肝纤维化的中药治疗ppt课件

1、肝纤维化的中药肝纤维化的中药治疗治疗n 肝纤维化定义肝纤维化定义n 肝脏的解剖学肝脏的解剖学n 病因学病因学 n 药物研讨药物研讨n 靶向给药靶向给药n 总结总结肝纤维化定义肝纤维化定义 是肝损伤继续存在、组织发生是肝损伤继续存在、组织发生 修复反响时因细胞外基质修复反响时因细胞外基质ECMECM 合成、降解与堆积不平衡引起的病理过程合成、降解与堆积不平衡引起的病理过程 是慢性肝病重要的病理特征。肝脏内细胞细胞、细胞基质、基质介质间相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝是慢性肝病重要的病理特征。肝脏内细胞细胞、细胞基质、基质介质间相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及开展纤维化的

2、发生及开展 肝脏的解剖学肝脏的解剖学 肝外表包着一层浆膜肝外表包着一层浆膜, ,将整个肝脏分隔成几十将整个肝脏分隔成几十万个构造根本一样的肝小叶万个构造根本一样的肝小叶 肝小叶肝小叶hepatic lobulehepatic lobule是肝的根本构造和是肝的根本构造和功能单位，呈多角棱柱状，长约功能单位，呈多角棱柱状，长约2mm 2mm 宽约宽约1mm1mm，中，中央静脉贯穿小叶长轴中心，成人肝有央静脉贯穿小叶长轴中心，成人肝有5050万万100100万万个肝小叶个肝小叶肝脏的解剖学肝脏的解剖学 肝小叶组成：肝小叶组成：由肝本质性细胞与非本质性细胞组成由肝本质性细胞与非本质性细胞组成本质性细

3、胞：肝细胞本质性细胞：肝细胞非本质性细胞：内皮细胞、肝巨噬细胞、贮非本质性细胞：内皮细胞、肝巨噬细胞、贮脂细胞、陷窝细胞以及胆怯管、窦间隙组脂细胞、陷窝细胞以及胆怯管、窦间隙组成成由于上述由于上述4 4种非本质性细胞存在于血窦中，种非本质性细胞存在于血窦中，也称为血窦细胞也称为血窦细胞肝脏的解剖学肝脏的解剖学 肝细胞肝细胞hepatocytehepatocyte 是肝独一的本质性细胞，是肝内数是肝独一的本质性细胞，是肝内数量最多、体积密度最大的细胞群。是构量最多、体积密度最大的细胞群。是构成肝小叶的最主要成分成肝小叶的最主要成分 肝细胞以中央静脉为中心呈放射状肝细胞以中央静脉为中心呈放射状陈列

4、，单排肝细胞组成立体的板状构造陈列，单排肝细胞组成立体的板状构造称为肝板称为肝板肝脏的解剖学肝脏的解剖学 肝血窦肝血窦hepaticsinusoidhepaticsinusoid 位于肝板之间，相互吻合成网状位于肝板之间，相互吻合成网状管道，窦壁由有孔内皮细胞组成，肝管道，窦壁由有孔内皮细胞组成，肝巨噬细胞枯否细胞附着于血窦内巨噬细胞枯否细胞附着于血窦内皮上。内皮细胞与肝细胞之间有一狭皮上。内皮细胞与肝细胞之间有一狭小间隙，宽约小间隙，宽约0.4m0.4m，称窦间隙或，称窦间隙或DisseDisse间隙，间隙内有贮脂细胞，血间隙，间隙内有贮脂细胞，血窦内还有一种大颗粒淋巴细胞称为陷窦内还有一种

5、大颗粒淋巴细胞称为陷窝细胞窝细胞肝脏的解剖学肝脏的解剖学 巨噬细胞巨噬细胞(macrophages)(macrophages) 即枯否氏细胞、即枯否氏细胞、kupfferkupffer细胞细胞 位于血窦内，其内吞位于血窦内，其内吞( (吞噬、吞噬、吞饮吞饮) )功能很强。不断内吞血液功能很强。不断内吞血液中的多种物质。它是机体肿瘤中的多种物质。它是机体肿瘤监视功能中重要的组成成分，监视功能中重要的组成成分，具有识别瘤细胞特异抗原以及具有识别瘤细胞特异抗原以及抑制和杀伤瘤细胞的作用抑制和杀伤瘤细胞的作用肝脏的解剖学肝脏的解剖学 贮脂细胞贮脂细胞fat storing cell FSCfat st

6、oring cell FSC 亦称星状细胞亦称星状细胞hepatic stellate cell HSChepatic stellate cell HSC、itoito细胞细胞 贮脂细胞的功能及其生理病理意义的研讨遭到注重贮脂细胞的功能及其生理病理意义的研讨遭到注重。它的重要功能之一是储存维生素。它的重要功能之一是储存维生素A A，另一重要功能是，另一重要功能是合成胶原，它和肝纤维化增生性病变的发生和开展有亲合成胶原，它和肝纤维化增生性病变的发生和开展有亲密关系密关系 病病 因因 学学细胞程度细胞程度肝细胞肝细胞 kupffer细胞内皮细胞内皮细胞FSC细胞细胞肝肝纤纤维维化化 ECM生长因子

7、生长因子细胞因子细胞因子化学因子化学因子细胞间质细胞间质分子程度分子程度 影 响 因 素 肝细胞损伤是肝纤维肝细胞损伤是肝纤维化的重要启动要素化的重要启动要素 1 1产生的脂质过氧化产生的脂质过氧化产物激活产物激活FSCFSC 2) 2) 释放某些促有丝分释放某些促有丝分裂因子促进裂因子促进FSCFSC增殖增殖 肝脏受损，肝脏受损，kupffer细细胞被激活，释放一些可胞被激活，释放一些可溶性细胞因子，例如转溶性细胞因子，例如转化生长因子化生长因子TGF-、白细胞介素因子白细胞介素因子IL、血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子PDGF以及肿瘤坏死以及肿瘤坏死因子因子(TNF)等，这些细胞等，这

8、些细胞因子作用于因子作用于FSC 对肝纤对肝纤维化构成起间接作用维化构成起间接作用 FSC能合成和分泌能合成和分泌ECM及一定量的胶原及酶，及一定量的胶原及酶，在肝脏受损时，在肝脏受损时，FSC大量增殖，表达大量增殖，表达 FSC发生变化，合成和分泌过量发生变化，合成和分泌过量ECM成分，成分，而胶原及酶合成减少，导致而胶原及酶合成减少，导致ECM过量堆积构成过量堆积构成肝纤维化肝纤维化 肝脏肝脏ECM主要由胶原蛋白、构造蛋白、主要由胶原蛋白、构造蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白即胶原和非胶原成分蛋白多糖、弹性蛋白即胶原和非胶原成分4种成分构成，其中对纤维化的构成和进展种成分构成，其中对纤维化的构成和

9、进展起主要作用的是胶原蛋白的代谢妨碍起主要作用的是胶原蛋白的代谢妨碍药物研讨药物研讨动物模型动物模型细胞模型细胞模型模模型型药物研讨药物研讨治治疗疗药药物物西西 药药中中 药药药物研讨药物研讨动物模型动物模型化学性化学性肝纤维化肝纤维化免疫性免疫性肝纤维化肝纤维化酒精性酒精性肝纤维化肝纤维化营养性营养性肝纤维化肝纤维化胆总管胆总管结扎致结扎致肝纤维化肝纤维化血吸虫性血吸虫性肝纤维化肝纤维化细细胞胞模模型型体外分别体外分别 FSC FSC体内造模后分别体内造模后分别FSCFSC药物研讨药物研讨 治疗包括普通治疗劳逸结合、饮治疗包括普通治疗劳逸结合、饮 食治疗、心思治疗、病因治疗及抗肝纤维食治疗、

10、心思治疗、病因治疗及抗肝纤维 化治疗包括中医治疗、中医治疗、中西化治疗包括中医治疗、中医治疗、中西 医结合治疗。值得留意的是，病因治疗医结合治疗。值得留意的是，病因治疗 固然是本，但是病因治疗并不能完全替代抗肝纤维化治疗，对于慢固然是本，但是病因治疗并不能完全替代抗肝纤维化治疗，对于慢 性肝炎肝纤维化的治疗，目前尚无理想的药物。总体来说，目前临性肝炎肝纤维化的治疗，目前尚无理想的药物。总体来说，目前临 床上运用的抗肝纤维化的药物很少，大多处于研讨阶段床上运用的抗肝纤维化的药物很少，大多处于研讨阶段药物研讨药物研讨 研讨抗肝纤维化药物主要从以下几方面着手：研讨抗肝纤维化药物主要从以下几方面着手：

11、 1 1维护肝本质细胞，减少其损伤维护肝本质细胞，减少其损伤 2 2作用于各种影响细胞外基质含量的细胞因子作用于各种影响细胞外基质含量的细胞因子 和酶和酶 3 3作用于肝非本质细胞作用于肝非本质细胞 4 4肝细胞凋亡与基因调控剂肝细胞凋亡与基因调控剂 药物研讨药物研讨 中药治疗中药治疗 中医中药治疗慢性肝病，常显中医中药治疗慢性肝病，常显示特有的优越性，而许多器官的慢示特有的优越性，而许多器官的慢性炎症或增殖性病患，多与纤维化性炎症或增殖性病患，多与纤维化有关，中药治疗该类疾病的有效作有关，中药治疗该类疾病的有效作用同其抗肝纤维化关系亲密用同其抗肝纤维化关系亲密药物研讨药物研讨 丹丹 参参 丹

12、参治疗肝纤维化的机制能丹参治疗肝纤维化的机制能够是坚持肝细胞功能，抑制炎症够是坚持肝细胞功能，抑制炎症反响，抑制胶原合成，促进胶原反响，抑制胶原合成，促进胶原分解等多个环节，能降低实验性分解等多个环节，能降低实验性肝纤维化大鼠肝内肝纤维化大鼠肝内、型胶原型胶原mRNAmRNA程度，主要是减少肝内程度，主要是减少肝内、型胶原基因转录型胶原基因转录 黄黄 芪芪 黄芪的抗肝纤维化作黄芪的抗肝纤维化作用能够与其调理免疫反响用能够与其调理免疫反响有关，可以明显减少大鼠有关，可以明显减少大鼠免疫性肝纤维化总胶原及免疫性肝纤维化总胶原及、型胶原在大鼠型胶原在大鼠肝脏的病理堆积，降低胶肝脏的病理堆积，降低胶原

13、蛋白量原蛋白量药物研讨药物研讨 冬虫夏草冬虫夏草是一种免疫调理剂是一种免疫调理剂 a a提高吞噬细胞或枯否细提高吞噬细胞或枯否细胞的吞噬活性，从而添加毒性物胞的吞噬活性，从而添加毒性物质的去除，抑制可致纤维化细胞质的去除，抑制可致纤维化细胞因子的释放和因子的释放和FSCFSC的激活，最终的激活，最终抑制胶原的合成与分泌抑制胶原的合成与分泌b b添加肝脏胶原酶添加肝脏胶原酶mRNAmRNA的的表达，抑制表达，抑制、型前胶原基因型前胶原基因表达，促进表达，促进、型胶原的溶解型胶原的溶解或抑制其产生或抑制其产生药物研讨药物研讨药物研讨药物研讨 苦参苦参 茯苓茯苓 两种中药均能降低肝组织两种中药均能降

14、低肝组织TIMP-1TIMP-1的表达，但两种药物对的表达，但两种药物对 MMP-1 MMP-1的表的表达无明显影响。提示这些药物主要达无明显影响。提示这些药物主要是经过下调肝组织中是经过下调肝组织中TIMP-1TIMP-1的表达的表达而相对降低而相对降低 TIMP-1 TIMP-1MMP-1MMP-1比值来比值来促进促进 ECM ECM 降解从而发扬抗肝纤维化降解从而发扬抗肝纤维化作用的作用的药物研讨药物研讨 柴胡、柴胡、 红花、红花、 川芎川芎 主要是经过下调肝组织中主要是经过下调肝组织中TIMP-1TIMP-1的表达的表达而相对降低而相对降低TIMP-1/MMP-1TIMP-1/MMP-

15、1来促进来促进ECMECM降解发降解发扬抗肝纤维化作用。同时均对扬抗肝纤维化作用。同时均对HSCHSC的增殖有的增殖有抑制造用抑制造用 3 3种中药发扬抗肝纤维化的作用机制能够种中药发扬抗肝纤维化的作用机制能够是经过减少是经过减少TGF-B1TGF-B1及及PDGFPDGF的表达而抑制的表达而抑制HSCHSC增殖活化增殖活化, ,从而下调从而下调TIMP-1 /MMP-1TIMP-1 /MMP-1从而促从而促进细胞外基质降解进细胞外基质降解, ,减少其堆积减少其堆积药物研讨药物研讨 水蛭素可以经过下调肝脏结缔水蛭素可以经过下调肝脏结缔组织生长因子组织生长因子mRNAmRNA的表达的表达, ,

16、抑制抑制肝脏细胞外基质异常增生而发扬肝脏细胞外基质异常增生而发扬抗肝纤维化作用抗肝纤维化作用 姜黄素有明显的抗姜黄素有明显的抗CCl4CCl4诱导的诱导的大鼠肝纤维化效应大鼠肝纤维化效应, ,其抗肝纤维化其抗肝纤维化的机制与的机制与PPAR-CPPAR-C配体激活配体激活 PPAR- PPAR-C C表达的同时抑制表达的同时抑制NF-JBNF-JB的活性有的活性有关关药物研讨药物研讨 藤茶总黄酮对实验性肝纤维化大鼠有较好的藤茶总黄酮对实验性肝纤维化大鼠有较好的防治作用防治作用, ,其作用机制能够与降低血清及肝组织其作用机制能够与降低血清及肝组织内内TGF-B1TGF-B1有关有关 羧甲基茯苓多

17、糖羧甲基茯苓多糖(CMP)(CMP)对肝纤维化大鼠模型对肝纤维化大鼠模型肝组织细胞肝组织细胞TGF-BTGF-B表达具有明显抑制造用表达具有明显抑制造用, ,能下能下调调Smad3Smad3的表达、上调的表达、上调Smad7Smad7的表达的表达, ,对对TGF-B-TGF-B-SmadSmad系统具有较好的调理作用系统具有较好的调理作用药物研讨药物研讨 熊果酸能明显改善肝纤维化大鼠的熊果酸能明显改善肝纤维化大鼠的肝脏组织构造肝脏组织构造, ,减轻肝纤维化减轻肝纤维化, ,其抗肝纤其抗肝纤维化的机制能够与降低维化的机制能够与降低TGF-B1TGF-B1表达、抑表达、抑制肝星状细胞制肝星状细胞(

18、HSC)(HSC)的激活有关的激活有关 红景天苷能够经过调理红景天苷能够经过调理Rho-ROCKRho-ROCK信信号传导通路号传导通路, , 减少肝脏胶原纤维的合成减少肝脏胶原纤维的合成与堆积与堆积, ,有效干涉有效干涉CCl4CCl4诱导的大鼠肝纤诱导的大鼠肝纤维化维化药物研讨药物研讨 大黄素在体外对于大鼠肝星状细大黄素在体外对于大鼠肝星状细胞胞(HSC)-T6(HSC)-T6的增殖和细胞外基质合的增殖和细胞外基质合成均具有明显的抑制造用成均具有明显的抑制造用, ,能够是能够是其抗肝纤维化的机制之一其抗肝纤维化的机制之一 芦荟大黄素可经过降低肝组织中芦荟大黄素可经过降低肝组织中TGF-B1

19、TGF-B1、TIMP-1TIMP-1、型胶原的表达型胶原的表达, ,抑制抑制Smad2Smad2基因的表达并促进基因的表达并促进Smad7Smad7的表达而发扬抗肝纤维化作的表达而发扬抗肝纤维化作用用药物研讨药物研讨 其其 他他 甘草甜素：能降低肝纤维化动物模型甘草甜素：能降低肝纤维化动物模型、型胶原型胶原mRNAmRNA的的基因表达等基因表达等汉防己甲素：抑制成纤维细胞和汉防己甲素：抑制成纤维细胞和FSCFSC的生长增殖、胶原的合的生长增殖、胶原的合成、抑制成、抑制、型胶原基因表达，抑制型胶原基因表达，抑制TIMP-1mRNATIMP-1mRNA表达表达苦参碱：维护肝细胞膜，抑制纤维化因子

20、的释放，调控苦参碱：维护肝细胞膜，抑制纤维化因子的释放，调控FSCFSC的功能的功能水飞蓟素：去除体内活性氧，维持细胞膜的流动性，促进水飞蓟素：去除体内活性氧，维持细胞膜的流动性，促进肝细胞蛋白质的合成，促进肝细胞的修复，再生肝细胞蛋白质的合成，促进肝细胞的修复，再生 三七总皂苷：具有抑制肝脏胶原纤维合成与堆积的作用三七总皂苷：具有抑制肝脏胶原纤维合成与堆积的作用, ,从从而有利于减慢肝纤维化的进程而有利于减慢肝纤维化的进程 当归、桃仁、柴胡、泽兰、三七等及复方当归、桃仁、柴胡、泽兰、三七等及复方靶向给药靶向给药 指载体将药物经过部分给药、胃肠道给指载体将药物经过部分给药、胃肠道给 药、全身血

21、液循环给药而选择性地浓集定位药、全身血液循环给药而选择性地浓集定位 于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内构造的于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内构造的 给药系统给药系统 凡能将治疗药物专注性地导向身体所需发扬作用的部位靶区凡能将治疗药物专注性地导向身体所需发扬作用的部位靶区，而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂称靶向制剂，而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂称靶向制剂(targeting drug system,TDS)(targeting drug system,TDS)靶向给药靶向给药 被动靶向制剂被动靶向制剂 按靶向性原动力分为按靶向性原动力分为 自动靶向制剂自动靶向制剂 物理化学靶向

22、制剂物理化学靶向制剂被动靶向制剂被动靶向制剂 根据机体不同生理学特性的根据机体不同生理学特性的器官器官( (组织、细胞组织、细胞) )对不同大小的对不同大小的微粒不同的阻留性，采用各种载微粒不同的阻留性，采用各种载体资料制成的各种类型的胶体或体资料制成的各种类型的胶体或混悬微粒制剂混悬微粒制剂 即载药微粒被单核即载药微粒被单核- -巨噬细胞巨噬细胞摄取吞噬，经过正常生理过摄取吞噬，经过正常生理过程运送到肝、脾等器官而实现靶程运送到肝、脾等器官而实现靶向的制剂向的制剂 乳剂、脂质体、微球和纳米乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载粒都可以作为被动靶向制剂的载体体 自动靶向制剂自动靶

23、向制剂 是用特殊和缜密的生物识是用特殊和缜密的生物识别设计，将药物定向地运送别设计，将药物定向地运送到靶区浓集的制剂。如：修到靶区浓集的制剂。如：修饰成前体药物、衔接特定配饰成前体药物、衔接特定配体、防止被巨噬细胞摄取，体、防止被巨噬细胞摄取，防止在肝部浓集，改动微粒防止在肝部浓集，改动微粒在体内的自然分布而到达特在体内的自然分布而到达特定的靶部位定的靶部位 物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 用物理或化学方用物理或化学方法使靶向制剂在特法使靶向制剂在特定部位发扬药效定部位发扬药效 磁性靶向制剂磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH pH敏感靶向制剂敏感靶向制剂靶向给药靶向给药 中药靶向制剂通常是指用载体、配体、抗体或其他物理化学手段将中药中提取的有效成分、有效部位经过全身血液循环给药而选择性地浓集于靶组织、靶器官或细胞内构造的制剂靶向给药靶向给药 肝脏疾病(肝炎、肝纤维化、肝癌等)是临床上的常见病和多发病,目前主要靠药物分子到达肝脏病变部位,杀灭致病肝病毒、修复受损的病变组织或消除疾病病症 肝靶向给药系统可将药物有效地保送至肝脏病变部位,减少其全身分布,同时减少用药剂量和