他汀抗动脉粥样硬化的进展

1、 他汀抗动脉粥样硬化的进展他汀抗动脉粥样硬化的进展 北京军区总医院心内科北京军区总医院心内科 王显王显LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因重要病因内皮功能失调内皮功能失调从第一阶段从第一阶段从第三阶段从第三阶段从第四阶段从第四阶段主要为脂质沉积主要为脂质沉积平滑肌细胞和平滑肌细胞和胶原胶原血栓形成血栓形成泡沫泡沫细胞细胞脂纹脂纹中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维纤维斑块斑块复杂病变复杂病变/ /破裂破裂卒中卒中TIA心肌梗死心肌梗死I心绞痛心绞痛高血压高血压肾衰肾衰周围动脉病周围动脉病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:

2、23S-27S.% *可信限未报告可信限未报告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.降低降低 LDL-C对冠心病事件对冠心病事件和总死亡率的影响和总死亡率的影响非致死性非致死性/致死性致死性冠心病冠心病心血管疾病心血管疾病死亡率死亡率他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定12年坚持探索的循证历程年坚持探索的循证历程 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛 ACS，老年

3、人，糖尿病，高血压老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实在已接受现代治疗的稳定型冠心病

4、患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀受到众多指南一致推荐他汀受到众多指南一致推荐 NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines ADA Standards of Medical Care in Diabetes2006 AHA/ACC

5、（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006） Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack 中国成人血脂异常防治指南（中国成人

6、血脂异常防治指南（2006）2006年：中国成人血脂异常防治指南年：中国成人血脂异常防治指南危险等级危险等级治疗目标值治疗目标值 (mg/dL)低危低危:（10年危险性年危险性5%）LDL-C160中危中危:（10年危险性年危险性5%-10%）LDL-C130高危高危: 1) 冠心病或其等危症冠心病或其等危症 2) 10年危险性年危险性10-15%LDL-C100(2.6mmol/l)极高危极高危: 1)急性冠脉综合征急性冠脉综合征 2)缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病+糖尿病糖尿病LDL-C80(1.8mmol/l)诸骏仁诸骏仁 2006年年6月厦门心血管年会月厦门心血管年会不断深入的他汀疗

7、效指标不断深入的他汀疗效指标我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告：我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告：他汀使他汀使LDL-C降低了多少降低了多少他汀使他汀使斑块斑块阻断阻断/逆转了多少逆转了多少他汀使他汀使心血管事件心血管事件降低了多少降低了多少替代终点替代终点临床终点临床终点如何客观评价各种指标？如何客观评价各种指标？1. 他汀对他汀对LDL-C的作用的作用2. 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用3. 他汀对心血管事件的作用他汀对心血管事件的作用降低降低LDL-C：他汀获益的基础：他汀获益的基础Kastelein JP. Atherosclerosis 199

8、9;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 他汀降他汀降LDL-C幅度比较幅度比较164项他汀研究荟萃分析：项他汀研究荟萃分析：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀阿托伐他汀31%3743%49%55%辛伐他汀辛伐他汀23%27%32%37%42%氟伐他汀氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀普伐他汀15%20%24%29%33%Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7降低相同降低相同LDL-C，两种他汀并未显示

9、相同获益两种他汀并未显示相同获益新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析事件减少（）事件减少（）14%主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术对因剂量因素导致的两种他对因剂量因素导致的两种他汀降低汀降低LDL-C水平的预期差水平的预期差异调整后，异调整后，在在LDL-C降低幅度具可比性降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事服用阿托伐他汀，心血管事件风险显著降低件风险显著降低14%。阿托伐他汀阿托

10、伐他汀(n=61,324)辛伐他汀辛伐他汀(n=19,585)美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会次要终点分析：次要终点分析：阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件次要终点分析：评价了从阿托伐他汀治疗第一天起次要终点分析：评价了从阿托伐他汀治疗第一天起的事件减少情况，与辛伐他汀相比，心血管事件风的事件减少情况，与辛伐他汀相比，心血管事件风险险显著降低显著降低26%早在研究的早在研究的前前3个月个月内，服用阿托伐他汀的患者与服内，服用阿托伐他汀的患者与服用辛伐他汀的患者相比，即已有明显获益，且这种用辛伐他汀的患者相比，即已有明显获益，且这种获益

11、随随访时间的延长而成比例增加获益随随访时间的延长而成比例增加美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析：年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析：阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件ASPCFDieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468A 阿托伐他汀阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀氟伐他汀(40mg)C 西立伐他汀西立伐他汀(0.2mg)累积无事件比率治疗时间（

12、天）073阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)146 219 292 365 438 511584 657 7300.860.880.900.920.940.960.981.00如何客观评价各种指标？如何客观评价各种指标？1. 他汀对他汀对LDL-C的作用的作用2. 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用3. 他汀对心血管事件的作用他汀对心血管事件的作用以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立单核细胞单核细胞LDL-C粘附分子粘附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRPLib

13、by P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓斑块不稳定和血栓形成形成氧化氧化炎症反应炎症反应内皮功能不良内皮功能不良CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.动脉粥样硬化是一种炎症疾病Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.泡沫细胞泡沫细胞脂纹脂纹中间病变中间病变粥样硬化瘤粥样硬化瘤纤维

14、斑块纤维斑块复杂病变复杂病变/破裂破裂1信使炎性因子信使炎性因子/趋化因趋化因子子细胞粘附分子细胞粘附分子斑块不稳定斑块不稳定斑块破裂斑块破裂 IL-1 IL-6TNF- IL-18 MCP-1 sICAMsVCAM s-选择素选择素IL-18 MPOoxLDL MMPsLp-PLA2 MCP-1GPx-1 PIGFPAPP-AsCD40L急急 性性 期期 反反 应应CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞、纤维蛋白原、白细胞他汀他汀通过多种途径稳定/逆转斑块不稳定斑块不稳定斑块稳定斑块稳定斑块他汀治疗他汀治疗他汀治疗他汀治疗稳定斑块：稳定斑块：抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化减少泡沫细胞形成减

15、少泡沫细胞形成逆转斑块，减少脂质核心：逆转斑块，减少脂质核心：降低降低LDL-C降低事件降低事件评价动脉粥样硬化斑块的常用方法评价动脉粥样硬化斑块的常用方法 IVUS：直接测定冠脉斑块体积：直接测定冠脉斑块体积 颈动脉颈动脉B型超声：测定颈动脉内膜中膜厚度（型超声：测定颈动脉内膜中膜厚度（IMT） 血管镜血管镜 MRI 病理学：直接评价斑块的质和量病理学：直接评价斑块的质和量 近红外光谱分析（近红外光谱分析（near-infrared spectroscopy） 相干光断层扫描相干光断层扫描(Opitical Coherence Tomography）18FDG-PET Peter Libby

16、, et al.Am J Cardiol. 2006;98(suppl):26P-33PASAP显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉IMTSmilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.-0.0310.0360.036-0.04-0.04-0.03-0.03-0.02-0.02-0.01-0.010 00.010.010.020.020.030.030.040.04IMTIMT的变化的变化 ( (mm)mm)阿托伐他汀阿托伐他汀40/80mg/d40/80mg/d辛伐他汀辛伐他汀20/40mg/d20/40mg/d与基线相比显著逆与基线

17、相比显著逆转转P=0.0001 与基线相比显著进展与基线相比显著进展P=0.0005REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展，：阿托伐他汀阻断斑块进展，而普伐他汀组进展而普伐他汀组进展进展逆转2.7%-0.4%#Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg与基线相比显与基线相比显著进展著进展P=0.001与基线相比无显与基线相比无显著差异著差异P=0.98-0.4%斑块体积改变斑块体积改变 (mm(mm3 3) )Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38 进展进展逆转逆转

18、LDL-CLDL-CCRPCRPLDL-CLDL-CCRPCRPLDL-CLDL-CCRPCRPLDL-CLDL-CCRPCRP+8mm+8mm3 3+2mm+2mm3 3- 1mm- 1mm3 3- 2mm- 2mm3 3中位数中位数LDL降低降低37.1% (LDL=94mg/dl)中位数中位数CRP降低降低21.4% (CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：阿托伐他汀更强降阿托伐他汀更强降CRP可能是稳定逆转斑块的原因可能是稳定逆转斑块的原因他汀降低CRP能力不同-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0CRP CRP 中中 位

19、位 降降 低低 幅幅 度度 (%)(%)高脂血症患者，安慰剂对照研究中高脂血症患者，安慰剂对照研究中CRP中位降低值中位降低值洛伐他汀洛伐他汀20-40mg52周周普伐他汀普伐他汀40mg24周周辛伐他汀辛伐他汀80mg6周周阿托伐他汀阿托伐他汀80mg12周周Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2001;344:1959-65; Albert MA et al. JAMA.2001;286:64-70; Bays HE et al. Am J Cardiol.2002;90:942-6; Ballantyne CM et al. Circulation.2003;

20、107:2409-15他汀的早期获益与降脂外作用有关他汀的早期获益与降脂外作用有关降脂降脂+ 改善内皮功能改善内皮功能 抗炎抗炎 抗氧化抗氧化 稳定稳定/ /逆转斑块逆转斑块 Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀能稳定逆转斑块能稳定逆转斑块研究研究研究人群研究人群干预措施干预措施检测检测手段手段斑块改变斑块改变P值值阿托伐阿托伐他汀他汀对照对照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰剂安慰剂IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.000

21、1REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高家族性高胆固醇血胆固醇血症症80mg/d辛伐他汀辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高胆固醇高胆固醇血症血症80mg/d普伐他汀普伐他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 2007ACC日本研究日本研究510-20mg/dIVUS显示斑块消退显示斑块消退* 阿托伐他汀是唯一进行了阿托伐他汀是唯一进行了“头对头头对头”影像学研究的他汀类药物影像学研究的他汀类药物 1.Shin

22、ya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC会议摘要如何客观评价各种指标？如何客观评价各种指标？1. 他汀对他汀对LDL-C的作用的作用2. 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用3. 他汀对心血管事件的作用

23、他汀对心血管事件的作用各种人群的临床终点研究，一致证实：各种人群的临床终点研究，一致证实：阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件16周80mg80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究研究二级预防研究二级预防研究一级预防研究一级预防研究4.8年辛伐他汀2040mg80mgIDEAL冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年结束）3.3年（提前2年结束）普伐他汀40mg立普妥10mg常规治疗80mg安慰剂80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVE ITACS(n=4,162)TNT冠心病(n=10,001)GREACE

24、冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838) ASCOT高血压(n=10,305)阿托伐他汀剂量对照组研究时间P0.000122P0.00111P=0.0716P=0.048事件事件事件事件事件事件事件事件事件事件事件事件卒中卒中SPARCL卒中(n=4,731)36P=0.000537P=0.0015116P=0.005事件事件16P=0.05事件事件80mg安慰剂4.9年Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG, et a

25、l. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559 阿托伐他汀的循证证据，进

26、一步增加新篇阿托伐他汀的循证证据，进一步增加新篇AHA/ACC 2007年会1.主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些类型的心脏手术，胸痛主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些类型的心脏手术，胸痛2.冠脉事件：包括心源性死亡、心肌梗死和心脏骤停复苏冠脉事件：包括心源性死亡、心肌梗死和心脏骤停复苏冠脉事件冠脉事件2主要心血管事件主要心血管事件1卒中卒中终点事件终点事件阿托伐他汀阿托伐他汀80mg vs. 安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀10mg vs. 安慰剂安慰剂治疗药物治疗药物无心脏病史无心脏病史研究期间卒中或研究期间卒中或TIA复发复发2型糖尿病代谢综合征型糖尿

27、病代谢综合征研究人群研究人群SPARCL（n=850）CARDS（n=2200）61%41%53%AHA/ACC 2007年会 “给人们留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危险给人们留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危险降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中风险降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中风险显著降低了显著降低了61。”CARDS主要研究者、伦敦大学附属医院内分泌与代谢病学主要研究者、伦敦大学附属医院内分泌与代谢病学John Betteridge教授教授 “这是这是首次首次显示他汀类药物可以使近期伴有卒中或显示他汀类药物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脉获益。令人印象深刻的是

28、阿托伐他汀在这的患者冠脉获益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在这些高危患者群中的获益程度。些高危患者群中的获益程度。”丹麦哥本哈根大学血管外科主任丹麦哥本哈根大学血管外科主任Henrik Sillesen教授教授CARDS亚组分析评论：SPARCL亚组分析评论：ARMYDA-ACS:阿托伐他汀是否改善接受介入治疗阿托伐他汀是否改善接受介入治疗的的ACS患者的预后？患者的预后？ARMYDA-ACS: 研究设计研究设计入选患者入选患者(n=191)非非ST段抬高的段抬高的ACS患者患者给予早期介入治疗（给予早期介入治疗（48小时）小时）阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d40mg/d40mg/dn=96)

29、安慰剂安慰剂(n=95)PCI术后术后（n=171）阿托伐他汀：阿托伐他汀： 40mg/d阿托伐他汀：阿托伐他汀：40mg/d随机分组随机分组主要终点：主要终点：30天内发生主要心脏不良事件天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）（死亡、心肌梗死或血运重建）术前术前12小时小时Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.随机、安慰剂对照研究随机、安慰剂对照研究阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂P=0.01Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.ARMYDA-ACS：PCI术前给

30、予阿托伐他汀，显著降术前给予阿托伐他汀，显著降低主要心脏不良事件低主要心脏不良事件1237142130PCI术后时间（天）术后时间（天）020406080100无主要心脏不良事件的存活率无主要心脏不良事件的存活率（）（）PCI: percutaneous coronary intervention95%83%1.3（0.36-4.8）3.6（1.1-10.4）4.2（2.1-12.2）0.75（0.44-2.8）0.88（0.59-3.9）0.12（0.05-0.50）023415NSTEMILVEF40%40%b-ab-a受体拮抗剂受体拮抗剂受体阻滞剂受体阻滞剂ACEI阿托伐他汀阿托伐他汀30天内发生主要心脏不良事天内发生主要心脏不良事件比值比（件比值比（OR）多因素分析显示，术前服用阿托伐他汀使术后主要多因素分析显示，术前服用阿托伐他汀使术后主要心脏不良事件显著降低心脏不良事件显著降低88%Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.ARMYDA-ACS结果公布：结果公布： AR