急性淋巴细胞白血病诊疗常规

1、急性淋巴细胞白血病诊疗常规一、急性淋巴细胞白血病(ALL) 的诊断及分型(一) ALL 基本诊断依据1、 、临床症状、体征: 有发热、苍白、乏力、出血、骨关节疼痛,有肝、脾、淋巴结肿大等浸润灶表现。2、 血象改变:血红蛋白及红细胞计数降低,血小板减少,白细胞计数增高、正常或减低,分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或未见原、幼淋巴细胞。3、 骨髓形态学改变:是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生，仅少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞必须R 30%才可确诊为ALL 。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外,应该做过氧化酶(POX)、糖原

2、(PAS)、非特异性酯酶(NSE)等细胞化学染色检查，以进一步确定异常细胞性质并与其他类型的白血病鉴别。(二) ALL 的 M IC 分型除了临床及细胞形态学(M)诊断以外，还应该用单克隆抗体作免疫分型(I)及细胞遗传学C)检查，即M I C分型诊断，尽可能作分子遗传学/融合基因(molecular genetics,M )检测 , 即 M ICM 分型。1、细胞形态学分型:淋巴细胞型按FAB 分型标准分为L1 、 2 和 L3 型,但L1 、 2 型之间已不具有明显的预后意义。2、免疫分型:分为T、 B 型二大系列: (1) T 系急性淋巴细胞白血病(T-ALL) :具有阳性的 T 淋巴细胞

3、标志,如CD1 、 CD2、 CyCD3、 CD4、 CD5、 CD7、 CD8 以及 TdT 等。 (2)B 系急性淋巴细胞白血病(B 系 ALL) :根据其对B 系淋巴细胞特异的单克隆抗体标志反应的表现临床分为3 个亚型 : 早期前B 型急性淋巴细胞白血病(early Pre B2ALL) ,CD79a、 CD19 和 (或) CyCD22 、 CD10 及 HLA2DR 阳性 , Sm Ig、 CyIg 阴性 ; 前 B型急性淋巴细胞白血病(Pre B2ALL) , CyIg 阳性 , Sm Ig 阴性,其他B 系标志CD79a、CD19、 CD20、 CD10、 CyCD22 以及 H

4、LA2DR 常为阳性; 成熟 B 型急性淋巴细胞白血病(B2ALL) , Sm Ig 阳性 , 其他 B 系标志 CD79a、 CD19、 CD22、 CD10、 CD20 以及 HLA2DR 常为阳性。此外 ,尚可见伴有髓系标志的ALL (My 2ALL) : 具淋巴系的形态学特征表现,以淋巴系特异的抗原标志表达为主,但伴有个别、次要的髓系特征的抗原标志(CD13、 CD33 或 CD14等 ) 。3、细胞遗传学改变：(1)染色体数量改变：有w 45条染色体的低二倍体和R 47条染色体的高二倍体。(2) 染色体核型改变: 与 ALL 预后有利的核型异常有: t (12; 21) /AML12

5、TEL (ETV62CBFA2) 融 合 基 因 ; 与 ALL 预 后 不 利 的 核 型 异 常 有 : t(9; 22) /BCR2ABL 融合基因; t(4; 11) /MLL2AF4 融合基因及其他MLL 基因重排。(三)临床危险度分型1 、 与儿童 ALL 预后确切相关的危险因素:(1)年龄在50 X 10 /L。(3) 诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL) 或睾丸白血病(TL) 者。(4) 免疫表型为T 细胞白血病。(5) 不利的细胞遗传学特征:染色体数目为1 X 10 /L (1000/6)，定为泼尼松不良效应者(PPR)，和(或)标准方案联合化疗(包括泼尼松诱导试验)第

6、19 天骨髓幼稚淋巴细胞 5%者。(7)初治诱导缓解治疗失败(标准诱导方案联合化疗6 周未获完全缓解) 。2、根据上述危险因素,临床危险度分型分为3 型 :(1) 低危ALL (LR2ALL) : 不具备上述任何一项危险因素者。(2) 中危ALL (MR2ALL) : 具备以下任何1 项或多项者: 年龄在R 10岁； 诊断时外周血白细胞计数50 X 10 /L; 诊断时已发生CNSL 和(或) TL; 免疫表型为T 细胞白血病; 染色体数目为 45 的低二倍体, 或t(12; 21)、 t(9; 22)核型以外的其他异常染色体核型,或 t(4; 11)外的其他MLL 基因重排。(3) 高危 A

7、LL (HR2ALL) : 具备以下任何1 项或多项者: 年龄 100 X 10 /L; 染色体核型为t(9; 22) , 有 BCR2ABL 融合基因, t(4; 11) , 有 MLL2AF4 融合 早期治疗反应不佳者; 初治诱导缓解治疗失败。二、中枢神经系统白血病的诊断标准1、中枢神经系统白血病的表现：(1)诊断时或治疗过程中脑脊液(CSF)中白细胞计数5 X 10 /L (5/1)。(2)同时在CSF沉淀制片标本中有形态学可确定的原、幼淋巴细胞。(3)有或无中枢神经系统症状或体征。2、排除其他病因引起的中枢神经系统病变。三、睾丸白血病的诊断标准睾丸单侧或双侧肿大,质地变硬或呈结节状缺乏

8、弹性感,透光试验阴性,超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润 灶,活组织检查可见白血病细胞浸润。四、儿童ALL 的治疗(一)治疗原则按不同危险度分型选方案,采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。治疗程序依次是:诱导缓解治疗、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化治疗、维持治疗和维持治疗期间的强化治疗(为了使ALL 患儿经治疗后能获得更好的远期疗效,提高长期存活机率及存活质量,建议尽可能并尽早将患儿转送到有儿童血液肿瘤专业的大医院,以获得及时的、系统的规范诊治,不做无序的化疗)。(二) HR-ALL1、诱导缓解治疗:VDLP 方案 4 周 :长春新碱(VCR) 1.5 mg/m 2.次 (

9、每次最大量不大于2mg/m2.次)静脉注射，于d8、d15、d22、d29;柔红霉素(DNR ) 30 mg/m 2.次，用5%葡萄糖液 100 ml稀释快速静脉滴注(30 min),于d810,共3次；左旋门冬酰胺酶(L-ASP )6 000 U 10 000 U /m 2.次，静脉滴注或肌注 ，于 d11、d13、d15、d17、d19、d21、 d23、d25、d27、d29 共 10 次；泼尼松(Pred) d1 7,为泼尼松试验 ，60 mg/ (m 2 - d)，分 次口服，d828为40 mg/ (m2 - d)，分次口服，d29起每2天减半，1周内减停。说明对于高白细胞血症(W

10、BC R 100 X 109 /L)者，用戊羟月尿 2030 mg/(kg - d)，口服，至白细胞50 X 109 /L开始化疗。预防细胞溶解综合征，并服用别喋吟醇200300 mg/ (m d)，预防高尿酸血症，水化和碱化尿液。DNR推迟到白细胞 50 X 109/L时开始，连用3 d;于诱导缓解化疗的第19天必须复查骨髓涂片，可能出现3种不同的结果：(a)M1:骨髓明显抑制，原淋+幼淋 25%。M1者提示疗效和预后良好；M2者提示疗效较差，即改用CAM方案；M3或不缓解者提示无效，属难治性白血病，必须及时改换更为强烈的化疗方案，如DAEL方案等。DAEL方案：地塞米松(Dex ) 20m

11、g/ (m 2 d)，分次口服或静注 ，d16,阿糖胞 昔(A ra-C)2 g/m 2.次，q12 h, X5 次，静滴 3 h, d1 3;依托泊昔 (VP16)100 mg/m 2.次，q12 h. X5 次 静滴 3 h, d3 5; L-ASP 25 000 U /m 2 ,静滴 4 h, d6。第 3 天时 VP16 与 A ra-C 间隔12 ho2、巩固治疗：在诱导缓解治疗达 CR时，尽早在诱导缓解治疗d36 7开始用CAM方案：环磷酰胺(CTX) 1000 mg/m 2.次，置于019%氯化钠100 m l,快速静滴，d1;A ra-C 1 g/ (m 2 次)，q12 h

12、X 6次，d2 4,或 2 g/ (m2 次),q12 h, x 4 次，d2 3,静脉滴 注，6-疏 基 喋 吟(,6-MP) 50 mg/ (m 2 - d)，晚间一次口服 ，d17。3、髓外白血病的预防性治疗：(1)三联鞘注(IT):于诱导治疗的第 3天起仅用甲氨蝶吟 (MTX) +Dex 。此后d8, d15, d22, d29用三联鞘注，诱导期间共5次，早期强化治疗末用1次。大剂量甲氨 蝶吟(HDMTX) +甲酰四氢叶酸钙 (CF)后三联鞘注每 8周1次，共22次。初次鞘注时应 避免损伤。(2) HDMTX + CF:于巩固治疗休息13周后，视血象恢复情况，待中性粒细胞(ANC) 1

13、.5 X 10 /L,WBC 3.0 X 109 /L,肝、肾功能无异常时尽早开始，每10天1个疗程，共3个疗程。每疗程 MTX 3-5 g/m 2.次，1/6量(不超过500 mg/次)作为突击量在 30 min 内快速静脉滴入，余量于24 h内均匀滴入。突击量MTX滴入后0.52 h内，行三联鞘注1 次。开始滴注MTX 36 h后用CF解救，剂量为15 mg/m2.次，每6小时1次，首剂静脉注射， 以后q6 h,口服或肌注，共68次。有条件者检测血浆MTX浓度(7o用HDMTX 当天及后 3 d需水化治疗4000 ml/ (m 2 d)。在用 HDMTX同时，每晚顿服 6-MP 50 mg

14、/m 2.次，共7 d, HDMTX +CF连续3个疗程后每12周重复1个疗程，共6个疗程。如没有条 件监测血浆 MTX浓度的医院则建议用3.0 g/m 2次白HDMTX + CF 。但应创造条件监测血浆MTX浓度，尽量争取做 5.0 g/m 2.次的HDMTX + CF,以提高高危 ALL的远期疗效。(3)颅脑放疗：原则上适用于 4岁以上的患儿。凡诊断时 WBC计数 100 X 10 9/L 的T-ALL,诊断时有CNSL,在完成HDMTX +CF 4个疗程后，于CR后56个月后进行； 因种种原因不宜作 HDMTX治疗者也可作颅脑放疗。总剂量12Gy,分15次于3周内完成， 同时每周鞘注 1

15、次。放疗第 3周用 VDex方案,VCR 1.5 mg/m ,静注1次；Dex 8 mg/ (m 2 - d) , d1 7, 口服。不同年龄三联鞘注的药物剂量年龄(月)MTXAra-CDex3612.5 mg/5 ml35 mg/2 ml5 mg注：MTX和Ara-C制剂均需有合适的冲配浓度，太浓时易引起化学性鞘膜炎4、早期强化治疗:(1) VDLDex 方案：VCR、DNR均于d1, d8,剂量和用法同诱导治疗方案 ；L-ASP 6000 10 000U /m2.次，di、d3、d5、d7、d9、d11、d13 和 d15,共为 8 次；Dex6 mg/ (m 2 d), di14,第3周

16、减停。休疗12周(待血象恢复，肝肾功能无异常 )后用VP16+Ara-C 3次 (剂量与用法见下述)。(2) 替尼泊苷(VM26) +Ara-C:VM26 : 200 mg/m2.次，静 脉滴注 3 h; A ra-C 300mg/m 2 .次，d1, d4, d8,静脉滴注 2 h (每次均是VM26 在先 , A ra-C 在后)。5. 维持及加强治疗:(1)维持治疗：6-MP +MTX: 6-MP75 mg/ (m 2 - d)，夜间睡前顿服 ，d1 21; MTX 20 mg/ (m2 次)，肌注，每周1次，连用3周。接着VDex(VCR +Dex)用1周，如此反复序 贯用药，遇强化治

17、疗时暂停。在 6-MP +MTX用药3周末 WBC计数保持3 X 109 /L左 右,ANC (1.01.5) X109 /L。根据 WBC、ANC计数和肝功能状况，调整6-MP和MTX剂量。(2)加强治疗: COADex: 自维持治疗起,每年第3、第9个月各用1 个疗程。CTX 为600 mg/m 2.次 , d1; VCR 1.5 mg/m , d1; A ra-C 100 mg/m2.次 ,分2 次 , q12 h, 皮下或肌注,d1 5; Dex 6 mg/ (m 2 , d) , d1 7。(3)加强强化疗:维持治疗期每年第6 个月用 VDLDex( 用法同早期强化治疗)。每年第 1

18、2 个月用 . VM26. + Ara-C 1 个疗程 用法同早期强化治疗(2) 。(4) 在连续 3 个疗程 HDMTX + CF 后 3个月重复进行HDMTX + CF 治疗,每 3 个月 1 个疗程,共3 个疗程。此后,每8 周三联鞘注1 次 ,共 22次。作过颅脑放疗者,不能再作 HDMTX +CF 治疗,只能采用三联鞘注,每 8周 1 次。6、总疗程:女孩2.5 年,男孩3.0年。(三)MR-ALL 化疗1、诱导缓解治疗:同HR-ALL 的 VDLP 方案,但L-ASP 减为 8次。2、巩固治疗方案 ：CAM: CTX 1000 mg/m 2,快速静滴,d1; A ra-C 1 g/

19、 (m 2 次)， q12 h 静滴，共 6 次，d13; 6-MP50 mg/ (m 2 - d)，晚间顿服，d17。3、髓外白血病的预防:三联鞘注及HD-MTX + CF 疗法同 HR-ALL 。 HDMTX+CF每3个月1个疗程，X2个疗程，完成HDMTX +CF治疗共5个疗程后三联鞘注每8周 1 次,共 20 次。4、早期强化治疗: (1)除了L-ASP 减为 6 次外,其余同HR-ALL 。(2) DVL + 中剂量阿糖胞昔 (IDA ra-C) (8 d 为 1 个疗程):Dex 8 mg/ (m 2 - d) , tid 口服，d1 8; VCR 1.5 mg/m2 (最大量 2

20、.0 mg/次)，静注，d1、d8; L-ASP 6000 10 000U /m2 次，静滴 34 h, d4, d5; A ra-C 1 g/ (m 2 次)，q12 h, d1 3(共 6次)，静滴 3 h。5、维持治疗及加强治疗: (1) 维持治疗: 6-MP +MTX 及 VDex 序贯维持用药(用法及剂量同HR-ALL) 。(2)强化治疗:维持治疗期间每年强化1 次 ,第 1、 3 年末选用VDLDex 。第 2 年末选用DVL + IDAra-C 。(3) HDMTX +CF 同 H-ALL, 但比 HR-ALL 减少1 个疗程 HDMTX, 共用 5 个疗程。6、总疗程时间:女孩

21、2 年半,男孩3年。(四) LR-ALL1、 诱导缓解治疗:同HR-ALL 的 VDLP 方案 ,但 DNR 减为 2 次 , d8, d9;L-ASP从 d10 起,并减为6 次。2、巩固治疗: CAM: CTX 剂量 1000 mg/m2 次 ,快速静滴,d1; A ra-C 75 mg/ （m2 d），每天分 2 次,q12 h,肌注,di 4, d8 11; 6-MP 50 mg/ （m2 d），晚间顿服,di 14。3、髓外白血病的预防: 三联鞘注在诱导治疗期间用4 次。 HDMTX + CF 疗法 ,剂量是 3 g/m 2 （与 HR-ALL 相比） ,总疗程减少2 次 ,共为 4

22、次。 HDMTX + CF 后三联鞘注每 8 周 1 次,共18次。4、早期强化治疗 ：（1） VDLDex: VCR、DNR 均于 di, d8,剂量同前 ，L-ASP 6000 10 000 U /m 2.次，di, d3, d5, d7, d9,d11,共为 6 次;Dex 6mg/ （m 2 d） , di 14,第 3 周减停。（2） DVL + IDA ra-C （8 d 为 1 个疗程）:Dex 8 mg/ （m 2 . d），分 3 次口服，di 8;VCR 1.5 mg/m （最大量 2.0 mg/次），静推，di, d8; L-ASP 10 000 U /m 2.次，静滴

23、34 h, d4, d5; Ara-C 1 g/m 2.次，q12 h, di 3 （共 6 次），静滴 3 h。5、维持及加强治疗:（1）维持?B疗：6-MP +MTX: 6-MP75 mg/ （m 2 d），夜间睡前顿服 ，di 21; MTX 20 mg/ （m 2 次），肌注，每周1次，连用3周。接着VDex,如此反复序贯用药，遇强化治疗时暂停。在6-MP +MTX用药3周末保持 WBC计数3 X 109 /L左右，ANC （1.01.5） X109 /L。根 据 WBC 、 ANC 计数和肝功能状况,调整6-MP 和 MTX 剂量。（2）加强强化治疗: CCR 12 个月时用VDLD

24、ex 用法同早期强化治疗（1） 。 强化治疗1次。6、总疗程:女孩 2.0 年 ,男孩 2.5 年（五）初诊时CNSL 的治疗在进行诱导化疗的同时,三联鞘注第1 周 3 次,第2、 3 周各 2 次,第 4 周 1次，共8次。一般在鞘注化疗23次后CSF常转阴。然后在完成早期强化治疗后（诱导、巩固、髓外白血病防?B和早期强化后，第6个月），作颅脑放疗18Gy。作完放疗后不能再作 HDMTX +CF 治疗 ,但三联鞘注必须每8 周 1 次,直至终止治疗。CR 后发生 CNSL 复发的患儿也可按这一方法治疗,但在完成三联鞘注第5 次后,必须用VDLDex 和 VM26 +A ra-C 各 1 个疗

25、程作全身强化治疗,以免由CNSL 引发骨髓复发,并继续完成总共8 次的三联鞘注。颅脑放疗紧接全身强化治疗之后。此后三联鞘注每8 周 1 次,直至终止治疗。（六）初诊时睾丸白血病（ TL） 的治疗在确诊TL后，若是双侧TL,则作双侧睾丸放疗 ，总剂量为2430Gy;若是单侧TL, 也可作双侧睾丸放疗（因为目前尚无作单侧睾丸放疗的方法）或病侧睾丸切除,另一侧作睾丸活检,若阳性则再作放疗。在作TL 治疗的同时继续进行巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗。若 CR 后发生 TL 的患儿,先作上述TL 的治疗,紧接着VDLDex 和 HDMTX+CF 方案各 1 个疗程,作全身治疗,以免由TL 引发骨髓复发。五、支持治疗及积极防治感染的要点（一）尽可能清除急、慢性感染灶。对疑似结核病者需用抗结核等保护性治疗。（二）加强营养,不能进食或进食极少者可用静脉营养;加强口腔、皮肤和肛周的清洁护理 ; 加强保护隔离; 预防和避免院内交叉感染。（ 三） 强烈化疗期间可酌情用成分输血,用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液; 有条件者