NEW-癫痫的规范化治疗与综合管理

1、 癫痫的规范化治疗与综合管理SACN.VPA.15.12.2963丙戊酸安全信息更新具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例）；除非其他治疗无效或不耐受, 丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女；丙戊酸治疗应当由具有处理癫痫或双相障碍丰富经验的医师启动处方给药，并监督指导其用药；首次处方丙戊酸、常规复诊、女童进入青春期，计划妊娠或妊娠女性，需仔细权衡丙戊酸治疗的获益及风险；您必须确保所有的女性患者被告知并理解如下事宜： 妊娠期间丙戊酸治疗的相关风险； 需采取有效避孕手段； 需定期评估治疗； 如计划妊娠或已妊娠，需立即

2、咨询医师 SACN.VPA.15.12.2963癫痫治疗的历史进步l 抗癫痫新药在临床越来越多的使用l 癫痫外科治疗l 迷走神经刺激术l 生酮饮食KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.SACN.VPA.15.12.2963癫痫治疗的历史进步 1937年1857年1857溴化物1912巴比妥类1967年1987年1938苯妥英钠1938，扑米酮1960，乙琥胺1963，卡马西平1967丙戊酸* 广谱AED开创了新纪元 第一种以作用机制为基础的AED 不良反应较之前AED轻新型AEDs1989，唑尼沙胺1989，氨己烯酸

3、1991，拉莫三嗪1993，加巴喷丁1993，非氨酯1994，司替戊醇1995，托吡酯1997，噻加宾1999，奥卡西平2000，左乙拉西坦1.童晓欣,童萼塘.抗癫痫药物的发展史与新型抗癫痫药.医药导报.2007;26(2):111-115.2.LoscherW.CNSDrugs.2002;16(10):669-694.SACN.VPA.15.12.2963*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例），除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）传统AEDs与新型A

4、EDs的疗效差异1KwanP,BrodieMJ.N Engl Med.2000;342:314-3152Payakachatetal.JManagCarePharma20060%10%20%30%40%50%60%70%80%1年内癫痫无发作的比例传统 AED(n=289)新型AED(n=134)单药治疗的癫痫患者1 P=NS67%69%传统抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠仍旧是新诊断癫痫患者的首选单药治疗药物2除非新药在疗效、成本效益和生活质量上能显示出其优越性，否则他们仍将作为二线用药2近近1010年的更新与年的更新与发展发展SACN.VPA.15.12.2963 最新更新指南20

5、13年 ILAE指南更新国际抗癫痫联盟l国际抗癫痫联盟(ILAE)是一个由40多个国家的抗癫痫协会组成的全球性抗癫痫机构lILAE每四年选举一届新的管理委员会来负责机构的工作。管理委员会负责组织世界各地的专家，就癫痫的分类、诊断、抗癫痫药(AED)治疗、癫痫的外科治疗等问题开会讨论。l治疗策略方面ILAE设有几个分委会，其中包括制定治疗指南的分委会。 SACN.VPA.15.12.2963ILAE 证据级别证据级别证据级别分级标准分级标准I级代表性人群的前瞻性随机对照研究及其meta分析，且符合以下六项标准：主要观察指标为继续治疗或癫痫无发作治疗疗程大于48周双盲设计优效性研究：优效性已说明；

6、非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试验组的疗效降低不超过20%研究退出：癫痫突发时接受事先决定的治疗，不强制退出恰当的统计学分析II级前瞻性随机对照研究及其meta分析，符合以下六项标准：主要观察指标为继续治疗或癫痫无发作治疗疗程24周到48周双盲设计优效性研究：优效性已说明；非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试验组的疗效降低幅度为21%30%研究退出：癫痫突发时接受事先决定的治疗，不强制退出恰当的统计学分析Epilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE 证据级

7、别证据级别证据级别分级标准分级标准III级不符合I级和II级证据标准的随机对照试验，例如：开放性研究有强制退出标准的研究失败的优效性研究，但符合方案集的数据未提供非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试验组的疗效降低幅度超过30%非劣效性研究对照组样本量不足IV级非随机前瞻性对照研究、非对照研究、病例报告、专家意见Epilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE 主要推荐级别定义推荐级别推荐级别分级标准分级标准结论结论A级超过1项I级的研究或meta分析或超过2项II级的研究或meta分析起始单药治疗有效B

8、级1项II级的研究或meta分析起始单药治疗很可能有效C级超过2项III级的双盲或开放性研究起始单药治疗可能有效D级1项III级的双盲或开放性研究或超过1项IV级的临床研究专家委员会报告、专家意见起始单药治疗有潜在疗效Epilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐SACN.VPA.15.12.2963成人全身强直阵挛发作l4项RCT （III级证据4项）l4项meta分析 新证据汇总（2006-2012） 获得新的 I 级或 II 级证据 获得新的 III 级证据l 无l VPA,CBZ,LEV,LTG,PHT

9、,TPMEpilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963重要研究证据介绍 丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯 SANAD研究证据l2007年一项含716名患者的大规模开放性研究比较了丙戊酸钠、托吡酯和拉莫三嗪治疗全身强直阵挛发作和未分类癫痫的疗效。l随机抽样时间到治疗失败时间丙戊酸钠显著优于托吡酯GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(9):790-799.SACN.VPA.15.12.2963成人全身强直阵挛发作推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2

10、013A级无无B级无无C级VPA,CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPMVPA,CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPMD级GBP, LEV, VGBEpilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐SACN.VPA.15.12.2963儿童全身强直阵挛发作推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2013A级无无B级无无C级VPA, CBZ, PB, PHT, TPMVPA, CBZ, PB, PHT, TPMD级OXC儿童全身强直阵挛发作2006-2012年间无新证据更新Ep

11、ilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963儿童失神发作l 2项RCT （I级证据1项 III级证据1项）l 1项meta分析l 1项系统综述 新证据汇总（2006-2012） 获得新的 I 级或 II 级证据 获得新的 III 级证据l VPA,ESM,LTGl LEVEpilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐SACN.VPA.15.12.2963重要研究证据介绍 丙戊酸钠、拉莫三嗪、乙琥胺l2010年一项双盲优效性研究在446例儿童失神发作患者中比较了丙戊酸钠

12、、乙琥胺和拉莫三嗪的疗效。l治疗20周时治疗成功率：l治疗20周丙戊酸钠显著优于拉莫三嗪GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(9):790-799.SACN.VPA.15.12.2963儿童失神发作推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2013A级无VPA, ESMB级无无C级ESM, LTG, VPALTGD级无Epilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐SACN.VPA.15.12.2963BECT

13、s推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2013A级无无B级无无C级VPA, CBZVPA, CBZD级GBP, LEV, OXC, STM2006-2012年间仅1项RCT更新（证据等级III）LEV, OXC获得新的证据Epilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐SACN.VPA.15.12.2963青少年肌阵挛癫痫推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2013A级无无B级无无C级无无D级VPA, TPM2006-2012年间仅1项RCT更新（证据等级III）TPM, VPA获得新的证

14、据Epilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE指南更新总结lILAE指南严格按照循证医学的原则对临床研究的结果进行评估，客观公正，具有极强的治疗指导价值l丙戊酸钠*和乙琥胺为儿童失神发作的A级推荐药物l老人部分起源癫痫、儿童全身强直阵挛发作、JME、BECTs没有高质量的证据更新l传统药物如丙戊酸钠、卡马西平在不同类型癫痫中的作用仍不可取代l现有的临床证据尚不能说明新型抗癫痫药物的安全性、耐受性比传统药物更具优势SACN.VPA.15.12.2963*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先

15、天畸形（约10%病例），除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）系统回顾和网络荟萃分析：系统回顾和网络荟萃分析：抗癫痫药物治疗难治性部分性癫痫的疗效与耐受性抗癫痫药物治疗难治性部分性癫痫的疗效与耐受性BodaliaPNetal.BrJClinPharmacol.2013Nov;76(5):649-67l包含6346例患者共43项研究，其中3项研究为活性药物对照，40项为药物与安慰剂对照。l评估目前传统抗癫痫药物和新型抗癫痫药物治疗难治性部分性癫痫的疗效和耐受性。SACN.VPA.15.12.2963抗癫痫药物疗效和耐受性综合评价

16、抗癫痫药物疗效和耐受性平衡方面，丙戊酸钠、左乙拉西坦、加巴喷丁在所有抗癫痫药物中最为突出BodaliaPNetal.BrJClinPharmacol.2013Nov;76(5):649-67SACN.VPA.15.12.2963NICE2012指南-综合治疗与管理2012年 NICE指南更新英国国家健康与临床优化研究所 1.8 疾病管理 1.9 药物治疗 1.12 生酮饮食 1.13 迷走神经刺激 1.11 精神心理干预NICEclinicalguideline137SACN.VPA.15.12.2963NICE2012 癫痫的诊断人群定义儿童出生出生28天到天到11岁的癫痫患者岁的癫痫患者青

17、年12岁到岁到17岁的癫痫患者岁的癫痫患者成人18岁以上的癫痫患者岁以上的癫痫患者老人65岁以上的癫痫患者岁以上的癫痫患者NICEclinicalguideline137SACN.VPA.15.12.2963NICE2012 药物治疗建议选择药物时需个体化选药l抗癫痫药物的选择应根据癫痫类型、癫痫综合征类型、合并用药、合并症、患者的生活方式、患者及其家属与看护者的意愿综合考虑单药治疗 换药治疗 联合治疗l应尽可能进行单药治疗，如果起始治疗不成功，可先考虑更换另一种药物继续单药治疗l若因不良反应或癫痫继续发作导致药物治疗失败，添加药物可逐步加至耐受剂量后先前药物方可逐步减量l仅当单药治疗的尝试无

18、法控制癫痫发作时方可考虑联合治疗，若联合治疗的尝试未能带来预期收益，应换回患者既往最易接受的治疗方案l因生物利用度和药代动力学差异，同一药物长期治疗过程中不建议更换不同商家的药物NICEclinicalguideline137SACN.VPA.15.12.2963癫痫类型一线*用药全身强直阵挛发作丙戊酸钠*、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平强直或阵挛发作丙戊酸钠*失神发作丙戊酸钠*、拉莫三嗪、乙琥胺肌阵挛发作丙戊酸钠*、左乙拉西坦、托吡酯部分起源癫痫发作丙戊酸钠*、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平、左乙拉西坦NICEclinicalguideline137NICE 2012 不同癫痫类型的治疗推荐SA

19、CN.VPA.15.12.2963*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例），除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）癫痫综合征类型一线*用药BECTS丙戊酸钠*、卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平Panayiotopoulos综合征丙戊酸钠*、卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平Gastaut型丙戊酸钠*、卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平特发性全面性癫痫丙戊酸钠*、拉莫三嗪、托吡酯Dravet综合征丙戊酸钠*、托吡酯LennoxGastau

20、t综合征丙戊酸钠*JME丙戊酸钠*、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦儿童失神发作等失神综合征丙戊酸钠*、拉莫三嗪、托吡酯青少年失神发作等失神综合征丙戊酸钠*、拉莫三嗪、托吡酯NICEclinicalguideline137NICE 2012 癫痫综合征的治疗推荐SACN.VPA.15.12.2963*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例），除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）NICE2012 精神心理学干预精神心理学干预可作为药物治疗的补充l精神心理学干预包

21、括放松疗法、认知行为治疗和生物反馈治疗l癫痫患者接受了最佳的药物治疗仍不足以控制癫痫时可以联合精神心理学干预l精神心理学干预能够提供部分患者的生活质量l精神心理学干预可用于治疗耐药的儿童和青少年癫痫患者l精神心理学干预作为辅助疗法不能替代药物治疗，目前尚不能证明其能够减少癫痫发作频率NICEclinicalguideline137SACN.VPA.15.12.2963生酮饮食lNICE2012种新增加了生酮饮食的内容：转诊到三级医院的儿童和青少年在接受合适的药物治疗后仍未无明显治疗反应的患者可考虑生酮饮食1。l生酮饮食四个可能的作用机制2：限制碳水化合物的摄入激活线粒体ATP敏感的钾离子通道抑

22、制哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白通路抑制谷氨酸能的兴奋性突触传递1.NICEclinicalguideline1372.Nika N. Danial, etal. Journal of Child Neurology, 2013, 28(8): 1027-1033SACN.VPA.15.12.2963NICE2012 迷走神经刺激术l对于耐受药物治疗且不适合外科切除手术的患者，迷走神经刺激术可作为减少癫痫发作频率的辅助治疗手段。l主要包括成人、青少年和儿童伴或不伴继发全面性发作的部分起源癫痫和全面性癫痫迷走神经刺激是部分难治癫痫的辅助治疗手段NICEclinicalguideline137SACN.

23、VPA.15.12.29632015中国癫痫诊疗指南2015年中国癫痫诊疗指南中国抗癫痫协会l该指南系国家卫生和计划生育委员会委托中国抗癫痫协会组织全国主要从事癫痫诊治的神经内科、神经外科、儿科、精神科及中医专家编写、审定的癫痫临床诊疗指南（2015修订版）l全书共13章节，分别介绍了癫痫病的定义、分类、诊断、预后、药物治疗、外科治疗、脑电图和影像学技术在癫痫诊断治疗中的应用、癫痫的共患病、就诊流程、综合管理及癫痫病的中医药诊治等中国抗癫痫协会.临床诊疗指南-癫痫病分册.人民卫生出版社.2015:1-153.SACN.VPA.15.12.2963发作类型一线*药物添加药物全面强直-阵挛发作丙戊

24、酸*、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、左乙拉西坦、苯巴比妥左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸、拉莫三嗪、氯巴占强制或失张力发作 丙戊酸*拉莫三嗪失神发作丙戊酸*、乙琥胺、拉莫三嗪丙戊酸、乙琥胺、拉莫三嗪肌阵挛发作丙戊酸*、左乙拉西坦、托吡酯左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯局灶性发作卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸*卡马西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平、加巴喷丁、丙戊酸、托吡酯、唑尼沙胺、氯巴占2015中国癫痫诊疗指南-发作类型的选药原则中国抗癫痫协会.临床诊疗指南-癫痫病分册.人民卫生出版社.2015:1-153.SACN.VPA.15.12.2963*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30