结核病免疫治疗研究进展

1、结核病免疫治疗研究进展缱健鏖麴童 909 匿塑 类药物,如:莫西沙星 .应用第四组中所有 敏感或未曾应用过的药物 .应用两种以上第 五组药物 .若 INH 为低耐 ,可选用高剂量的异 烟肼 .若为限局性病变可考虑外科治疗 .确 保有效的感染控制治疗 HIV.提供完善的监测 和充分的依从性支持 . 三,单一耐药和多耐药结核病的治疗策略 根据患者既往用药史和药敏试验 (DST)设计化疗方案，方案至少由四种以 上有效药物组成 .在药物选择时 ,常从第一 组药物开始选择 .可选择氟喹诺酮类药物 , ?学术天地?19?特别是在患者病变广泛时 .耐 R 的单一耐药或 耐多药患者可在强化期使用注射剂 .HE

2、Z 均 耐药的患者，可选择二线口服药物耐 H 的单或多耐药患者，疗程为 912 个月.耐 R 的 单一或多耐药患者，疗程为 1218 个月.注 射期为 23 个月 ,耐 R 的多耐药患者 ,在可能 的情况下,延长注射期至 6 个月. 耐药结核病的治疗 ,特别是 MDRTB$11 XDRTB 的治疗是结核病控制的关键 ,我们期待快速检测方法和新药问世 ,为降低耐药结 核病的死亡率 ,提高治愈率带来希望 . 结核病免疫治疗研究进展 解放军总医院第二附属医院结核病研究室 100091 程小星 结核是导致死亡人数最多的传染病之据世界卫生组织(WHO)的统计,2007 年全世界有近 1000 万活动性结

3、核病患者 ,其 中超过 400 万为痰菌阳性 ,有近 180 万人死于 结核病 .我国卫生部门公布的数据显示 ,我 国大约有 450 万结核病患者 ,发病人数在所有 传染病中位居第一位 ,每年大约有137Y 人死 于该病.艾滋病 72r1,0 了结核病的流行,在非 洲,有高达 50%的艾滋病病人患有活动性结 核.近年来由于耐药菌株的不断增多 ,治疗 难度越来越大 ,而耐多药和广泛耐药菌株的 出现导致部分结核病无药可治 . 长期的流行病学研究显示 ,虽然结核分 枝杆菌感染人数众多 ,但只有 10%左右的人 发病,说明机体的免疫系统可以产生有效的 抗结核免疫 ,控制结核分枝杆菌在人体内的 增殖.结

4、核病人免疫功能低下是结核病发病 的重要原因之一 .应用基因敲除小鼠等研究 结果证明 ,抗结核免疫主要依赖细胞免疫 , CD4T 细胞,CD8T 细胞,gdT 细胞$1:ICD1 限制性 T 细胞等均参与了抗结核免疫 ,其中以 CD4T 细胞的作用最为关键 ,其次是 CD8T 细胞免疫 .HIV 感染导致的 CD4T 细胞破坏和 数量减少是艾滋病致病的主要机制 ,而艾滋 病病人对结核分枝杆菌高度易感 ,患结核的 可能性较正常人高数十倍之多 ,证明 CD4T细胞在结核病的致病中起了重要的作用 .通 过提高机体的免疫功能有希望用于结核病的 治疗.近年来 ,国内外对结核病免疫治疗进行了积极的探索 ,本

5、文对相关进展进行简要 的综述.细胞因子治疗1.IFN v:是由 CD4,CD8,NK 细 胞,激活的巨噬细胞产生的细胞因子 ,在抗 结核免疫中起了重要的作用 .IFN.v 及其受 体缺陷的小鼠对结核分枝杆菌高度易感 .人 ?2O?IFN 一 7 受体遗传性缺陷容易出现严重的结核病 .研究证明,IFN_Y 可以激活巨噬细胞 ,通 过产生 NO 等杀灭寄生于巨噬细胞内的结核分 枝杆菌.由于在人体具有较好的耐受性 ,具备人 体实验的条件 ,可在给药途径等方面进行探 索,扩大病人样本数 ,确定在耐药结核病治 疗中的效果 .2.IFN.a:主要由巨噬细胞和 T 细胞产 生的炎性细胞因子 ,在抗结核免疫及

6、免疫病 理中起了重要的作用 .小鼠感染模型的研究 显示,IFN a 在结核肉芽肿的形成和维持中 是不可缺少的细胞因子 .Infliximab 是一种抗TNFa 抗体,在临床被批准用于风湿性关节 炎和克罗恩病（CrohnSdisease 的治疗. 长期使用 Infliximab 导致结核病的发病显着增 加.抗 TNFQ 抗体主要通过破坏 CD8 效应 记忆 T 细胞 ,抑制机体的抗结核免疫力 . 关于 IFNo 对耐药结核病人治疗效果 , 由于以往研究病人数量比较少 ,确切的疗效 还有待进一步研究 .3.IL 4:属于 Th2m 胞因子，具有抑制Thlft/胞免疫的作用.BALB/CIL 一 4

7、 基因敲除 小鼠感染 H37Rv后,肺菌荷量比正常对照小 鼠低 100 倍隅;但 C57B1/6/J鼠结果有差异.在 动物模型的研究证明 ,抗 IL 一 4 抗体治疗可以显 着降低小鼠肺，脾中的菌荷数】拮抗 IL 一 4 功 能有可能用于结核病的治疗 ,值得进一步研 究.二. 非致病性分枝杆菌辅助治疗 母牛分枝杆菌是快速生长 ,非致病性的 环境分枝杆菌 ,具有较强的诱导 Th1 细胞免 疫反应的作用 .国内外研究证明 ,母牛分枝 杆菌免疫治疗可促进痰菌阴转 ,改善临床症 状,是一有效的辅助治疗手段 ,但也存在争 议.国内目前使用的微卡是基于母牛分枝杆 菌的免疫调节剂 .初乃惠等阻叫对 203

8、例耐多 药结核病患者进行了母牛分枝杆菌辅助治疗 结核病健康教育 2009 年第 1 期 效果的研究 ,发现在促进结核病人病灶吸收 , 症状改善方面有一定的作用.Xu 等在结核 分枝杆菌感染小鼠注射母牛分枝杆菌 ,发现 CD4IFN vT 细胞比例增加 ,CD4IL 一 4T 细 胞比例下降 ,肺菌荷数显着减少 .三. 抑制调节性 T 细胞免疫治疗 调节性 T 细胞(regulatoryTcell,Treg), 除了表达 CD4NCD25#, 主要的特征性分子 是 Foxp3, 是 Tregftt 胞的鉴定的重要依据 . Treg 具有抑制免疫的作用 ,主要通过抑制细 胞因子分泌 ,T 细胞增殖

9、 ,抑制抗体产生等发 挥作用 ,是机体免疫系统的重要组成部分 , 可以防止过度的免疫反应 . 在结核病人 Treg 数量显着增加 ,可能在 结核病人免疫抑制和免疫耐受中起了非常重 要的作用 .结核性肉芽肿的免疫病理研究 显示,CD4Foxp3Treg 数量明显增加，而CD8T 细胞数量则减少.抑IJTreg 将有可 能用于结核病的免疫治疗 .四. 治疗性疫苗 国内外对 DNA 疫苗作为结核病治疗性 疫苗的可行性进行了比较多的研究 .表达 Hsp65,Ag85A,Ag85B,MPT64等结核分 枝杆菌抗原的 DNA 疫苗,在动物感染实验中 具有免疫治疗作用 ,可以显着提高疗效 .Yu 等应用表达

10、Ag85B,MPT64MPT 83 的 DNA 疫苗研究了在动物感染模型中的治疗作 用 ,发现可以显着降低小鼠结核分枝杆菌肺 菌荷数 .但也有研究显示 ,对已经具有免疫 反应的动物 ,DNA 疫苗可以加重结核病的病 情这值得在今后的研究中予以重视，特 别是进入临床试验时 .五. 信号转导通路特异性治疗 结核分枝杆菌在体内主要感染巨噬细 胞 ,寄生于巨噬细胞的吞噬小体内 ,它通过操 纵宿主细胞信号转导通路 ,阻止吞噬小体与溶 酶体的融合 ,达到在细胞内寄生的目的 ,不被 吞噬细胞杀灭 ,是其致病的主要机制 n. 结核病健康教育 2009 年第 1 期 Kuijl 等应用针对激酶的 RNAi 文库

11、筛选 了与结核分枝杆菌细胞内繁殖相关的激酶 , 发现 AKTi（ 又称为PKB） 及其相关激酶在结 核分枝杆菌细胞内生长中起了重要的作用 . AKTl 小分子抑制性药物可以拮抗结核分枝 杆菌对巨噬细胞信号通路的修饰 ,抑制结核 分枝杆菌在细胞内的生长 ,且对宿主细胞没 有明显的毒性 m.研究证明,AKT 激活可以 延缓吞噬小体与溶酶体的融合 ,有利于病原 菌的寄生 u.抑IAKT1 可通过调控 Rabl4 活 性,诱导吞噬小体与溶酶体的融合 ,促进吞 噬溶酶体形成 ,显着提高杀死细胞内寄生细 菌的能力 .阻断结核分枝杆菌逃逸巨噬细 胞杀灭有希望成为新的免疫治疗途径 .六. 结核特异性抗体治疗

12、抗结核免疫以细胞免疫为主 ,以往认为抗体治疗效果有限 .研究显示 ,单克隆抗体 治疗可显着延长结核分枝杆菌感染小鼠的存 活时间 ,减少肺菌量 .结核分枝杆菌特异性 IgA 单克隆抗体鼻内用药可以显着减少小鼠肺 内的菌荷量n.IFN.y+IgA 单克隆抗体联合治 疗具有协同效应 ,能显着增强 IgA对感染小鼠 的保护效果口.结核病免疫治疗目前基本上处于探索阶 段,但随着耐多药和广泛耐药菌株的不断增 多,可以预见 ,免疫治疗将在结核病治疗中 发挥越来越重要的作用 .参考文献1.WHO.Globaltuberculosiscontrol:epidemiology,strategy,financing

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