶性高分子材料不溶性高分子材料：乙基纤维素，

28、醋酸纤维素 肠溶性高分子肠溶性高分子： 纤维醋法酯、丙烯酸树脂L或S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯及醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。包衣膜阻滞材料包衣膜阻滞材料三、缓释、控释制剂的处方和制备工艺三、缓释、控释制剂的处方和制备工艺骨架型缓控释制剂骨架型缓控释制剂膜控型缓控释制剂膜控型缓控释制剂渗透泵片渗透泵片植入剂植入剂61（1 1）骨架片）骨架片 1 1）亲水凝胶骨架片）亲水凝胶骨架片 2 2）蜡质骨架片）蜡质骨架片 3 3）不溶性骨架片）不溶性骨架片（2 2）缓控释颗粒（微囊）压制片）缓控释颗粒（微囊）压制片（3 3）胃内滞留片）胃内滞留片（4 4）生物黏附片）生物黏附片（5 5）骨架型小丸）骨架型小

29、丸1 1、骨架型缓控释制剂、骨架型缓控释制剂62骨架片：骨架片：药物与一种或多种骨架材料及其药物与一种或多种骨架材料及其它辅料，通过制片工艺压制成型的片状固它辅料，通过制片工艺压制成型的片状固体制剂。体制剂。（1 1）骨架片的处方与工艺）骨架片的处方与工艺631 1）亲水凝胶骨架片）亲水凝胶骨架片n骨架材料骨架材料：羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖n药物释放：药物释放：遇水形成凝胶遇水形成凝胶水溶性药物水溶性药物释放速度由药物通过凝胶层的扩散速释放速度由药物通过凝胶层的扩散速度决定度决定水溶性小的药物水溶性小的药物释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速释放速度由凝胶层

30、的逐步溶蚀速度决定度决定64制备：制备：直接压片或湿法制粒压片直接压片或湿法制粒压片特点：特点：骨架完全溶解，药物全部释放，骨架完全溶解，药物全部释放，生物利用度高。生物利用度高。65例例 茶碱茶碱亲水性凝胶骨架亲水性凝胶骨架片剂的制备片剂的制备处方: 茶碱5g HPMC（E-30） 2g 乳糖 2.5g 80%乙醇 适量 硬脂酸镁0.12g50片茶碱临床上主要用于平喘，治疗范围窄，茶碱临床上主要用于平喘，治疗范围窄，制成缓释制剂可减少血药浓度的波动，制成缓释制剂可减少血药浓度的波动，降低毒副作用，减少服药次数降低毒副作用，减少服药次数亲水凝胶型骨架材料亲水凝胶型骨架材料改善片剂的外观、硬度改

31、善片剂的外观、硬度润湿剂润湿剂润滑剂润滑剂66制备过程制备过程茶碱、乳糖、茶碱、乳糖、HPMCHPMC粉碎过筛粉碎过筛80%80%乙醇乙醇软材软材过筛制粒过筛制粒60-7060-70干燥干燥干颗粒干颗粒整粒整粒加润滑剂加润滑剂压片压片缓释片缓释片672 2）蜡质骨架片）蜡质骨架片n骨架材料骨架材料：硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油脂和十八烷醇等酸甘油脂和十八烷醇等水不溶但可被溶水不溶但可被溶蚀蚀n药物释放：药物释放：通过孔道扩散与溶蚀控制。通过孔道扩散与溶蚀控制。n制备制备：溶剂蒸发溶剂蒸发熔融技术熔融技术药物与十六醇药物与十六醇6060混合混合683 3）不溶性骨架

32、片）不溶性骨架片n骨架材料：骨架材料：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯和聚乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯和聚甲基丙烯酸甲酯等甲基丙烯酸甲酯等骨架随粪便排出骨架随粪便排出n制备：制备：缓释材料粉末与药物混合直接压片缓释材料粉末与药物混合直接压片n缺点：缺点：药物有时药物有时释放不完全释放不完全，大量药物包裹在，大量药物包裹在骨架中，现已较少使用。骨架中，现已较少使用。69（2 2）缓控释颗粒（微囊）压制片的处方与工艺）缓控释颗粒（微囊）压制片的处方与工艺 具有缓释胶囊和片剂的优点具有缓释胶囊和片剂的优点n制备：制备：将多种不同释药速度的颗粒混合压片将多种不同释药速度的颗粒混合压片微囊压片微囊压片药物制成小

33、丸，压片（包薄膜衣）。药物制成小丸，压片（包薄膜衣）。70（3 3）胃内滞留片：）胃内滞留片：胃漂浮片胃漂浮片 药物、一种或多种亲水胶体及其它辅药物、一种或多种亲水胶体及其它辅料制成的料制成的密度密度小于胃内溶物的片剂。小于胃内溶物的片剂。 实际上是一种不崩解的实际上是一种不崩解的亲水性凝胶骨亲水性凝胶骨架片架片。71理想胃漂浮片的特性理想胃漂浮片的特性 与胃液接触后能在表面水化形成凝胶屏障膜，与胃液接触后能在表面水化形成凝胶屏障膜，并保持原有片剂形状；并保持原有片剂形状； 能保持制剂的密度小于胃液的密度；能保持制剂的密度小于胃液的密度； 能缓慢溶解、扩散，并在胃内滞留较长时间。能缓慢溶解、扩

34、散，并在胃内滞留较长时间。 7273常用材料常用材料 羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇等。素、羟甲基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇等。 胃内滞留片分为胃内膨胀型、胃内漂浮型、胃内滞留片分为胃内膨胀型、胃内漂浮型、胃内黏附型（黏附在粘膜或上皮细胞表面）胃内黏附型（黏附在粘膜或上皮细胞表面）75（4 4）生物黏附片）生物黏附片n以具有生物黏附性的聚合物为辅料制成以具有生物黏附性的聚合物为辅料制成的片剂。在体内黏附于生物膜，缓慢释的片剂。在体内黏附于生物膜，缓慢释放药物，由生物膜吸收，发挥放药物，由生物膜吸收，发挥局部和全局部和全身

35、身治疗作用。治疗作用。n常用材料常用材料：卡波普、羟丙纤维素、羧甲：卡波普、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠基纤维素钠76生物黏附片特性生物黏附片特性q延长在特定部位的延长在特定部位的停留时间停留时间，提高生物利用度。，提高生物利用度。q药物由黏膜毛细血管直接吸收，避免肝脏的药物由黏膜毛细血管直接吸收，避免肝脏的首首过效应过效应。q药物直接置于治疗部位或口服后黏附在消化道药物直接置于治疗部位或口服后黏附在消化道表面，将药物表面，将药物靶向靶向机体的特定区域，释放和吸机体的特定区域，释放和吸收更加精确。收更加精确。q黏膜不存在皮肤样角质层，且黏膜下毛细血管黏膜不存在皮肤样角质层，且黏膜下毛细血管丰富，

36、丰富，较透皮吸收有更好的生物利用度。较透皮吸收有更好的生物利用度。77（5 5）骨架型小丸）骨架型小丸 由由骨架型材料骨架型材料( (与骨架片相同与骨架片相同) )、药物、调、药物、调节释药辅料等制成的大小均匀、硬度适当、光滑节释药辅料等制成的大小均匀、硬度适当、光滑圆整的小丸。可填充于胶囊中制成胶囊剂。圆整的小丸。可填充于胶囊中制成胶囊剂。制备方法制备方法： 旋转滚动制丸法旋转滚动制丸法 挤压滚圆制丸法挤压滚圆制丸法 离心流化制丸法离心流化制丸法782 2、膜控型缓释、控释制剂、膜控型缓释、控释制剂 适于适于水溶性药物水溶性药物，用适宜的，用适宜的包衣液包衣液制制成包衣膜，达到缓控释目的。成

37、包衣膜，达到缓控释目的。包衣液组成包衣液组成包衣材料包衣材料、增塑剂、溶剂、致孔剂、着色剂、抗、增塑剂、溶剂、致孔剂、着色剂、抗黏剂、遮光剂。黏剂、遮光剂。n包衣溶剂包衣溶剂n 有机溶剂n 醇类、酮类、脂类、氯化烃类n 易燃、污染、毒性大n 水分散体乳胶n采用以水为分散介质，聚合物是以直径约采用以水为分散介质，聚合物是以直径约5050200nm200nm的的胶态颗粒胶态颗粒悬浮的水性包衣系统悬浮的水性包衣系统包衣溶剂聚合物含量可达包衣溶剂聚合物含量可达3030而且显示出低粘度性质，而且显示出低粘度性质，消除了有机溶剂消除了有机溶剂包衣时间短包衣时间短适用性广：薄膜包衣工艺及设备均适用适用性广：

38、薄膜包衣工艺及设备均适用水包衣材料成膜机理失水失水薄层水膜薄层水膜颗粒变形颗粒变形颗粒联结成膜颗粒联结成膜812 2、膜控型缓释、控释制剂、膜控型缓释、控释制剂制剂类型制剂类型 （1 1）微孔膜包衣片）微孔膜包衣片 （2 2）膜控释小片）膜控释小片 （3 3）膜控释小丸）膜控释小丸 （4 4）肠溶膜控释片）肠溶膜控释片82（1 1）微孔膜包衣片）微孔膜包衣片 胃肠道中胃肠道中不溶解的聚合物不溶解的聚合物作为包衣材作为包衣材料，包衣液中加入料，包衣液中加入致孔剂致孔剂（水溶性物质），（水溶性物质），或将或将药物药物加在包衣液内加在包衣液内作作致孔剂致孔剂和速释部和速释部分，包在普通片剂上。分，包

39、在普通片剂上。83（2 2）膜控释小片）膜控释小片 常规压制成常规压制成小片小片(2-3 mm)(2-3 mm)，控释膜，控释膜包衣包衣后装后装入胶囊。同一胶囊可装不同包衣入胶囊。同一胶囊可装不同包衣材料材料及不同及不同厚度厚度包衣小片，获理想的恒定释药速度。包衣小片，获理想的恒定释药速度。（3 3）膜控释小丸）膜控释小丸 丸芯丸芯与控释膜衣两部分组成。与控释膜衣两部分组成。84（4 4）肠溶膜控释片）肠溶膜控释片 药物片芯药物片芯外包肠溶衣，外包肠溶衣，再包含药的糖衣再包含药的糖衣。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中药物释

40、出，延长了肠道后，衣膜溶解，片芯中药物释出，延长了释药时间。释药时间。肠溶衣材料肠溶衣材料：羟丙基纤维素酞酸酯羟丙基纤维素酞酸酯853 3、渗透泵片、渗透泵片n利用渗透压原理，均匀恒速释放药物。利用渗透压原理，均匀恒速释放药物。n制备的关键制备的关键是半透膜的厚度、孔径和孔率、是半透膜的厚度、孔径和孔率、片芯处方以及释药小孔的直径。片芯处方以及释药小孔的直径。n渗透泵片在技术上难度较大，目前上市成熟渗透泵片在技术上难度较大，目前上市成熟产品不多。产品不多。n渗透泵型控释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。释放行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响以及体

41、外释药相关性较好。n分单室和双室渗透泵片。单室渗透泵片（单室渗透泵片（EOPEOP）释药模式图）释药模式图片芯片芯=药物药物+渗透活性物质渗透活性物质水水 水水水水 药药 物物 溶溶 液液 释药孔释药孔半透性衣膜半透性衣膜（一）单层渗透泵片n 现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其结构为一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激其他辅料压制成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或一个以上的释药小孔，口服后光在片芯包衣膜

42、上开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透压辅料的溶解，故膜内的溶液液或混悬液，加之具高渗透压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达为高渗溶液，渗透压可达40535066kPa，而体内渗透，而体内渗透压仅为压仅为760 kPa。由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶。由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等直到片芯的药物溶尽。水量相等直到片芯的药物溶尽。n n渗透泵控释制剂

43、包衣成膜材料有：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯等。n致孔剂：聚乙二醇400,600,1000，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、尿素。n渗透活性物质（产生渗透压）：氯化钠、氯化镁、硫酸镁、硫酸钠、尿素等。产生较高渗透压，作为药物释放的动力n释药小孔：激光打孔，药物扩散孔释药小孔：激光打孔，药物扩散孔 半透膜半透膜药物溶解药物溶解膜内外浓度差膜内外浓度差 片剂遇水片剂遇水片芯片芯饱和溶液饱和溶液高渗溶液高渗溶液药物通过小孔释出药物通过小孔释出水水单室渗透泵片单室渗透泵片双室渗透泵片有膨胀室对药物起推进作用。双室渗透泵片有膨胀室对药物起推进作用。 （二）双室型渗透泵片（二）双室型渗透泵片v构造构造：在

44、由刚性半透膜所构成的限室内在由刚性半透膜所构成的限室内由一层不透性的具有弹性或可移动的隔由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室：一室为药室，另一室膜将其分成两室：一室为药室，另一室为渗透室为渗透室( (见图见图) )v片芯为难溶性药物时，可采用双层或双室渗透泵片片芯为难溶性药物时，可采用双层或双室渗透泵片v特点特点：渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压，迫渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压，迫使隔膜产生形变或移动，从而挤压药室，使药物从释药孔释使隔膜产生形变或移动，从而挤压药室，使药物从释药孔释出由于在释药过程中，药室的体积将发生变化，其释药速率出由于在释药过程中，药室

45、的体积将发生变化，其释药速率有其独特的规律有其独特的规律. . Oros的结构示意图（双室）的结构示意图（双室） 半透膜半透膜释药孔释药孔片芯片芯(药物和渗透剂药物和渗透剂) 膨胀室膨胀室 双层渗透泵片：双层渗透泵片：944 4、植入剂、植入剂释药机制释药机制 膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型特点特点 长效作用长效作用 缓控释作用缓控释作用：零级或一级释放，提供平稳血药水平。：零级或一级释放，提供平稳血药水平。 靶病灶区域达最大药物浓度，靶病灶区域达最大药物浓度，减轻全身不良反应减轻全身不良反应。 不通过胃肠道吸收，可不通过胃肠道吸收，可避免肝脏首过效应避免肝脏

46、首过效应。 95应用：应用：长期治疗长期治疗 避孕：避孕：皮下植入皮下植入 关节炎：关节炎：关节腔植入关节腔植入 抗肿瘤：抗肿瘤：局部化疗局部化疗 胰岛素植入泵给药系统：胰岛素植入泵给药系统：超声辐射等调节超声辐射等调节 心血管疾病：心血管疾病：抗血栓形成药物避免全身给药抗血栓形成药物避免全身给药的出血。的出血。 眼部疾病眼部疾病 抗成瘾：抗成瘾：增加用药顺应性。增加用药顺应性。一、体外释放度试验一、体外释放度试验1. 释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）2. 释放介质：释放介质： 第五节 缓控释制剂质量评价 模拟人体胃肠道模拟人体胃肠道

47、 pH、酶（最真实、较烦琐）、酶（最真实、较烦琐） 采用水性缓冲液（采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS) 难溶性药物：漏槽条件难溶性药物：漏槽条件 0.5%SLS水溶液水溶液 混合溶剂（慎重）混合溶剂（慎重）释放溶剂的体积应不少于形释放溶剂的体积应不少于形成药物饱和溶液量的成药物饱和溶液量的3倍倍 溶出介质需脱气处理溶出介质需脱气处理三、缓释、控释制剂体内、体外评价三、缓释、控释制剂体内、体外评价（一）体外释放度试验（一）体外释放度试验1.释放度试验方法释放度试验方法n根据根据中国药典中国药典2005年板的规定进行缓释、控释年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。制剂的体外药物释放度试验。2.取样点的设计取样点的设计n释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到积释放率要求达到90%以上。以上。n除另有规定外除另有规定