骨关节炎疼痛的早期治疗

1、骨关节炎疼痛的早期治疗骨关节炎疼痛的早期治疗卫法泉.骨性关节炎诊治（讨论指南）.第三届浙江省疼痛学术研讨会资料汇编. 2010.11750总体40岁60岁以上8075岁以上骨关节炎的患病率（%）中国不同人群骨关节炎的患病率15骨关节炎发病率高，就医率低骨关节炎发病率高，就医率低中国的就医率仅为中国的就医率仅为15%，其中有其中有5%疼得受不了才去就疼得受不了才去就医医骨关节疾病负担骨关节疾病负担 骨关节炎是1990年世界第十大第十大非致死性负担1 是世界第四大第四大劳动力丧失的原因1 被称为“不死的癌症” 骨关节炎导致的躯体功能受限使80%80%的患者日常生活不同程度受限2其中25%25%的患

2、者不能维持正常生活2最终致残率达53%53%31。/healthinfo/statistics/bod_osteoarthritis.pdf. World Health Organization Scientific Group. 2。The burden of musculoskeletal conditions at the start of the new millennium: report of a WHO Technical Report Series 919. World Health Organization: Geneva whqlibdoc

3、./trs/WHO_TRS_919.pdf. Assessed April 21, 2005.3。中老年人群骨关节炎的流行病学特征中国临床康复 2005.38(9):133-135WHO资料：骨关节炎带来巨大的资料：骨关节炎带来巨大的DALYs*损失损失疾病DALYs*（/1000人）腰痛2320骨关节炎14,861类风湿性关节炎4866Scoping Document for WHO Treatment Guideline on Non-malignant Pain in Adults Adopted in WHO Steering Group on Pain Guidelin

4、es, 14 October 2008 *伤残调整生命年（DALYs）：指疾病从发生到死亡所损失的全部健康生命年,包括因早死所导致的寿命损失年(YLLs)和疾病所致伤残引起的健康寿命损失年(YLDs)两部分。疼痛，做为疼痛，做为OA最主要的症状，最主要的症状，对患者的生活质量包括躯体功能对患者的生活质量包括躯体功能和心理指标都有着重要的影响！和心理指标都有着重要的影响！Altman RD. Early management of osteoarthritis. Am J Manag Care. 2010; 16 Suppl Management:S41-7.骨关节炎疼痛：明显降低躯体功能骨关节

5、炎疼痛：明显降低躯体功能前瞻性队列研究共3907例50岁以上的社区居民入选随访3年Jinks C, Jordan K, Croft P. Osteoarthritis as a public health problem: the impact of developing knee pain on physical function in adults living in the community: (KNEST 3). Rheumatology (Oxford). 2007;46(5):877-81. 10.33.3SF-36评分下降平均值新发膝关节疼痛患者（n=501）无膝关节疼痛患者（

6、n=1558）膝关节疼痛对躯体功能的影响疼痛是骨关节炎患者致残的最重要的因素之一疼痛是骨关节炎患者致残的最重要的因素之一Creamer P, Lethbridge-Cejku M, Hochberg MC. Factors associated with functional impairment in symptomatic knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2000; 39(5):490-6.疼痛（Pain）肥胖（Obesity）躯体功能障碍（Helplessness）骨关节炎患者致残的骨关节炎患者致残的三个最主要的因素三个最主要的因素

7、随着疼痛加重，骨关节炎致残风险增加随着疼痛加重，骨关节炎致残风险增加Creamer P, Lethbridge-Cejku M, Hochberg MC. Factors associated with functional impairment in symptomatic knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2000; 39(5):490-6.疼痛的严重程度与残疾的相关系数疼痛的严重程度与残疾的相关系数0.40*0.61*0.72*Van Baar, et al.Salaffi, et al.Creamer P, et al.*p0.01

8、*p0.001*p55WOMAC评分评分与对照组比较，*p=0.21，*p0.0001经济负担经济负担骨关节炎疼痛必须尽早得到规范化的治疗！骨关节炎疼痛必须尽早得到规范化的治疗！骨关节炎的措施骨关节炎的措施 非药物治疗减重理疗等 药物治疗 手术治疗曹月龙，高宁阳，庞坚，等. 国际骨关节炎研究学会髋与膝骨关节炎治疗指南. 国际骨科学杂志, 2009, 30(4): 208-17药物治疗：药物治疗：NSAIDs 到目前为止，OA 治疗仍以非甾体抗炎药物，包括传统的或选择性NSAIDs 为最主要用药1 面对各种争议，如何合理选择NSAIDs？2 良好的疗效 不良反应：平衡心血管和胃肠道（GI）风险1

9、.杨庆铭. 解读“骨关节炎诊治指南（2007 年版）.老年医学与保健. 2007, 13(6): 321-4.2.American College of Rheumatology Ad Hoc Group on Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs: an American College of Rheumatol

10、ogy white paper. Arthritis Rheum. 2008; 59(8):1058-73.从从GI风险的角度，如何选择风险的角度，如何选择NSAIDs？传统传统NSAIDs与与COX2抑制剂的抑制剂的作用机作用机制制摘自Wallace JL Am J Med 1999;107(suppl 6A):11S17S; Vane JR et al Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97120; Fung HG et al Clin Ther 1999;21:11311157.NSAIDs保护胃粘膜出血COX-1“结构型”COX-2“诱导型”疼痛和发

11、热炎症肾脏花生四烯酸CO2X前列腺素前列腺素XCOX-2 抑制剂传统传统NSAIDs的的胃肠道胃肠道风险风险For each $1 spent on NSAIDs, $2 were spent treating GI-related side effects*1,2Smalley WE et al. Am J Epidemiol. 1995;141:539-45.; Smalley WE et al. J Gen Intern Med.1996;8:461-9.每用一块钱在每用一块钱在NSAIDs 上，就得花两块钱治疗肠胃道副作用！上，就得花两块钱治疗肠胃道副作用！选择性选择性COX-2抑制剂

12、能有效降低胃肠道抑制剂能有效降低胃肠道风险风险药物药物抑制环氧化酶所需的抑制环氧化酶所需的药物浓度药物浓度 COX-1 活性活性 COX-2 活性活性COX-2 选择性选择性( (COX-1 抑制作用：抑制作用： COX-2 抑制作用抑制作用) )依托考昔（安康信）116181.10.1106伐地昔布70.1130塞来昔布 6.70.9 0.870.187.6双氯芬酸0.150.040.050.013.0美洛昔康00.282.0Riendeau, D., Percival, et al.J Pharmacol Exp Ther. 2001, 296(2):

13、 558-66.*Combined analysis of 10 clinical trials in OA, RA, and chronic low back pain; *Naproxen 1000 mg/day, ibuprofen 2400 mg/day, or diclofenac 150 mg/day摘自摘自Hunt RH et al Am J Gastroenterol 2003;98:17251733; Curtis S et al. Poster presented at EULAR, 2002.累积发生率累积发生率天天 ( (积极治疗时间积极治疗时间) )0 0909018

14、01802702703603605405400.020.020.040.040.060.060.000.00依托考昔依托考昔 60 mg (n=3142)60 mg (n=3142)传统传统NSAIDsNSAIDs * * * (n=1828) (n=1828)p0.001p1818岁岁) ) (19992004)(19992004)* * *随访随访2,356,8852,356,885患者患者- -年年; 15,343; 15,343例例AMIAMI患者患者0.83 (0.60-1.14)0.83 (0.60-1.14)0.99 (0.72-1.37)0.99 (0.72-1.37)1.08

15、 (0.95-1.22)1.08 (0.95-1.22)1.09 (1.02-1.15)1.09 (1.02-1.15)1.11 (1.01-1.22)1.11 (1.01-1.22)1.32 (1.22-1.42)1.32 (1.22-1.42)1.37 (1.05-1.78)1.37 (1.05-1.78)1.41 (1.01-1.96)1.41 (1.01-1.96)1.71 (1.35-2.17)1.71 (1.35-2.17)1.00 (1.00 (参考值参考值) )0.00.01.01.81.

16、8萘丁美酮萘丁美酮伐地昔布伐地昔布萘普生萘普生塞来昔布塞来昔布布洛芬布洛芬罗非昔布罗非昔布美洛昔康美洛昔康舒林酸舒林酸吲哚美辛吲哚美辛远程应用远程应用急性心梗（急性心梗（AMI）风险比）风险比 (95% CI) (95% CI)Circulation. 2008;117:2104-2113不同剂量塞来昔布治疗带来的心血管风险不同剂量塞来昔布治疗带来的心血管风险对乙酰氨基酚同样存在心血管风险对乙酰氨基酚同样存在心血管风险Harvard Medical School研究方法和结果研究方法和结果lNSAIDs和对乙酰氨基酚对主要心血管事件（非致死性心梗、致死性冠心病、非致死性和致死性中风）风险影响的

17、队列前瞻性研究。 基线期共70,971例44-69岁无以至心血管疾病或肿瘤的妇女参与研究，1990年起开始提供个人服药信息。l12 年随访程中，研究人员确诊了2041例主要心血管事件。l校正心血管风险因素后，频繁使用NSAIDs的妇女（22天/月）发生心血管事件的相对未使用者的风险为1.44 (95%可信区间, 1.27-1.65)。l频繁使用对乙酰氨基酚者相对风险为1.35 (95%可信区间, 1.14 -1.59). l显著剂量-应答关系: 与未使用者相比，每周使用15片NSAIDs或对乙酰氨基酚的妇女发生心血管事件的相对风险分别为1.86 (95%可信区间, 1.27 -2.73) 和1

18、.68 (95%可信区间, 1.10 -2.58)。里程碑里程碑研究研究 : 安康信安康信 (ARCOXIA)的的 MEDAL 研究研究MEDAL研究研究 46 个国家参与 纳入34,701位病人24,500 OA + 9,700 RA规模最大规模最大MEDAL：依托考昔对比双氯芬酸长期治疗关节炎研究：依托考昔对比双氯芬酸长期治疗关节炎研究 平均追踪时间达18 月 10,000人追踪 24月 最长追踪至 40 月观察时间最长观察时间最长第一个以心血管安全为首要终点的关节炎长期研究证据可信证据可信 37% 有心血管风险病人 35%低剂量阿司匹林常规服用患者模拟真实状况模拟真实状况MEDALMED

19、AL研究首要终点研究首要终点血栓性心血管事件累积发生率（治疗完成分析）血栓性心血管事件累积发生率（治疗完成分析）Cannon CP et al. Lancet. 2006;368:17711781.累积发生率, % (95% 可信区间)月份064224依托考昔60/90 mg (共计320例 )双氯芬酸150 mg (323例)70风险病例 依托考昔 16,81913,35910,7338,2776,4274,024805 双氯芬酸16,48312,80010,1427,9016,2133,83281512183036654321依托考昔 vs 双氯芬酸风险比=0.95 (95% 可信区间:

20、0.81, 1.11)P=0.496荟萃分析荟萃分析显示显示各种各种NSAIDs的心血管风险没有显著差别！的心血管风险没有显著差别！Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory dru gs: balancing gastrointestinal and cardiovascular risk. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:73.注1：APTC指致死性/非致死性心梗、卒中或心源性死亡注2：圆圈的大

21、小代表样本量的大小大量循证证据带来的观念改变：大量循证证据带来的观念改变：NSAIDs与心血管风险的过去观念与心血管风险的过去观念Warner TD, Mitchell JA. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 2008 Jan 19;371(9608):270-3.大量循证证据带来的观念改变大量循证证据带来的观念改变NSAIDs与心血管风险的现在观念与心血管风险的现在观念如

22、酮咯酸如双氯芬酸 布洛芬 萘普生如依托考昔 塞来昔布Warner TD, Mitchell JA. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 2008 Jan 19;371(9608):270-3.NSAIDsNSAIDs在心血管安全性方面的小结在心血管安全性方面的小结 各种NSAIDs的心血管风险没有显著差别 心血管疾病风险与剂量大小、使用频率及时间长短有关1.Moore RA,

23、Derry S, McQuay HJ. Cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: balancing gastrointestinal and cardiovascular risk. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:73.2.Warner TD, Mitchell JA. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-

24、steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 2008 Jan 19;371(9608):270-3.从疗效的角度，如何选择从疗效的角度，如何选择NSAIDs？依托考昔（安康信）：新一代的依托考昔（安康信）：新一代的COX-2抑制剂抑制剂摘自摘自 Friesen RW, et al. Bioorg Med Chem Lett. 1998;8:27772782; Penning TD, et al. J Med Chem. 1997;40:13471365; Riendeau D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296

25、:558566.ClClSO2CH3CH3N NN N三环甲基砜口服口服2424分钟显效，持续分钟显效，持续2424 小时的镇痛效果小时的镇痛效果平均镇痛分数, SE服药后时间, h安慰剂 (n=49)布洛芬 400 毫克 (n=48)安康信 60 毫克 (n=75)安康信 120 毫克 (n=76)54321067812240.00.51.01.52.02.53.03.5注：根据0至4分计分法评价镇痛效果（0=无至4=完全）；研究包括60, 120, 180和240 毫克剂量的依托考昔.Malmstrom K, et al. Clin Ther. 2004;26:667679.多项循证证据已

26、经表明多项循证证据已经表明依托考昔显著缓解骨关节炎疼痛依托考昔显著缓解骨关节炎疼痛作者/年份杂志研究例数安康信TM剂量主要结果Bingham, CO/2007年Rheumatology (Oxford)研究1 599例研究2 608例30mg/d优于安慰剂，与塞来昔布疗效相似Wiesenhutter, CW/2005年Mayo Clin Proc528例30mg/d优于安慰剂，与布洛芬疗效相似Leung, AT/2002年Curr Med Res Opin501例60mg/d优于安慰剂，与萘普生疗效相似Zacher, J/2003年Curr Med Res Opin516例60mg/d与双氯芬

27、酸疗效相似Chen, YF/2008年Health Technol Assess4763例60mg/d90mg/d120mg/d与非选择性NSAIDs疗效相似依托考昔依托考昔3030mg/d与塞来昔与塞来昔布布200mg/d疗效相当疗效相当a 0-100mmVAS（0=无痛至无痛至100=极痛）疼痛评分自基线的变化极痛）疼痛评分自基线的变化(最小二乘法）最小二乘法） LS=最小二乘法最小二乘法; SE=标准差标准差; NS=没有显著差异没有显著差异.源自源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.依托考昔

28、依托考昔30mg 30mg vsvs 塞来昔布塞来昔布(3(3期临床研究期临床研究):): WOMAC WOMAC 疼痛评分疼痛评分a aLS Mean Change SE, mmS随机后周数随机后周数30201005152535R 2 48121626时间时间-加权平均数加权平均数12周周研究研究 1S30201005152535R 2 48121626研究研究 2疼痛疼痛加重加重疼痛疼痛减弱减弱随机后周数随机后周数时间时间-加权平均数加权平均数26 周周依托考昔依托考昔 30 mg (n=228)塞来昔布塞来昔布 200 mg (n=236)安慰剂安慰剂 (n=126)依托考昔依托考昔 3

29、0 mg (n=243)塞来昔布塞来昔布 200 mg (n=246)安慰剂安慰剂 (n=112)P0.001 活性药物 vs 安慰剂P=NS 活性药物组间P0.001 活性药物 vs 安慰剂P=NS 活性药物组间时间时间-加权平均数加权平均数12周周时间时间-加权平均数加权平均数26 周周a 0-100mmVAS（0=无困难至无困难至100=非常困难）躯体功能评分自基线的变化非常困难）躯体功能评分自基线的变化(最小二乘法）最小二乘法）源自源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.依托考昔依托考昔30m

30、g 30mg vsvs 塞来昔布塞来昔布(3(3期临床研究期临床研究): ): WOMAC WOMAC 躯体功能评分躯体功能评分LS Mean Change SE, mmS30201005152535R 2 48121626S30201005152535R 2 48121626加重加重减弱减弱随机后周数随机后周数随机后周数随机后周数研究研究1研究研究 2依托考昔依托考昔 30 mg (n=228)塞来昔布塞来昔布 200 mg (n=236)安慰剂安慰剂 (n=125)依托考昔依托考昔30 mg (n=243)塞来昔布塞来昔布 200 mg (n=246)安慰剂安慰剂(n=112)P0.001

31、 活性药物 vs 安慰剂oP=NS 活性药物组间P0.001 活性药物 vs 安慰剂P=NS 活性药物组间时间时间-加权平均数加权平均数12周周时间时间-加权平均数加权平均数26周周时间时间-加权平均数加权平均数12周周时间时间-加权平均数加权平均数26周周a 0-100mmVAS（0=非常好至非常好至100=非常差）病人对疾病状态的总体评价评分自基线的变化非常差）病人对疾病状态的总体评价评分自基线的变化(最小二乘法）最小二乘法）源自源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.依托考昔依托考昔30mg 3

32、0mg vsvs 塞来昔布塞来昔布(3(3期临床研究期临床研究):):患者对疾病状况的总体评价患者对疾病状况的总体评价LS Mean Change SE, mmS40R 2 48121626S40R 2 48121626加重加重缓解缓解随机后周数随机后周数随机后周数随机后周数3020100515253530201005152535研究研究1研究研究 2依托考昔依托考昔30 mg (n=228)塞来昔布塞来昔布200 mg (n=236)安慰剂安慰剂(n=126)依托考昔依托考昔 30 mg (n=243)塞来昔布塞来昔布200 mg (n=246)安慰剂安慰剂(n=111)P0.001 活性药

33、物 vs 安慰剂P=NS 活性药物组间P0.001 活性药物 vs 安慰剂P=NS 活性药物组间时间时间-加权平均数加权平均数12周周时间时间-加权平均数加权平均数26周周时间时间-加权平均数加权平均数26周周时间时间-加权平均数加权平均数12周周LS Mean Change SE, mmS随机后周数随机后周数30201005152535R2481230201005152535SR24812随机后周数随机后周数加重加重缓解缓解P0.001 活性药 vs 安慰剂P0.002 活性药 vs 安慰剂P=NS 活性药物组间P0.05 活性药物组间l Study 1依托考昔依托考昔30 mg (n=21

34、2)布洛芬布洛芬 2400 mg (n=209)安慰剂安慰剂 (n=101)安康信安康信TM30 mg (n=220)布洛芬布洛芬2400 mg (n=211)安慰剂安慰剂 (n=109)a 0-100mmVAS（0=非常好至100=非常差）WOMAC评分自基线的变化(最小二乘法）Wiesenhutter CW, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(4):470479.依托考昔依托考昔30 mg/d vs 布洛芬布洛芬2400mg/d：显著缓解疼痛显著缓解疼痛a al Study 2安慰剂安慰剂 (n=56) 依托考昔依托考昔 60 mg (n=224) 萘普生萘普生1000 mgc (n=221) a0- to 100-mm VAS (0 =无无 100 =极度极度); b0- to 100-mm VAS (0 = 非常好非常好 到到 100 = 非常差非常差); c500 mg 一天两次一天两次.P0.001 vs 安慰剂安慰剂 与与 安康信安康信TM和和 萘普生萘普生; P = NS 安康信安康信TM vs 萘普生萘普生.Le