第三章双官能团切断

1、Chapter 3 : Disconnection of Bifunctional Groups1.1.- - 羟基醛酮和羟基醛酮和，-不饱和醛酮的合成不饱和醛酮的合成（1）- 羟基醛酮羟基醛酮可借助于可借助于醇醛缩合反应醇醛缩合反应(Aldol Condensation )来制备来制备 HO2HO_/H2OHOHO5oC4-5 hoursO2OHOBa(OH)2CHO+ HCHOK2CO3HOCHOOCHOHO+NaOHH2OOCHOO+CHOH2ONaOHO如果缩合产物为苄如果缩合产物为苄醇衍生物，则极易醇衍生物，则极易脱水生成脱水生成，-不饱不饱和醛酮和醛酮。 两分子都含有两分子都含有-

2、H的醛酮缩合，得四种产物，在合成上无意义。的醛酮缩合，得四种产物，在合成上无意义。自身缩合自身缩合 一分子含有一分子含有-H的醛酮，另的醛酮，另一分子不含。一分子不含。分子内醇醛缩合反应是合成分子内醇醛缩合反应是合成环状化合物环状化合物的重要方法的重要方法 含含-H的硝基化合物的硝基化合物也可以与醛酮发生醇醛缩合反应，这是制备也可以与醛酮发生醇醛缩合反应，这是制备-硝基醇、硝基醇、-氨基醇的一种方法氨基醇的一种方法 OOKOH/H2OOOONa2CO3H2OOHO2NO+KOHH2O2NOOHH2/PdN H2OHExample 切断OHCHOCHOCH2OOHCHO切断TMTM合成合成 略略

3、合成合成 略略CHOOHCHOOH2OH切断TMOOHO合成合成 略略OHOOOHOOOOOOOOOO合成合成TMPhPhOOPhPhOHOPhCHOKCNHNO3or CrO3OHO-TM补充知识点：补充知识点：安息香缩合安息香缩合 机理机理KCNCArOHHCOArArCHOArCHOArCOHCN _ArCOHCN -ArCHO- CN-CArOHCNCH ArO - CArOCNCH ArOH-CArOCH ArOH切断合成合成TMHONH2HONH2FGIHOO2NOO2N+HOO2NOO2N+NaOEtH2/NiTM切断合成合成TMPhPhOOPhCHO+PhPhOTMO+ PhC

4、HO2NaOH10%二苄叉丙酮丙酮联苯乙烯酮 切断合成合成TMOOOO E tOO+B rB rOOEtO2CEtO2CO E tOOOOKOHH2OTMOH-1.+H3O2.heat3.NaOEt1.BrBr2.O（2）-羟基醛酮还可以通过羟基醛酮还可以通过1，3 二噻烷二噻烷(1,3-dithiane)来完成来完成 HROSH SHH+SSHRHgCl2/H2OCH3CNROOHn-BuLiSSR-O HSS RO3O+HExample 极性转换极性转换 n-BuLiHHOSH SHH+SSHHHgCl2/H2OCH3CNHOOHSSH-OOHSSHSH SHH+RROSSRR切断合成合成

5、TMaOO HabbO+ CH3CHOHOO+OOH 总之，所谓总之，所谓极性转换极性转换(Polarity reversal)就是在反应过程中将一种反应物碳原子的就是在反应过程中将一种反应物碳原子的正常正常极性极性(例如，醛酮羰基碳的电正性例如，醛酮羰基碳的电正性)转变成相反极性转变成相反极性。利用此相反极性与另一反应物起反。利用此相反极性与另一反应物起反应生成产物，最终达到合成设计中需要合成的目标分子。应生成产物，最终达到合成设计中需要合成的目标分子。 n-BuLiHO+SH SHHHssSS-ssOHHgCl2/ H2 OCH3 CNTM1.O2.H3O+2. 12. 1，3 - 3 -

6、 二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成Claisen 缩合缩合反应是制备反应是制备1，3 - 二羰基化合物的重要反应二羰基化合物的重要反应 切断合成合成(1) 同酯缩合同酯缩合 TMPhCO2EtOPhPhCO2EtOPhPhCH2CO2Et2EtO / EtOH-TMPhCH2CO2Et2相同酯间的相同酯间的Claisen 缩合反应所得的产物缩合反应所得的产物-酮酯酮酯，经水解，脱二氧化碳，可生成，经水解，脱二氧化碳，可生成对称酮对称酮。 PhPhO切断合成合成TMOFGAOEt O2CCO2Et2OOEt O2CCO2Et2 NaHheatH2O/ H+TM(2) 异酯缩合异酯缩合-交叉交

7、叉Claisen 缩合缩合有一种没有有一种没有-氢氢 CO 2 Et CO 2 Et CO 2 Et+NaOEt EtOHEtO O O CO 2 Et CO - EtO CO 2 Et O + HCO2EtNaOEtH3O+OEtOCO2EtHO1.2.OEtOCO2Et+CO2EtONaOEtH3O+1.2.CO2EtEtOOEtO+NaOEt1.EtOHCO2EtCO2Et2切断合成合成TMCO2EtPhPhFGAFGACOCO2 2EtEtPhPhPhPhCOCO2 2EtEtPhBr+CO2EtCO2EtPhACO2EtCO2EtPhPhBr +CO2EtCO2EtACO2EtCO2

8、EtPhCO2EtCO2EtPhCO2Et+orEtOOEtO？CO2EtPhPh芳基卤代物上进行亲核取代反应是很困难的芳基卤代物上进行亲核取代反应是很困难的 ！ Ph CO 2 Et+ EtO OEtO NaOEt CO 2 Et Ph Ph CO 2 Et +1.H 3 O2.3.EtOH, H + TM C O 2E t P h C O 2E t .EtONa .PhCH 2 Br 12切断TMTM切断合成合成 略略CHOCO2EtCO2Et+ HCO2EtCHOCO2EtCO2EtEtCO2Et合成合成 略略CO2EtEtCO2EtaCO2EtCO2EtEtBrBrbEtCO2EtCO

9、2EtCO2Et+（3）分子内的）分子内的Claisen 酯缩合反应酯缩合反应-Dieckmann 缩合缩合切断合成合成TM环状酮、环状环状酮、环状-酮酯的合成酮酯的合成 CO2EtOCO2E tOCO2EtCO2EtNaOEtEtOHTMCO2EtCO2EtTMheatH2O/ H+O在发生在发生Dieckmann缩合时，是缩合时，是-亚甲基亚甲基而不是而不是-次甲基中的氢被酰基置换。次甲基中的氢被酰基置换。 CO2EtCO2EtNaOEtEtOHCO2EtO？思考思考！，（4） 酯与醛酮间的缩合酯与醛酮间的缩合 酯与醛酯与醛醛基碳与酯的醛基碳与酯的- 碳间发生缩合碳间发生缩合 MeOHO+

10、OEtONaOEtOEtOMeOOHH+heatOEtOMeO可用于制备可用于制备-羟基酯以及羟基酯以及，-不饱和酯不饱和酯 所用的碱所用的碱NaOEt、NaNH2和和NaH Reformatsky 反应也可制备这两类物质反应也可制备这两类物质 醛或酮与醛或酮与-卤代酸酯卤代酸酯和和锌锌在惰性溶剂中在惰性溶剂中反应反应，经，经水解后水解后得到得到-羟基酸酯羟基酸酯。补充知识点：补充知识点：Reformatsky 反应反应反应机理反应机理有机锌试剂有机锌试剂TM切断合成合成CO2EtCO2EtCHOCO2Et+CO2EtHOCHOCO2Et NaOEtheat+H2O / HTMCO2EtHOA

11、nother way？OOTM切断合成合成OOOOHOEtOOEtOHCOHOHC+HCHOOHCOHOHCHCHOK2CO3OOEtNaOEtTMHOOONMe2Exercise扩瞳剂扩瞳剂 切断合成合成HOPhONMe2OFGIHOPhOEtOHONMe2+O+ NMe2OPhOEtOBr+ 脂肪族羧酸在少量红磷（或卤代磷）存在下可以直接溴化脂肪族羧酸在少量红磷（或卤代磷）存在下可以直接溴化或氯化，生成或氯化，生成-卤代酸卤代酸 HOPhOEtOPhOHOPhOEtOBrATMO + NMe2HONMe2AP,Br22EtOH1O.Zn,Et2O21OOOClOEtOOOOClOEtO酮与

12、不同酯之间的混合酮与不同酯之间的混合Claisen缩合是非常有效的合成缩合是非常有效的合成1，3-二酮二酮的通法。的通法。 酯与醛酯与醛OOOOOONaHOOEtO+OOEtO+TM切断合成合成ababOO+OEtTM切断合成合成老鼠药老鼠药OOOOOOCO2EtCO2EtO+OOEtOO+aCO2EtOObabbase+OCO2EtCO2EtCO2EtOObaseTM3 ） 1,5-Dicarbonyl compound 1, 5- 二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成迈克尔加成迈克尔加成反应是合成反应是合成1，5 二羰基化合物的重要反应二羰基化合物的重要反应 活泼亚甲基活泼亚甲基 、- 不

13、饱和不饱和醛、酮、羧酸酯、腈、硝基化合物等的共轭加成醛、酮、羧酸酯、腈、硝基化合物等的共轭加成RORORROOROROZ或Z为不饱和基团，(1)为给体，(2)为受体。 baseCZHCCZCHZ+CCZ(1)(2)OCO2EtCO2Et+NaOEtEtOHCO2EtCO EtOOOCO2Et+OOCO2EtPhO+OEtOHKOEtOPhOe.g.不对称酮发生不对称酮发生Michael加成反应时，发生在加成反应时，发生在取代较多取代较多的的-碳上碳上EtOHKOEt2假如使用过量的受体，就有可能发生二烷基化：假如使用过量的受体，就有可能发生二烷基化： OCO2EtCO2Et+HO-OOCO2E

14、tCO2Et利用利用Michael反应对反应对1，5 二羰基化合物的切断：二羰基化合物的切断： 5RROO1243aba a2RO1-+ +43RO5RO123b-4RO5+abOOCO2EtOCO2EtO1. stable anion2. obtainableOCO2EtO两种切断中，只有一种能得到稳定的碳负离子两种切断中，只有一种能得到稳定的碳负离子OOEtCNOOOEtCNOOOEtCNOCHOOEtCNOOCHOMichael addition is very important in some long synthetic processes.两条合成路线都是可取的两条合成路线都是可

15、取的 OOEtOOOEtOOOOOEtOOOHCOOOEtOOOEtORobinson由由Michael反应反应和和环化反应环化反应所组成的过程称为所组成的过程称为鲁宾孙成环反应鲁宾孙成环反应 Robinson annelation 该反应分为两步，第一步是该反应分为两步，第一步是Micheal加成反应加成反应，第二步是，第二步是羟醛缩合反应羟醛缩合反应。OMeOOOMeOOOMeCHOOOOEtOOMeOOTM切断合成合成 O OMe OMe CHO O HO - OCO 2 EtbaseO CO 2 EtO OMe H /H 2O+ TMOOOOOOCO2EtBrOTM切断合成合成 略略

16、Mannich 碱经烷基化得到碱经烷基化得到Mannich碱的季铵盐，后者在碱性介质中碱的季铵盐，后者在碱性介质中发生消除反应，生成所需要的乙烯基酮。发生消除反应，生成所需要的乙烯基酮。 乙烯基酮的获得乙烯基酮的获得-RO CH2OR2NHRONR2MeIRONR2Me+ROH+B:Mannich reactionMannich碱碱Mannich碱的季铵盐碱的季铵盐OOOOOOOCO2EtBrOTM切断合成合成O CO 2 EtO NaOEtBr PhCO 2Et OPh 1. HCHO,Me 2NH2. MeI 3碱碱 O Ph CO 2 Et H+heatTMONMe I+ _4. -羟基

17、羰基化合物羟基羰基化合物(-羟基酸和羟基酸和-羟基酮羟基酮)的合成的合成（1）-羟基酸羟基酸 OHCO2HOHCNO+ HCNTM切断合成合成OHCO2HCO2HOHCO2HCO2HOHCO2HCO2Et+HCO2EtBr+CO2EtCO2EtCO2EtCO2EtCO2EtCO2EtBrEtO_1.2.+H2O/HheatCO2HEtOH/H+CO2EtNaOEtHCO2EtOHCO2H+HCNH3OTMTM切断合成合成OOCO2HOOCO2HFGICO2HCO2HHOCO2HOCO2EtCO2Et+OOO2CO2HOH+OTMCO2EtCO2Et+EtONa,H3O1.2.HCNOH_H3O

18、+1.2.3.HomeworkOOHOOOHOCO2HOHOHCHOOHCHO+ HCHOHCN（2）-羟基酮的合成羟基酮的合成OOHCHCHC CNaR ROHRO 炔烃和烯烃炔烃和烯烃一样可以被水合，在汞盐催化下，一样可以被水合，在汞盐催化下，一分子水加到叁键上。一分子水加到叁键上。但是乙炔加水得到的是乙醛，但是乙炔加水得到的是乙醛，取代乙炔加成后得到的是酮取代乙炔加成后得到的是酮。其中，一元取。其中，一元取代炔烃得到的是甲基酮，二元取代乙炔得到的是不同结构酮的混合物，代炔烃得到的是甲基酮，二元取代乙炔得到的是不同结构酮的混合物，该该反应遵循马氏规则反应遵循马氏规则。 反应第一步应该生成烯

19、醇产物，烯醇化合物很不稳定，极易发生异构反应第一步应该生成烯醇产物，烯醇化合物很不稳定，极易发生异构化形成稳定的碳基化合物。化形成稳定的碳基化合物。 H2SO4Hg+2TM切断合成合成 略略OOHOOHOHO+CHHCTM切断合成合成OOOOOOH OHFGIOH OH2 OCHHC+OHOHCHHCTMONaNH2,NaNH2O,1.2.H2SO4Hg2+TM切断合成合成 PhPhOPhPhPhPhOPhPhPhPhOOOPhPh+PhPhOOHFGIPhPhOHHCO2Et + PhCH2Br PhCHO CN - P h P h O O O Ph Ph P h P h O OH Ph P

20、h OH CrO 3 PhCH 2 Br 1.Mg,Et 2 O 2.HCO 2 Et CrO 3 碱 TM77 -羟基酮还可用羟基酮还可用酮醇缩合酮醇缩合(Acyloin Condensation)来合成来合成脂肪酸酯在脂肪酸酯在金属钠金属钠作用下，在无水的惰性溶剂中还原，生成脂肪族作用下，在无水的惰性溶剂中还原，生成脂肪族-羟基酮羟基酮 CO2EtNa, Et2OH2OOOH1.2.2CO2EtCO2EtOOHNa, Et2OH2O1.2.TM切断合成合成OOHOOHCO2EtCO2EtCO2EtCO2Et+CO2EtCO2EtCO2MeCO2MeTsOHMeOHOOONa/K还可以借于极

21、性转换还可以借于极性转换(1，3 二噻烷二噻烷)来合成来合成-羟基酮羟基酮TM切断合成合成H+SHSHCHOSSHSSHOHgCl2/H2OHOOn-BuLi2.CHO1.OHPhOOHPhOCH3 CHO + PhCHOSH SHH+SSHCH3CHOSSPhHOHgCl2/H2OCH3CNTMn-BuLi+PhCHO2.H2O/H1.3.5. 1, 2 二醇的合成二醇的合成（1）借助于烯烃的羟基化，主要有两种：）借助于烯烃的羟基化，主要有两种： TM切断OsO4or KMnO4OHOHRCO3HOOHOHH3O+PhOHOHPhOHOHPhOPh3PPh+（2）片呐醇）片呐醇 (Pinac

22、ol) 的合成的合成 它之所以不平凡，在于它的产物能起它之所以不平凡，在于它的产物能起Pinacol 重排重排生成生成叔烷基酮叔烷基酮：RRO2Mg-HgRRRROH OHRRRROHOHH+Pinacol rearrangementRRROR醛酮的片呐醇偶联是合成片呐醇的经典而有效的方法之一，也是形成醛酮的片呐醇偶联是合成片呐醇的经典而有效的方法之一，也是形成C-C键的有效途径，一般通过醛酮与金属试剂或金属络合物作用来实现。键的有效途径，一般通过醛酮与金属试剂或金属络合物作用来实现。CH3CCH3OHCCH3CH3OHH+H2OCH3CCH3OHCCH3CH3OH2+CH3CCH3OHCCH

23、3CH3+CH3CCH3OHCCH3CH3+H+CH3CCH3OCCH3CH3补充知识点：补充知识点：片呐醇（片呐醇（Pinacol）重排）重排（分子内（分子内CC重排）重排） 不对称的取代乙二醇中，两个羟基中电子云密度大的那个首不对称的取代乙二醇中，两个羟基中电子云密度大的那个首先质子化：先质子化：C CH2OHCCH2OHCCH2OHCHCHOCCH2OH+_ H2O_ H+_ H+主要次要OHCHOH3CCCH3OHCH3COCCH3+COCCH3CH3H+_ H2O主要产物 质子化以后，亲核性强的基团优先迁移，总体的迁移基团迁移质子化以后，亲核性强的基团优先迁移，总体的迁移基团迁移活泼

24、性顺序如下：活泼性顺序如下： 对甲氧基苯基对甲氧基苯基 对甲基苯基对甲基苯基 苯基苯基 对溴苯基对溴苯基 烷基烷基 氢氢 反应经过了一个邻基参与的三元环状碳正离子，因此重排基反应经过了一个邻基参与的三元环状碳正离子，因此重排基团和离去的质子化羟基处于反式位置：团和离去的质子化羟基处于反式位置： OHOCH3OHOHOHOHOCH3+OH2OH+OH2TM切断合成合成ExerciseOOOHOHO2O2Mg-HgbenzeneOHOHH +TM 6. 1,4 二官能团化合物的合成二官能团化合物的合成1) 1，4 二羰基化合物二羰基化合物(1) 为反常合成子为反常合成子 ROX1RCO2EtO2a

25、) 借助活化导向来完成借助活化导向来完成合成等效剂合成等效剂 RROO12+RO1(1)2RO_(2)TM切断合成合成OOOOFGAOOCO2EtOCO2Et+ BrOOBrOBr2HBrOCO2EtEtONaOOCO2Et+H3OTMTM切断合成合成OCO2EtOCO2Et FGAOCO2EtCO2EtOCO2Et+BrCO2EtOH HNO 3 EtOH/H +CO 2 Et CO 2 Et NaOEtO CO 2Et OCO 2Et CO 2Et B r C O 2 E tNaOEtH2O/H+, EtOH,H + TM 1.2.假如不采取活化导向，就会发生假如不采取活化导向，就会发生D

26、arzen 环氧丙酸酯缩合反应：环氧丙酸酯缩合反应： Darzen 反应反应的通式：的通式： 反应机理反应机理OBrCO2Et+NaOMeOCO2EtRROXCO2EtR+base12313ORRRCO2Et2b）借助烯胺来合成）借助烯胺来合成烯胺也可以看作是烯胺也可以看作是碳负离子的合成等效剂碳负离子的合成等效剂 把第二胺把第二胺(常用的是常用的是六氢吡啶六氢吡啶、四氢吡咯四氢吡咯、吗啉等、吗啉等)和能够烯醇化和能够烯醇化(有有-H)的羰基化合物一起加热，就生成的羰基化合物一起加热，就生成烯胺烯胺： 与活泼卤代烃，如与活泼卤代烃，如CH3I、PhCH2X 等，烯胺发生等，烯胺发生C-烃基化反

27、应烃基化反应 O+NON+-OHNN+N(Minor product)(Major product)H2O_ONH+NOPhPhCl1H O 22和和，- 不饱和羰基化合物发生不饱和羰基化合物发生Michael加成反应加成反应 和酰氯或酸酐进行和酰氯或酸酐进行C-烷基化反应烷基化反应N+CNEtOHreflex+NCNH2OOCNN+RClO：_+NROClOROHClH2O+NROH- Cl_NRO-H+OOOO+ + BrOTMOOONNH+baseTM+BrOH2O/H2.1.2）-羟基羰基化合物的合成羟基羰基化合物的合成OHPhO通过提供稳定的通过提供稳定的碳负离子试剂碳负离子试剂和和

28、环氧化合物环氧化合物的反应来合成的反应来合成 OHPhOO-OHPh+O+R2NHHNR2+OPh1。.2.H /H2OTM90TM切断合成合成BrOBrOFGIOHOOCO2EtO+TM切断合成合成 略略3）酮酸等的合成酮酸等的合成CO2HOCO2HOO+ CN_+OKCNOCNH2O/HTM93TM切断合成合成7. 1，6 二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成 重接法重接法是合成是合成1，6 - 二羰基化合物二羰基化合物的常用战略的常用战略. 基于取代基于取代环己烯环己烯的氧化破环反应的氧化破环反应. PhCO2HOPhCO2HOPhPhOHO1.PhMgBr2.H3O+PhPhOHH3PO4O3