供临床医生参阅的临床研究计划及研究方案

1、供临床医生参阅的临床研究计划及研究方案. 临床研究目的采用随机双盲试验观察依达拉奉注射液与安慰剂对脑梗塞急性期患者的疗效和副作用的差异。. 病例选择1） 纳入标准1 经临床诊断为脑梗塞（包括脑血栓和脑栓塞）患者，发病时间在72小时以内。2 意识障碍按照Glasgow昏迷量表应在6分以上；3 患者在本次发病过程中出现新的神经症状（如失语、构音障碍、吞咽困难、运动障碍、感觉障碍等；或是患者新出现日常生活动作障碍（包括排尿、排便、进食、移动、步行、更衣等）；4 同意住院治疗；5 同意参加试验并签署知情同意书。2） 排除标准1 年龄 <18岁或 >75 岁；2 Glasgow昏迷量表得分在

2、6分以下或患者处于昏迷状态；3 病情严重，患者随时有生命危险；4 严重肝肾功能不全及恶性肿瘤；5 恶性肿瘤患者或是伴有其他严重疾病患者；6 妊娠及哺乳期妇女；7 不能明确判断病因或疾病严重程度的患者；8 顺从性差而不能按试验方案治疗者。3） 试验脱落标准1 入组后追问发现不符合纳入及排除标准者。2经筛查发现实验室检查异常（ALT、AST大于上限1.5音，Cr大于177mmol/L)。3 试验期间违反方案合并其它药物者。4 治疗效果差，病情严重加重者。5 试验期间出现严重不良反应者。6 试验期间出现其它严重躯体疾病者。三 . 对照药选择及理由脑梗塞急性期治疗目前尚缺乏疗效确切的药物，一般均采用多

3、种药物联合应用的治疗原则，选择可以作为金标准的治疗药物存在困难，因此，本试验设计选用安慰剂作为对照，同时在治疗组和对照组均联合使用目前临床常用的治疗药物，以使患者权益得到最大保障。四 . 分组方法及病例数根据随机原则分配依达拉奉组和安慰剂组，计划完成120对，以确保每组病例数大于100例。五 . 试验药物及给药方法、用药时间：1) . 试验药物：1 依达拉奉注射液：每支含依达拉奉30mg,由北京正光伟业生物化学研究所生产，批号：2 安慰剂：形状、外观与依达拉奉注射液完全相同的空白注射液，由北京正光伟业生物化学研究所生产。2) 给药方法、用药时间：1 依达拉奉组：依达拉奉注射液1支用生理盐水稀释

4、至100ml， 30分钟内静脉滴注，每日早晚各一次，连用14天。2 安慰剂组：使用方法同依达拉奉组。3 联合用药：在依达拉奉组和安慰剂组均联合使用以下药物：20%甘露醇，根据患者临床表现确定每日用量。同时，根据患者情况，也可以联合应用其他非以下列出禁止使用的治疗药物如地塞米松等，但应详细记录于CRF表中，并说明使用理由。3) 禁忌药物：各种溶栓药物，如t-PA、尿激酶等。六 . 观察及记录项目1、 患者背景，性别、年龄、体重、出生年月，诊断，发病时间，入院时间，给药开始时间，起病情况，既往史，合并症等；2、 本药以外的治疗药物使用情况；3、 临床症状：各项目评分：（1）意识障碍：按照Glasg

5、ow昏迷量表分别与给药后7天、14天记录,（ 2） 自觉症状：有无头痛、眩晕、四肢麻木感。（ 3） 精神症状：患者认知、计算能力、注意力等。（ 4） 神经症状：有无失语、构音障碍、吞咽困难、运动障碍、感觉障碍等。（ 5） 日常生活动作障碍：包括排尿、排便、进食、移动、步行、更衣 等。4、 病情综合严重度：根据各项临床症状，结合患者自觉症状，综合判断患者严重程度，分为极重、重度、中度、轻度。5、 病情全面改善度：根据患者意识障碍、精神症状、神经症状、日常生活动作障碍改善情况、结合患者自觉症状，综合判断治疗改善情况。6、 临床检查：（ 1） 生命体征检查：血压、脉搏、体温。（ 2） 血、尿、便常规

6、检查。（ 3） 肝肾功能检查。（ 4） 心电图检查。（ 5） CT或MRI检查。以上检查项目除CT或MRI以外，均在用药开始前、用药7天、14天、28天时检 查并记录，CT或MRI仅在治疗前和用药后28天进行。七 . 疗效评定标准1、主要判断标准：根据14天、28天病情全面改善度判断。病情改善分为四级：显著改善、改善、稍有改善、无效或恶化，根据显著改善、改善计算总有效率。2、神经症状改善度：分为显著改善、改善、稍有改善、无效或恶化，根据显著改善、改善计算总有效率。3、日常生活动作障碍改善度：分为显著改善、改善、稍有改善、无效或恶化，根据显著改善、改善计算总有效率。八安全性评定1 、不良事件定义

7、自患者签署知情同意书并入选试验开始，所发生的任何与治疗目的无关的事件，无论与试验药物是否有因果关系，均判定为不良事件。包括如下：(1) 所有可疑的不良药物反应。(2) 所有由于药物过量、滥用、停药、过敏或毒性产生的反应。(3) 明显无关的疾病，包括先前存在疾病的加重。(4) 受伤或事故。(5) 生理检查或体格检查发现的异常。(6) 实验室检查所发现的异常。2、获取不良事件信息研究医师应用简洁的医学术语报告医生直接观察到的或受试者自发报告的所有不良事件。另外，治疗开始的每次就诊均需向患者询问不良事件情况。3、不良事件记录试验期间应如实填写不良事件记录表。记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间

8、、采取的措施和转归。不良事件应记录在指定的 CRF 不良事件表中。4、不良反应严重程度判定标准在填写 CRF 的不良事件表时，研究者将使用轻度、中度、重度来描述不良事件的强度。为统一标准，事件强度的分级如下：轻度：不影响受试者的正常功能。中度：一定程度上影响到受试者的正常功能。重度：明显影响受试者的正常功能。5 、不良事件与试验药物关系的判断标准研究者应对不良事件和研究药物以及合并药之间可能存在的关联作出评估，按照肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关5 级分类标准评定。九严重不良事件1 、严重不良事件的判定不良事件符合以下标准的任一条时为严重不良事件（SAE）：死亡有生命危险（如

9、：有马上死亡的危险）导致住院治疗或住院时间延长永久或严重致残先天畸形缺陷有些还没有导致死亡、生命危险或需住院的医疗事件，经过适当的医学判断，认为其可能对病人或受试者造成危害或需治疗以避免上述情况的发生时，也应视为SAE。2 、严重不良事件的记录与报告临床试验过程中的任何严重不良事件，必须立即报告组长单位及其伦理委员会、药物研制单位，并在24 小时内报告国家药品监督管理局药品注册司及卫生行政主管部门。同时，研究者必须填写严重不良反应表，记录严重不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。十数据管理和统计分析1 、病例报告表的填写与移交病例报告表由研究者填写，每个入选病例必须完成病例

10、报告表。脱落病例应详细记录脱落时间、脱落原因及处理情况。完成的病例报告表由临床监查员及组长单位主研人审查后，第二联移交数据管理员，进行数据录入与管理工作。2、数据的录入数据录入与管理由卫生统计学家负责。3、数据锁定在盲态审核并确认建立的数据库正确后，由主要研究者、申办者、统计分析人员对数据进行锁定。锁定后的数据文件不再做改动。数据锁定之后发现的问题，经确认后在统计分析程序中进行修正。4、揭盲和数据处理在研究数据全部录入并锁定后，由保存盲底的药品监督管理局做第一次揭盲。完成统计分析后，由统计分析人员写出统计分析报告，最后由药品监督管理局进行第二次揭盲，交本试验的主要研究者写出研究报告。5 、紧急

11、破盲的规定所有试验药品均附有一份相应编号的应急信件，应急信件保存在参加单位的主要研究者处。发生严重不良事件需破盲以助抢救处置的紧急情况下，在征得组长单位同意后，允许对该例受试者破盲，但必须在病例报告表上述明理由。并在应急信封上注明拆阅原因、拆阅者、日期。6、统计分析计划临床试验资料经审查后，用SAS 统计软件按资料性质不同，计量资料采用t 检验，计数资料采用2 检验，等级资料用Ridit 分析，比较试验组与对照组相应指标是否有差异。十一 . 临床试验的质量控制本研究过程中，将由申办者指派的临床监查员定期对各研究单位进行现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守和填写资料的正确无误。参

12、加研究人员必须经过统一培训，统一记录方式与判断标准。整个临床试验过程均应在严格的盲态下进行。研究者应按病例报告表填写要求，如实、详细、认真记录CRF 中各项内 容，以确保各项数据真实、可靠。实验室检查的异常判断标准，以检查单位的正常参考范围为准。临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床试验中各项结论来源于原始数据。在临床试验和数据处理阶段均有相应的数据管理措施。针对可能发生的脱落，积极采取措施，控制病例脱落率在20%以内十二.伦理学要求和知情同意本临床试验必须遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究规范、法规进行。本试验须经伦理委员会批准该试验方案后方可实施。试验过程中若确需对试验 方案有所修改，必须报伦理委员会审核批准后方可修改。知情同意过程：每一位患者入选本研究前，研究医师有责任向其或其指定 代表完整、全面地介绍本研究的目的、程序、获益及可能的风险，应让患者知 道他们有权参加或随时退出本研究。研究医师有责任在入选前给每位患者一份 书面知情同意书（参见附件24-1）,并取得每位患者签署的知情同意书，作为研究档案保留。十三.资料保存研究者应按GCP要求保存所有研究资