BNP的基础研究与临床应用

1、BNP的基础研究与临床应用邓洵 90501101邱立城 90501102陈晓亮 90501103彭洋 90501104李天雄 90501121 摘要：脑钠肽(BNP)是心力衰竭的重要标记物，因此它已经被用于心力衰竭的筛查和鉴别诊断。另一方面，由于BNP具有利钠、利尿、扩血管,抑制醛固酮分泌，抑制交感神经活性，抑制心脏纤维化等生理效应，所以在心力衰竭的治疗方面也具有巨大的潜力。本文就BNP的最新基础研究和临床应用作一综述。关键词：脑钠肽；心力衰竭；基础研究；临床应用Abstract: Brain natriuretic peptide (BNP) is an important marker o

2、f heart failure , so it has been applied in the screening and differential diagnosis of heart failure. On the other hand , BNP has great potential in the therapy of heart failure according to its physiological effects , such as natriuretic , dieresis , and the inhibition of aldosterone ,adrenergic n

3、erves and heart fibrosis. This article summarises the recent basic research of BNP and its clinical application.Key words: brain natriuretic peptide; heart failure; basic research; clinical application脑钠肽(BNP) 是利钠肽家族成员之一。利钠肽家族是由心房利钠肽(ANP) 、BNP、C 型利钠肽(CNP) 、D 型利钠肽(DNP) 和尿利钠肽(UNP) 等组成, 其中ANP 和BNP 来源于心

4、脏,为心脏激素, 它们都有类似的环状结构, 但氨基端和羧基端结构不相同, 因此具有不同的生理功能【1】。BNP 于1988年首先由日本的Sudoh从猪脑中分离出来【2】,因此被称为脑钠肽.后来又在人的心脏中分离纯化出且发现其分泌量高于脑。1 BNP的生物学特征1.1 BNP的分子结构及定位BNP的基因位于人类第1号染色体短臂远端,由3个外显子和2个内含子组成,与上游的ANP基因相连,其间含有高度保守的TATTTAT序列,反向转录成1900个核苷酸组成的cDNA,再合成mRNA,翻译成134氨基酸的BNP原前体(preproBNP) 。通过酶切成108氨基酸的BNP原(proBNP) ,再在氨基

5、酸端切176氨基酸成氨基末端BNP原(NT2proBNP) ,所剩下的77108位氨基酸即为BNP【1】。人体血浆中BNP的主要形式是含有特异性环状结构的32 肽, 具有一个由二硫键连接两个半胱氨酸组成的含17- 氨基酸残基的环状中心结构, 一个9- 残基和一个6- 残基的N端、C 端的延长。1.2 BNP的合成与分泌心肌缺血、坏死、损伤,尤其是心室壁张力和压力过重等刺激BNP 的合成和分泌, 其调节主要在基因表达水平上进行。由于BNP 的核酸序列中包含不稳定的TATTTAT 序列, 且其信使RNA的转换较快, 使BNP可以瞬间合成【3】。1.3 BNP的受体与代谢与BNP 结合的受体为利钠肽

6、感受器（NPR），广泛分布于肾脏、心脏、血管内皮、肾上腺及中枢神经系统中，主要有以下3种：NPR- A、NPR- B 和NPR- C，均是跨膜蛋白，其中NPR- A和NPR- B可激活鸟苷酸环化酶，引起胞内环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加，通过cGMP作为第二信使而发挥作用，而C型受体作为清除受体存在。BNP的生物半衰期为23 min,平均清除率为2. 69L /min【1】。BNP的清除通过两种途径：由C 受体介导将BNP吞入细胞内，由溶酶体酶降解；通过中性肽链内切酶对BNP进行降解，此途径为BNP 主要的代谢途径【4】。2 BNP的生理作用2.1 利钠、利尿作用BNP有拮抗肾素血管紧张素醛固

7、酮系统的作用，它选择性舒张肾动脉，提高肾血流量，并抑制肾内髓系统对Na+转运，表现出强大的利尿利钠作用，效果为速尿的5001000倍。Holmes等【5】在正常人静注BNP和安慰剂的随机对照实验中证实，其作用方式与心钠素相似，可以使钠排泄增加2倍以上，使醛固酮的分泌减少50%，心率增加，血压不变。同时BNP也作用于肾小球、髓内集合管系统以及肾上腺细胞，提高肾小球滤过率，间接产生利尿和利钠作用。2.2 扩张血管和降压作用BNP可以降低心力衰竭患者的肺毛细血管压、右房压、收缩压、血管阻力，同时增加射血分数。这在Yoshimura等【6】实验结果中得到证实，对于正常人，BNP可以降低肺毛细血管压和血

8、管阻力，而射血分数不变。另外，BNP可以作用于下丘脑，改变血管紧张素及血管加压素对下丘脑的作用；它也可以作用于植物神经系统，影响肾脏神经活性，引起肾素的分泌改变，这两个机制都可以间接引起血压改变。 舒张冠脉、抑制心脏纤维化BNP在缺血的心脏可以扩张心外膜下冠状动脉，降低冠脉血流阻力，增加冠脉血流；它还可以抑制血管平滑肌增生，抑制系膜细胞及纤维母细胞增生【7】。Tamura等【8】研究表明BNP有抑制成纤维细胞增殖作用，作为一种局部调节因子在心肌重构中发挥作用。综上，BNP生理功能多样，包括利钠利尿、血管扩张、降低前负荷和降低交感神经张力，增加肾脏血流，抑制RAAS系统，抑制交感神经的过度反应，

9、参与调节血压、血容量及水盐平衡。BNP通过调节血管渗透性，可扩张冠脉血管，抑制冠脉痉挛，通过中枢神经作用调节水电解质平衡。另有研究证明BNP可抑制血管平滑肌细胞的增殖，同时抑制纤溶酶原激活物抑制因子1的表达，从而可预防血栓形成。3 BNP的临床应用3.1 BNP用于心力衰竭的诊断和鉴别诊断心力衰竭时,心脏的容量负荷和压力负荷加重，使心肌细胞受到牵张,导致BNP分泌增加。心力衰竭症状和体征是非特异的。对于疑似患者，除了X 线胸片、心电图、心脏超声检测以外,血液BNP浓度检测是一种新的非常有效的检测指标。血浆中BNP水平可敏感地反映左心室功能的变化,其水平的高低与病情（按纽约心脏病学会心功能分级（

10、NYHA）密切相关。Maisel 等【9】报道,BNP指标诊断心力衰竭的精确度为95 % ,当BNP 在75 pg/ ml 以上时, 再通过超声证实为CHF 的特异性为98 %。陈炼【10】等进行的临床研究表明，对于NYHA、级心功能患者,病情越严重,BNP 浓度越高。而、级患者的BNP水平虽较轻症患者高，但对于这些重度CHF患者，BNP水平却与病死率呈负相关，国外学者也有类似报道。多项研究表明，NT-proBNP也有同样的诊断价值【11，12】，甚至对于慢性心衰的患者，它较BNP更为敏感。BNP同时可以作为心力衰竭与其他原因引起的心衰症状进行区分的指标，其中与肺脏本身疾病的区分是研究较多的，

11、Gene R. Pesola通过对急诊病例的分析，认为BNP小于50 pg/mL的呼吸困难病人可以排除心力衰竭的可能，BNP高于500 pg/mL的病人可认为其症状由心衰引起，而介于其间的病人则需要其他手段帮助诊断，这些病人往往有多种病因，包括心衰和阻塞性肺疾病等【13】。Stephane Arques等人进行的前瞻性临床研究也支持BNP作为心衰与非心源性呼吸困难进行区分的指标，并结合多普勒超声仪进行临床评估【14】。BNP作为诊断和鉴别诊断的指标，存在很多局限，因为影响BNP分泌的原因不只是左心室的功能。L. Bal认为，心衰较非心衰病人的BNP指标虽有显著升高，但仍有交叠，特别肾功能不良的

12、非心衰患者BNP也显著偏离正常【15】。John V.提出肥胖患者的BNP也较正常人高，调查患者的肥胖程度是应该被综合考虑的【16】。甚至性别因素也对BNP和心衰的关联性有重大影响。总之，BNP和NT-proBNP作为心衰发生发展的监测指标，具有较高的灵敏度，可用于对疑似患者进行筛查，但考虑到多种因素可以对BNP造成影响，单一指标容易造成误诊，该方法只能作为一种新的辅助手段。3.2 BNP用于心力衰竭的治疗 关于BNP用于心衰治疗的临床课题已有近千项，它的许多疗效和使用方法已经得到确认，美国食品和药品管理局已于2007批准其作为心衰治疗药物的计划。 BNP已可以用人工重组DNA的方法大量生产，

13、其使用方法目前有静脉注射、静脉滴注和皮下注射。其血液动力学效应产生迅速，可协调地舒张动脉和静脉，同时降低心脏的前后负荷。低剂量的BNP即可增加肾血流量，改善水钠潴留的情况，但对某些心衰累及肾脏的病人则作用减弱。将其直接向冠脉进行注射时，可以降低冠脉阻力，利于心肌的血流灌注。BNP的作用不依赖于肾上腺素受体，它不会引起血压和心率的上升，不会加重心肌负担。 在一项关于急性充血性心衰的临床试验中，498位患者被分别施以BNP、硝酸酯和安慰剂，同时都进行常规治疗，结果BNP组短时间内即出现肺部毛细血管楔压下降，并只有该组的血流动力学状况得到持久改善，硝酸酯组的起效时间长于BNP，长期观察发现BNP的不

14、良反应也较硝酸酯组少，与安慰剂相比，其对心衰的恶化有抑制作用【17】。 关于BNP用于临床的争议还存在，如Luís分析得出以BNP为主的治疗疗效不如受体阻断剂，但他也观察到BNP的不良反应较其他药物小，病人生活质量高【18】。BNP的应用的范围也有诸多限制，如脱水、心源性休克、血压偏低的病人都不应使用或慎用。但它有诸多优点：起效快速；不良反应少；不影响受体阻断剂、ACEI的作用等，这使其有希望跻身心衰治疗的一线药物。4 展望 BNP作为一种神经激素调节因子，已在心血管领域得到越来越广泛的研究与应用。但仍存在许多尚待探讨的问题,例如在基础研究方面,发现血浆BNP浓度与稳定性心衰并发的中

15、枢呼吸抑制有高特异性、负相关性【19】,但其具体机制不明。而在临床方面，Sackner- Bernstein 等【20】最近报道，BNP 可损伤急性失代偿患者的肾功能，因此在治疗心力衰竭的过程中需警惕超剂量BNP所造成的肾功恶化。针对这些问题所进行的相关研究将有助于对BNP有更加明确的认识。参考文献1 ;29(5)：7682 潘晔生;28(5)：799-8013 靳欣;43(2)：169-1714 郭牧,宋昱.脑利钠肽的临床应用.中国心血管病研究.2008;6(5)：386-3875 Holmes SJ, Espiner EA, Richards AM, et al. Rennal, endo

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