VTE 接受抗栓药物治疗的普通外科病人围术期血栓管理

1、1接受抗栓药物治疗的普通外科病人围术期血栓管理2普通外科围手术期血栓预防和管理指南2016年4月最新发布2016年4月，由中华医学会外科学分会牵头，依据现有的循证医学证据，参考相关学科专家的意见和已有的工作基础，制定并发布普通外科围手术期血栓预防和管理指南3普通外科围手术期血栓预防和管理指南第二部分制定初衷越来越多的患者在接受外科手术的同时应用抗栓药物 北美每年约250,000名长期服用维生素K阻断剂或抗血小板药物的患者接受外科手术1 每年使用华法林的房颤患者中约1/6可能遇到因为手术或侵入性操作需要中断抗凝药物治疗的情况2术中抗栓药物的应用策略至关重要 在美国和欧洲，每年约一百万例冠心病患者

2、行PCI3，支架内血栓形成是PCI后的严重并发症4，主要原因与停用抗血小板治疗相关 约1/3患者发生支架内血栓与非心脏手术围术期停用抗血小板治疗密切相关5,6 为规范和推动我国普通外科围手术期病人血栓管理实践，2015年11月，由中华医学会外科学分会牵头，依据现有循证医学证据，参考相关学科专家意见和已有工作基础，制定此指南，希望对国内广大临床医师有所帮助1.Douketis JD,et al.CHEST.2012.141(2):e326Se350S. 2.Douketis J, et al.N Engl J Med.2015;373(9):823833.3.LloydJones D, et a

3、l.Circulation.2009;119(3):480486. 4.van Werkum J W, et al.Circulation.2009;119(6):828834.5.van Werkum J W, et al.J Am Coll Cardiol.2009;53(16):13991409. 6.FerreiraGonzalez I,et al.Circulation.2010;122(10):10171025. 7.中华医学会外科学分会.中国实用外科杂志 2016 Vol.36(5): 469474.8.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-3

4、27.4主要内容接受抗凝药物治疗病人围手术期药物管理接受抗血小板治疗病人围手术期药物管理长期服用抗凝或抗血小板药物病人行急诊手术的建议特殊人群的桥接治疗围手术期麻醉和术后留置硬膜外导管的处理5分类药物维生素K阻断剂华法林NOAC* 凝血酶抑制剂达比加群 Xa因子拮抗剂利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班*NOAC：新型口服抗凝药目前临床常用口服抗凝药物中华医学会心血管病学分会,等.中华心律失常学杂志.2014;18(5):321329. 6房颤、机械瓣膜置换及VTE患者是最常见的长期应用华法林患者类型Garcia DA,et al.Arch Intern Med. 2008 Jan 14;168(1)

5、:639. 一项前瞻性、观察性、多中心、队列研究，在美国共选取101个中心进行，共纳入1293例华法林治疗患者。时间从2000年4月4日至2002年3月6日，主要结果是短期中断华法林治疗的30天内血栓栓塞和出血事件。从试验人群基线特征可以获得华法林患者适应症分布N=1024长期应用华法林患者的主要处方适应症分布%7长期接受抗凝治疗患者围术期同时存在两种风险，应进行综合评估术前暂停抗凝药可降低出血概率，但围术期血栓栓塞风险增加1手术应激反应引起血管痉挛、血小板活性增强1手术止血、纤溶活性1、停药导致的高凝状态反弹2术前应综合评估出血和血栓栓塞风险，以分别决定患者是否需暂停抗凝药物以及停药后是否需

6、桥接抗凝3,41.季闽春,等.中国临床药理学杂志.2013;3(161):228237. 2.Douketis JD,et al.N Engl J Med.2015 Aug 27;373(9):82333.3.中华医学会外科学分会.中国实用外科杂志 2016 Vol.36(5): 469474. 4.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.8根据手术类型评估出血风险风险分级手术及操作低风险内镜检查无外科操作皮肤浅表手术脓肿切开引流、皮肤活检中等风险经内镜取组织活检高风险脊髓或硬膜外麻醉腹部外科手术肝脏活检常见的手术及操作出血风险1.中华医学会外科学分会

7、. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.9根据出血风险决定是否需要术前停用抗凝药低出血风险手术可以继续抗凝治疗非低出血风险手术术前应暂停抗凝药物1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.10华法林应在术前5d停药药物的抗凝作用从第一个半衰期开始逐渐减退，经5个半衰期以后残留抗凝作用仅3.125%，但并不是所有患者都遵循此规律1华法林半衰期3642h

8、2，单剂经25d后抗凝作用被消除31.Douketis JD,et al.Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl)e326S50S. 2.中华医学会心血管病学分会,等.中华内科杂志.2013;52(1):7682.3. Armstrong MJ,et al.Neurology. 2013 May 28;80(22):20659. 4.中华医学会外科学分会.中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 5.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.术前5d 停用华法林，术前1d监测INR，若INR仍延长（1.5）但病人须及

9、早手术，则口服小剂量维生素K（12mg）使INR尽快恢复正常11研究证实华法林停药7d将导致血栓栓塞风险升高Garcia DA,et al.Arch Intern Med. 2008 Jan 14;168(1):639. 血栓栓塞发生率(%)4/9843/13595%CI:0.2%1.0%95%CI:0.8%6.3%一项前瞻性、观察性、多中心、队列研究，共纳入1293例华法林治疗患者，主要终点为短期中断华法林治疗的30天内血栓栓塞和出血事件。在所有试验者中，短期中断华法林治疗的30天内，血栓栓塞的发生率为0.5%（7/1293, 95% CI, 0.3%1.1%），其中停药时间小于等于5天的试

10、验者血栓栓塞发生率为0.4%（ 4/984, 95% CI, 0.2%1.0% ），停药时间超过7天的试验者血栓栓塞发生率为2.2%（3/135, 95% CI, 0.8%6.3%）*最长10d12与华法林不同，NOAC半衰期受肾功能影响较大肾功能达比加群瑞伐沙班阿哌沙班依度沙班华法林 CrCl80 mL/min1224h78h11h9h35h CrCl 5080 mL/min16.6h8.7h14.2h12.9h35h CrCl 3050 mL/min18.7h9.0h18.2h16.5h35h CrCl 1530 mL/min27.5h9.5hN/A17.5h35hMar PL,et al

11、.Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:57885.NOAC与华法林在不同肾功能患者中的半衰期比较13对长期应用NOAC患者的停药建议1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志 2016 Vol.36(5): 469474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327. 3. Mar PL,et al.Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:57885.考虑患者肾功能 肾功能减退患者可能需要术前停药更长时间 对主要经肾脏排泄的NOAC术前停药时间还需考虑病人肾功能情况1,2 一般出血风险类手术，可在停药48h

12、后进行手术 高出血风险手术，需停药72h后手术1,2考虑手术出血风险根据肾功能决定NOAC停药时间肾功能达比加群瑞伐沙班阿哌沙班依度沙班华法林 CrCl80mL/min出血风险中等1d1d1d1d出血风险高2d2d CrCl 5080 mL/min3d1d2d2d CrCl 3050 mL/min4d1d3d3d CrCl 1530 mL/min5d2dN/A3d14 机械性瓣膜置换患者的血栓栓塞风险主要与瓣膜类型、位置相关，中高危患者需桥接抗凝根据血栓风险决定是否桥接抗凝按照血栓栓塞发生风险分为高、中、低危，高危指年血栓栓塞风险10%，中危指年血栓栓塞风险为5%10%，低危指年血栓栓塞风险5

13、%危险分级危险因素中断维生素K拮抗剂后是否桥接抗凝高危二尖瓣置换；笼球瓣或斜碟形主动脉瓣置换术；6个月内卒中或短暂性脑缺血发作推荐中危双叶状主动脉瓣膜置换和下列因素中的1个或多个：房颤、既往有卒中或短暂性脑缺血发作、高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、年龄75岁推荐低危双叶状主动脉瓣置换，且无心房纤颤和其他卒中的危险因素无须桥接心脏机械瓣膜置换术后患者血栓风险分层及桥接抗凝推荐1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.15VTE病史患者血栓栓塞风险与距前次VTE事

14、件发生时间长短相关，中高危患者需桥接抗凝危险分级危险因素中断维生素K拮抗剂后是否桥接抗凝高危3个月内VTE史严重的血栓形成倾向（蛋白S、蛋白C、抗凝血酶缺乏；抗磷脂抗体等）推荐中危既往312个月内VTE史不严重的血栓形成倾向（凝血因子leiden杂合子、凝血酶原基因突变）VTE复发肿瘤治疗6个月内或姑息性治疗推荐低危既往VTE史12个月，且无其他危险因素无须桥接VTE病史患者血栓风险分层及桥接抗凝推荐根据血栓风险决定是否桥接抗凝1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321

15、-327.16危险分级危险因素中断维生素K拮抗剂后是否桥接抗凝高危CHADS2评分5或6分3个月内卒中或短暂性脑缺血发作风湿性心脏瓣膜疾病推荐中危CHADS2评分3或4分无须桥接低危CHADS2评分2分无须桥接房颤患者血栓风险分层及桥接抗凝推荐根据血栓风险决定是否桥接抗凝注：CHADS2评分：充血性心力衰竭1分，高血压1分，年龄75岁1分，糖尿病1分，脑卒中或短暂性脑缺血发作2分最新BRIDGE研究证实：对于接受华法林治疗的房颤患者，不采取桥接抗凝治疗不劣于桥接抗凝组，这可能由于纳入患者多为中低危患者所致。基于此证据，具有血栓栓塞高危风险的房颤患者仍然应停药并桥接抗凝1.中华医学会外科学分会.

16、 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.17最新BRIDGE研究证实：对于接受华法林治疗的房颤患者，不采取桥接抗凝治疗组不劣于桥接抗凝组因择期手术或其他择期有创操作而中断华法林治疗的房颤患者中：未桥接抗凝治疗不劣于围手术期用LMWH*桥接抗凝的效果，并且能降低大出血的发生危险非劣效性P=0.01优效性P=0.005Douketis JD,et al.N Engl J Med.2015 Aug 27;373(9):82333.*LMWH：低分子肝素一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入1

17、884例接受华法林治疗的房颤且需手术的患者，在围手术期中断华法林治疗后将患者随机分为桥接抗凝组(n=934,低分子量肝素100 IU/kg)和无桥接抗凝组(n=950)，评估无桥接抗凝是否非劣于桥接抗凝18结果讨论：可能由于纳入患者多为中低危患者所致BRIDGE研究纳入的患者中，95%的患者均属于血栓栓塞风险中低危患者，因此对于血栓中低危患者，无需桥接抗凝治疗，而高危患者需要Douketis JD,et al.N Engl J Med.2015 Aug 27;373(9):82333.CHADS2评分：高危低危患者比例(%)一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入1884例接受华法林治疗的房颤且需

18、手术的患者，在围手术期中断华法林治疗后将患者随机分为桥接抗凝组(n=934,低分子量肝素100 IU/kg)和无桥接抗凝组(n=950)，评估无桥接抗凝是否非劣于桥接抗凝19NOAC具有“开关”效应，无需肝素桥接与维生素K阻断剂相比，NOAC能快速“打开”快速起效(13h)，并快速“关闭”半衰期短（915h）3大多数不需要肝素桥接治疗1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327. 3. Liew A,et al.Intern Emerg Med. 2013 Sep

19、;8(6):47784. 20桥接抗凝时间 术前： 一般在停用华法林后第二天启用普通肝素活低分子肝素治疗 术前46h停用普通肝素 术前2024h停用低分子肝素 术后： 根据不同出血风险选择24h72h开始使用普通肝素或低分子肝素 对于出血风险高的大手术，普通肝素或低分子肝素在术后4872h恢复1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.21桥接抗凝药物剂量推荐桥接抗凝剂量治疗剂量中间剂量(介于两者之间)低剂量(预防剂量) 依诺肝素 1mg/kg ，2次/d，皮下

20、注射或每日总用量1.5mg/kg 达肝素 100 IU/kg，2次/d，皮下注射或每日总用量200 IU/kg 普通肝素静脉用量保持aPTT 1.52倍于标准aPTT 依诺肝素 30mg，2次/d，皮下注射或每日总用量40mg 达肝素每日用量5000 IU，皮下注射 普通肝素 50007500 IU，2次/d皮下注射 依诺肝素 40mg，2次/d，皮下注射1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.22 低危病人：一般无须桥接抗凝，如果手术伴随明显的血栓形成风险

21、增加，则应使用桥接抗凝 中危病人：建议给予低剂量或中间剂量的低分子肝素或普通肝素桥接 高危病人：建议采用治疗剂量的低分子肝素或普通肝素行桥接抗凝高出血风险手术需在中断VKA治疗后，进一步评估其血栓形成的风险不同血栓栓塞风险患者适合的桥接剂量不同房颤病人： 对于CHADS2评分56分的高危病人：仍推荐治疗剂量桥接抗凝1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.23停止桥接及术后恢复抗凝时间大多数外科手术和操作，应在手术后12d(有些病人须延迟到术后35d)出血风险

22、下降后再开始服用NOAC对于大多数手术类型，术后4872h如直接使用完整剂量利伐沙班可能会增加出血风险，建议开始减量至1015mg，1次/d(血栓风险高使用15mg)，72h内恢复至完整剂量剂量20mg术后病人血流动力学稳定，应1224h恢复华法林治疗(常用剂量，一般在手术当晚或第二天)当INR达到2或以上时，停用肝素类药物华法林NOAC1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.24桥接抗凝给药方案以华法林为例术前5天停用华法林术后根据不同出血风险选择2472

23、h开始使用普通肝素或低分子肝素，对于出血风险高的大手术，普通肝素或低分子肝素在术后4872h恢复 术前手术术后一般在停用华法林后第2天启用普通肝素或低分子肝素治疗术前46h停用普通肝素，术前2024h停用低分子肝素术后病人血流动力学稳定，应在1224h恢复华法林治疗（常用剂量一般在手术当晚或第2天）当INR达到2或以上时，停用肝素类药物1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.25主要内容接受抗凝药物治疗病人围手术期药物管理接受抗血小板治疗病人围手术期药物管理

24、长期服用抗凝或抗血小板药物病人行急诊手术的建议特殊人群的桥接治疗围手术期麻醉和术后留置硬膜外导管的处理26分类药物TXA2抑制剂阿司匹林P2Y12受体拮抗剂 噻吩吡啶类噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷 非噻吩吡啶类替格瑞洛GPIIb/IIIa受体拮抗剂阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、拉米非班其他西洛他唑目前临床常用抗血小板药物中华医学会心血管病学会分会,等.中华心血管病杂志.2013;41(3)183194.27对长期接受抗血小板治疗患者，围术期应进行心脑血管风险评估中华医学会心血管病学会分会,等.中华心血管病杂志.2013;41(3):183194.抗血小板药被广泛用于心脑血管病心脑血管病二级预防

25、心脑血管病一级预防高血压糖尿病高胆固醇血症肥胖、吸烟等冠心病卒中急性期冠状动脉血运重建术其他这类患者具有潜在的心血管事件发生风险，在进行普外科手术时，术前应进行心脑血管风险评估以减少不良心脏事件(如心源性猝死或心肌梗死)的发生28依据手术或介入类型评估手术中心脑血管事件风险低风险：1%中等风险：15%高风险：5%体表手术甲状腺/乳腺手术无症状颈动脉狭窄手术(CEA或CAS)腹腔手术症状性颈动脉狭窄手术(CEA或CAS)外周动脉成形术腔内血管瘤修补术头颈部手术主动脉及大血管手术开放式下肢血运重建术或截肢术或取栓术十二指肠/胰腺手术肝切除术，胆道手术消化道穿孔修补术肝移植 术后30天内发生不良心脏

26、事件的风险1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.29应用抗血小板单药和双联方案患者的停药策略不同单药双联出血风险低的小手术，可以不停用抗血小板药物服用阿司匹林单药病人：心血管事件低危者，术前710d停用，术后24h恢复心血管事件中至高危者，可不停药，但需注意出血风险术中血流动力学很难控制者，术前可考虑暂时停用阿司匹林治疗服用P2Y12阻滞剂单药的病人：如不伴严重心血管缺血风险，可考虑停用替格瑞洛或氯吡格雷5d后再手术，或停用普拉格雷7d后再手术推迟外科手术

27、至金属裸支架植入后至少6周，药物洗脱支架植入后至少6个月：围手术期可继续服用阿司匹林术前5d停用替格瑞洛或氯吡格雷，或术前7d停用普拉格雷，术后24h恢复使用裸支架植入术后6周内或药物洗脱支架植入术后6个月内需要外科手术时：推荐在手术前继续双联抗血小板治疗若发生严重出血，可输注单采血小板或其他止血药物1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.30停用抗血小板药物患者是否需“桥接”？该研究有7名支架患者，术前57天停用双联抗血小板治疗，并在术前96-6h使用短效

28、GPIIb/IIIa抑制剂(eptifibatide)桥接，术后2448h恢复双抗血小板药物。术前利用ADP集合度测定法检测血小板功能，所有患者术前血小板抑制在57%100%1.中华医学会外科学分会.中国实用外科杂志 2016 Vol.36(5): 469474. 2.Bigalke B, et al.Clin Res Cardiol. 2009 May;98(5):3359.对血栓风险极高的冠状动脉支架患者，即6周内置入金属裸支架和6月内置入药物洗脱支架的患者，进行高出血风险手术，有研究报道围术期使用短效GPIIb/IIIa抑制剂桥接，随访3个月，临床状况良好并均无血栓发生3手术阿司匹林+氯

29、吡格雷低分子GPIIb/IIIa抑制剂围术期停止抗栓治疗目前，尚无证据表明长期服用抗血小板药物病人，围手术期需用肝素桥接治疗。有研究提出围手术期可使用短效GPb/a抑制剂进行桥接，但证据尚不充分1.中华医学会外科学分会. 中国实用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327. 3.Bigalke B, et al.Clin Res Cardiol. 2009 May;98(5):3359.31主要内容接受抗凝药物治疗病人围手术期药物管理接受抗血小板治疗病人围手术期药物管理长期服用抗凝或抗血小板药物病

30、人行急诊手术的建议特殊人群的桥接治疗围手术期麻醉和术后留置硬膜外导管的处理32指南对长期服用抗栓药物患者行急诊手术的建议 仔细询问病史和查体，以了解病人血小板和凝血功能 术前应常规检查凝血功能，一般INR1.5，大部分手术均可安全进行而无需特殊处理 对于术前口服华法林等药物的病人，若需急诊手术，而INR明显延长，可以给予输注新鲜冰冻血浆(58mL/kg)或凝血酶原复合物 术前口服氯吡格雷等药物的病人，若需急诊手术或发生大量出血，可以给予输注单采血小板或其他止血药物 对于双联抗血小板治疗病人，可测定血小板动态功能和静态功能，但检测结果仅供临床参考，不作为手术依据1.中华医学会外科学分会. 中国实

31、用外科杂志, 2016, 36(5): 469-474. 2.中华医学会外科学分会. 中华外科杂志, 2016, 54(5): 321-327.33主要内容接受抗凝药物治疗病人围手术期药物管理接受抗血小板治疗病人围手术期药物管理长期服用抗凝或抗血小板药物病人行急诊手术的建议特殊人群的桥接治疗肾功能不全低体重年龄75岁围手术期麻醉和术后留置硬膜外导管的处理34肝素的清除与患者肾功能紧密相关，肾功能不全或受损患者应用时需进行剂量调整1.Becker RC,et al.Am Heart J. 2002 May;143(5):7539. 2.Hirsh J,et al.Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl):188S203S.肌酐清除率(ml/min)依诺肝素的表观清除率*和肌酐清除率之间相关性*基于对抗Xa活性的测定群体药代动力学研究显示，患者肌酐清除率与LMWH表观清除率之间存在明显的线性相关性1,2与肾功能正常(肌