脆性糖尿病与胰岛素治疗

1、脆性糖尿病与胰岛素治疗的新进展糖尿病的定义糖尿病的定义 糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或和胰岛素作用障和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。显著高血糖、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。显著高血糖的症状有多尿、烦渴、多食及体重减轻的症状有多尿、烦渴、多食及体重减轻American Diabetes Accosiation, 2003糖尿病诊断标准的确立：血糖与微血管并发症的关系05

2、101520视网膜病变视网膜病变(%) FPG 2hPG HbA1cDiabetes Care 26, Supplement 1, Jan 2003 FPG(mg/dl) 42- 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109- 120- 2hPG (mg/dl) 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- HbA1c(%) 3.3- 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 8.2- 高血糖及糖尿病的诊断标准Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,199

3、9;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7. FPG (mmol/L)OGTT 2小时血糖 (mmol/L)7.07.8 11.1 5.6糖尿病空腹血糖受损IFG糖耐量减低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常血糖正常高血糖及糖尿病的诊断标准Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE,

4、 et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7. FPG (mmol/L)OGTT 2小时血糖 (mmol/L)7.07.8 11.1 5.6糖尿病空腹血糖受损IFG糖耐量减低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常血糖正常高血糖及糖尿病的诊断标准Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabe

5、tes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7. FPG (mmol/L)OGTT 2小时血糖 (mmol/L)7.07.8 11.1 5.6糖尿病空腹血糖受损IFG糖耐量减低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常血糖正常糖尿病分型I I、1 1型糖尿病型糖尿病 A.A.免疫性免疫性 (LADA)(LADA) B.B.特发性特发性IIII、2 2型糖尿病型糖尿病IIIIII、其他特异型、其他特异型A.

6、 A. 细胞功能基因缺陷细胞功能基因缺陷 B. B. 胰岛素作用的基因异常胰岛素作用的基因异常 C. C. 胰腺外分泌疾病胰腺外分泌疾病 D. D. 内分泌疾病内分泌疾病 E. E. 药物或化学制剂所致的糖尿病药物或化学制剂所致的糖尿病 F. F. 感染感染 G. G. 非常见的免疫介导的糖尿病非常见的免疫介导的糖尿病 H. H. 并有糖尿病的其他遗传综合征并有糖尿病的其他遗传综合征IVIV、妊娠糖尿病妊娠糖尿病脆性糖尿病定义脆性糖尿病定义 临床称谓临床称谓 血糖波动大血糖波动大(高、低高、低) 易发低血糖易发低血糖原因原因 胰岛胰岛细胞功能差、严重缺乏胰岛素细胞功能差、严重缺乏胰岛素 肝肾功

7、能差（无法维持空腹血糖）肝肾功能差（无法维持空腹血糖） 胰岛素抵抗不严重胰岛素抵抗不严重碳水化合物（糖）碳水化合物（糖） 多糖或双糖多糖或双糖 肝糖原肝糖原肌糖原肌糖原 脂肪脂肪 脂肪酸和甘油脂肪酸和甘油酮体酮体蛋白质蛋白质 氨基酸氨基酸糖异生糖异生 储存储存肝糖输出肝糖输出葡萄糖被吸收入细胞，用来供给能量葡萄糖被吸收入细胞，用来供给能量多余能量以糖原的形式储存于肝脏或肌肉多余能量以糖原的形式储存于肝脏或肌肉或以脂肪的形式储存于脂肪组织或以脂肪的形式储存于脂肪组织肝脏可通过糖异生提供更多的葡萄糖肝脏可通过糖异生提供更多的葡萄糖 血浆中的葡萄糖血浆中的葡萄糖=血糖血糖胰岛素是血糖利用的钥匙胰岛素

8、是血糖利用的钥匙胰岛素的作用：胰岛素的作用： 抑制肝脏释放葡萄抑制肝脏释放葡萄; ; 介导葡萄糖进入细胞介导葡萄糖进入细胞影响胰岛素释放的因素影响胰岛素释放的因素: :血糖、拮抗激素等血糖、拮抗激素等血糖血糖增高增高时时（6-8mmol/L6-8mmol/L） 胰岛胰岛分泌分泌胰岛素胰岛素血糖血糖降低降低时时（6-4mmol/L6-4mmol/L） 胰岛素分泌胰岛素分泌下降下降血糖正常血糖正常血糖上升血糖上升血糖下降血糖下降 胰腺抑制胰岛素的分泌：胰腺抑制胰岛素的分泌： 1.增加肝糖原分解成葡萄糖2.刺激肝脏糖异生3.抑制细胞对葡萄糖的摄取 胰腺分泌的胰岛素：胰腺分泌的胰岛素： 1.减少肝脏生

9、成葡萄糖2.增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取4-8mmol/L肝糖原肝糖原升血糖的激素：升血糖的激素： 胰高糖素胰高糖素 肾上腺素肾上腺素 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素甲状腺素甲状腺素 去甲肾上腺素去甲肾上腺素生长激素等生长激素等降血糖的激素：降血糖的激素：胰岛素胰岛素抑制抑制胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素摄入食物摄入食物餐后血糖餐后血糖合成糖原合成糖原合成糖原合成糖原空腹血糖空腹血糖60-80%空腹血糖空腹血糖20-40%细胞代谢供能细胞代谢供能 1 糖供能、糖供能、1个分子产生个分子产生38 ATP 胰岛素介导胰岛素介导 低耗氧低耗氧 2 脂供能、脂供能、氧化氧化 产生产生 ATP 不需要胰岛素

10、介导不需要胰岛素介导 高耗氧高耗氧 （酮症）（酮症）能量代谢障碍的后果能量代谢障碍的后果1 脂肪供能为主脂肪供能为主 血甘油三酯升高血甘油三酯升高 脂毒性损害脂毒性损害2 细胞变性凋亡细胞变性凋亡 PKC系统兴奋系统兴奋正常人基础和进餐时的正常人基础和进餐时的胰岛素分泌模式胰岛素分泌模式时间时间10108 86 60 07 7 8 8 9 9 101011111212 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9A.MA.M. .P.MP.M. .早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐7575505025250 0基础胰岛素基础胰岛素基础血糖基础血糖胰岛素胰岛素(mu/L)(mu/

11、L)血糖血糖(mmol/L)(mmol/L)餐后血糖餐后血糖 餐时胰岛素餐时胰岛素正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌l第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激,在在0.5-1.0分钟的分钟的潜伏期后潜伏期后,出现快速分泌峰出现快速分泌峰,持续持续5-10分钟分钟后减弱后减弱.反映反映 细胞储存颗粒中胰岛素的细胞储存颗粒中胰岛素的分泌分泌l第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后其峰值位于刺激后30分钟左右分钟左右.反映新合反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌成的胰岛

12、素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间时间( (分钟分钟) )血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖= 7.9mmolpmmol/LTime0600100014001800220002000600800600400200Insulin secretion (pmol/min)Normal subjectsType 2 diabetes 2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素胰岛素分泌模式分泌模式Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:7770胰岛素药物药代动力学特点 人体每天生理性的胰岛素量人体

13、每天生理性的胰岛素量24-4824-48国际单位国际单位 胰岛胰岛细胞产生的胰岛素细胞产生的胰岛素 3-53-5分钟到达肝脏分钟到达肝脏80%80%肝细胞结合介导肝细胞结合介导 葡萄糖进入肝细胞进行代谢葡萄糖进入肝细胞进行代谢 皮下注射胰岛素需要血液循环近皮下注射胰岛素需要血液循环近4040分钟分钟 才能到达肝脏进行代谢才能到达肝脏进行代谢 促泌剂型更贴近生理性治疗促泌剂型更贴近生理性治疗 Frederick G.BantingFrederick G.Banting (1891-1941) (1891-1941)James B.CollipJames B.Collip (1892-1965)

14、(1892-1965)Charles H BestCharles H Best (1899-1978) (1899-1978)J.J.R. MacleodJ.J.R. Macleod (1876-1935) (1876-1935)胰岛素的结构SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015

15、202530SSSS胰岛素制剂发展胰岛素制剂发展 纯度不断提高、免疫原性不断降低纯度不断提高、免疫原性不断降低 动物胰提取动物胰提取- -人工半合成人工半合成- -基因工程人工生物合成基因工程人工生物合成 从短效制剂从短效制剂- -中中- -长效长效- -预混预混- -超短效超短效- -真长效制剂真长效制剂 给药方法改进给药方法改进 普通注射器普通注射器-BD-BD-胰岛素笔胰岛素笔- -无针注射器无针注射器- -胰岛素泵胰岛素泵 喷雾剂喷雾剂 栓剂栓剂 口服剂口服剂 等等ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyC

16、ysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysB28LysPro胰岛素及类似物的化学结构胰岛素及类似物的化学结构ProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸十四烷酸IGF-1受体结合受体结合Asp门冬胰岛素是门冬胰岛素是AspAsp替代替代B28B28的的ProPro，使得其的分子间的聚合力降低，使得其的分子间的聚合力降低 赖脯胰岛素赖脯胰岛素ProPro和和LysLys相互换相互换位而成地特胰岛素去掉了位而成地特胰岛素去掉了B30B30的的ThrT

17、hr，在，在B29B29连接了酰化的十四烷酸连接了酰化的十四烷酸 甘精胰岛素甘精胰岛素B B链末端增加链末端增加2 2个个ArgArg，A21A21位置位置GlyGly取代取代AsnAsnKarsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.常用胰岛素制剂和作用特点常用胰岛素制剂和作用特点胰岛素制剂起效时间（h）高峰时间（h）有效作用时间（h）药效持续时间（h）超短效胰岛素类似物（IA）0.25-0.50.5-1.53-44-6短效胰岛素（RI）0.5-12-33-66-8中效胰岛素（NPH）2-46-1010-1614-18预混胰岛素70/300.5-1

18、双峰10-1614-18预混胰岛素50/500.5-1双峰10-1614-18长效胰岛素类似物（来得时）1-2无2424胰岛素治疗方法分类胰岛素治疗方法分类 胰岛素常规治疗胰岛素常规治疗 胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗 胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗 胰岛素静脉治疗胰岛素静脉治疗 胰岛素长期或短期治疗胰岛素长期或短期治疗胰岛素治疗对糖尿病患者作用胰岛素治疗对糖尿病患者作用矫正胰岛素不足矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低高糖对降低高糖对 - -细胞的毒性作用（降

19、血糖）细胞的毒性作用（降血糖）促进代谢（细胞）合成促进代谢（细胞）合成胰岛素治疗的不良反应胰岛素治疗的不良反应 常见常见低血糖反应低血糖反应胰岛素性水肿（胰岛素性水肿（4-64-6周）周）眼屈光不正眼屈光不正2 2型肥胖病人体重增加型肥胖病人体重增加 罕见罕见皮下脂肪萎缩或肥大皮下脂肪萎缩或肥大胰岛素过敏胰岛素过敏胰岛素耐药胰岛素耐药胰岛素及功能与血糖关系胰岛素及功能与血糖关系 空腹血糖高空腹血糖高- -胰岛胰岛 细胞功能差细胞功能差 补充长效胰岛素补充长效胰岛素 餐后血糖高餐后血糖高- -胰岛素抵抗为主胰岛素抵抗为主 可以给予短效胰岛素可以给予短效胰岛素 或加口服胰岛素增敏剂或加口服胰岛素增

20、敏剂胰岛素治疗注意点胰岛素治疗注意点 胰岛素的每日治疗剂量（因人而异）胰岛素的每日治疗剂量（因人而异） 4-100 4-100 单位单位/ /日日 NPHNPH、长效或短效的量因人而异、长效或短效的量因人而异长效、长效、NPHNPH管空腹血糖管空腹血糖短效、超短效管餐后血糖短效、超短效管餐后血糖 胰岛素治疗注意点胰岛素治疗注意点四次注射四次注射 R R R NPH R R R NPH 睡前睡前目前临床上常使用的方案目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗符合大部分替代治疗应该检测三次餐后及清晨血糖应该检测三次餐后及清晨血糖胰岛素一日量分配胰岛素一日量分配 早餐早餐 中餐中餐 晚餐晚餐 睡前睡前

21、 RI 30% RI 30% RI 30% NPH10%RI 30% RI 30% RI 30% NPH10% 30R 50% 30R 50% 30R 50% 30R 50% NPH50% NPH50% NPH50% NPH50% NPH NPH 全天全天 CSIICSII 40% 40%持续低速皮下注射持续低速皮下注射 三餐前各追加三餐前各追加20%20% 胰岛素用量估计胰岛素用量估计病理损害下病理损害下2 2型糖尿病型糖尿病 1.0 1.0 /kg/kg/日日治疗上治疗上:50%:50%给予给予 生理量给予生理量给予20-40 20-40 / /日日ADA 50-100ADA 50-100 / /日日 1 1型糖尿病型糖尿病 0.5-0.8 0.5-0.8 /kg/kg/日日 治疗上生理量给予治疗上生理量给予12-20 12-20 / /日日 各类降糖药的作用部位各类降糖药的作用部位补充胰岛素水平补充胰岛素水平列奈类列