高效脑内糖皮质激素受体与

1、脑内糖皮质激素受体与盐皮质激素受体可能相互作用的讨论 （林娜1 石玉秀2）（88期七年制二班1 组胚教研室2）摘要：糖皮质激素受体（GR）与盐皮质激素受体（MR）在脑内边缘结构大量共存。为了讨论他们之间可能的相互作用，本文综述了相关的脑内MR,GR生理特性的研究进展，透视了他们在亚核水平上的存在特点与意义，并从多个角度探索他们之间的密切联系。ABSTRACT Glucocorticoid receptor (MR) and mineralocorticoid receptor (GR) are highly colocalized in the limb structure of the br

2、ain. To explain their potential mutual interaction ,this article reviewed the progress on related physiologic character of MR and GR in brain , looked into their existing character and significance at the subnuclear level ,and explored their closely relationship from many aspects.MR、GR是配体依赖的转录因子，激活后

3、调节基因转录，产生生物学作用，可影响体重、记忆、认知、情绪、应激反应等。它们在脑内与共同的配体（考的松 人，皮质酮CORT鼠）相结合，并在脑内一些区域大量共存。为了探讨它们之间可能存在着的某些相互作用，本文系统的综述了关于MR、GR的生理特性、微观存在特点和他们的密切联系的研究进展，并分析了它们之间可能相互作用的方式。一 MR、GR的生理特性11 MR、GR分布GR广泛分布于脑内各组织，而MR分布较受限（1.2）。在某些组织内，二者大量共存，如海马的CH1、CH2锥体神经元，齿状回的粒细胞，还有室旁核（PVN）的parvocellular 区（3），另外，在杏仁核、中额叶皮质也有共存分布。与G

4、R相比，MR更多的分布于胞浆，但在不同的区域，他们的胞浆、核分布比例不同。CORT可以诱导MR、GR的快速核聚集，但在不同配体浓度和不同细胞类型下，CORT诱导的MR、GR核聚集时程不同。（4）12 MR、GR半衰期对肾上腺切除（ADX）的大鼠给予CORT，可引起整个细胞内MR蛋白在45分内明显下降，说明，配体可以诱导MR的快速降解。（5）在海马，MRmRNA的水平是GRmRNA的5倍以上，（6）而GR的浓度却是MR的23倍。（7.8）说明，在CORT存在时，MR的半衰期较GR短。13 配体亲和性MR与CORT具有高亲和性，80MR均被结合，因此MR的数目是MR作用的限速因子。而GR与CORT

5、的亲和性较低，GR的结合特性主要取决于CORT的浓度。（9）因此，只要循环系统中有很低浓度的CORT，MR就可被活化，它与应激系统的激发和兴奋性有关；而GR的活化需要高浓度的CORT，而且，它易于从活化状态恢复，并存储刺激信息，以准备下一次的应激。（而MR、GR高度共存的CA1神经元对糖皮质激素的各种浓度均很敏感。14 与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的关系循环考的松或CORT的浓度，受HPA轴的调节。下丘脑释放CRH引起垂体ACTH释放增加，并导致糖皮质激素的浓度在血液中升高。而脑内MR、GR则作为中枢神经系统的感受器，反馈循环糖皮质激素的浓度，调节HPA轴的活性。二 MR、GR亚核水平

6、上的存在特点2 关于MR、GR二聚体有实验发现，地塞米松和少量的CORT可以抑制大鼠促肾上腺皮质激素（ACTH）的浓度，但二者单独存在时，却没有这种效应。地塞米松只作用于GR，低浓度的CORT只作用MR，由上可知，单独GR或MR的激活，不能抑制ACTH的浓度，只有二者同时激活，协同作用，才能产生（10）负反馈效应。这说明MR、GR关系很密切。近来对海马CA1神经元的研究发现，MR、GR在核内聚集成约1000个簇。有的簇只含MR，有的簇只含GR，但大多数簇由MR、GR共同组成（11）。Trapp.T.等人通过对比各簇转录激活和与DNA结合等特性，论证了GRMR二聚体复合物的存在。并且，他认为，G

7、RMR二聚体复合物的形成，引起了它与DNA结合度的增加和结合动力学的改变（12）22 时间、空间、配体浓度对GRMR二聚体的影响NiShi M等研究发现，在培养的海马神经元和COS1细胞核内，存在GRME二聚体，但在胞浆内，却不形成二聚体，而且，即使在配体处理后，也不以二聚体的形式转运入核，即胞浆内无二聚体存在。另外GRMR二聚体的含量在10-6M CORT下高于10-9M CORT，并在CORT处理60min后达到峰值。（13）23 临床应用 临床上，长期皮质类固醇的应用，会引起诸如满月脸、糖尿病、情绪与认知变化等负作用。若MRGR二聚体对靶基因的亲和性高于MR、GR单聚体，那么药物诱导的特

8、定MRGR二聚体的激活，或许就会减少副作用而更有针对性的给予治疗。三 R、MR在生理、病理等方面的密切联系介导细胞存活Hassan(14)等人发现至少6个月大的大鼠，给予大剂量的地塞米松时，富于MRGR的齿状回的apoptotic cell丢失，而给予大剂量的CORT却无这样的反应。并且，用CORT预处理过的小鼠，在给予地塞米松时，也没有这种副作用，说明CORT激活了MR和GR，预先形成了二聚体，从而产生基因调节，介导了细胞的存活，因此反应不同于只激活GR产生的调节作用。临床应用也很显然，在GR配体类药物的应用与选择中，要权衡和考虑可能引起神经元细胞丢失的潜在危险，能同时激活MR、GR的药物，

9、显然要优于GR特异性的药物（如地塞米松）了。3 调节记忆有实验在分别只激活MR、只激活GR和同时激活MR、GR的情况下，对9位Addison病患者测量工作记忆和陈述的短暂语义记忆，发现同时激活两种受体情况下的各种记忆、能力测试均明显好于只激活一种受体的情况。15这说明二者同时平衡激活后，很有可能形成二聚体，从而形成对记忆的适宜调节。33 调节体重在海马神经元内，同时存在的高亲和力的MR和低亲和力的GR可以决定平衡状态，16,17例如周围皮质海马下丘脑垂体肾上腺系统（LHPA）的调定点，从而决定体重调节的调定点，而控制食物摄入和能量分配。有研究通过鼻内注入黑皮质激素和胰岛素抑素从而对该脑区进行调

10、节，进而达到了减轻体重和多余脂肪的目的18。在这个体重调节的过程中，MR、GR密切配合是必然，但二者之间是否发生了某些相互作用，如何相互作用，还不得而知。34 应激与认知PTSD是指强烈创伤性刺激引起的认知障碍、抑郁、焦虑、创伤性情形的非自主重复脑内再现等症状。最近发现，PTSD患者的海马萎缩，而杏仁核的突触大量生长。这与糖皮质激素可以调节突触的可塑性【？】和浓度异常时可以引起神经元变性14的特点是一致的。那么，这种效应是如何界导的呢？显然，离不开MR与GR。长期的高水平CORT，引起GR结合性下降，负反馈作用降低，而MR系统则呈高活性状态19，导致MR、GR的激活失恒，而海马和杏仁核正是脑内

11、MR、GR高度共存区,因此引起了此区的病态改变。35影响血清素系统 生理状态下，MR抑制血清素（5HT）1A受体的相关反应活性20：5HT1A受体下调，并且细胞对5HT1A受体激活反应也减弱。应激时CORT浓度瞬间上调，引起GR、MR同时激活，MR对血清素（5HT）1A受体的相关反应活性的抑制作用减弱，细胞对5HT1A受体激活反应增强，5HT自我抑制减弱，并伴随压力诱导的5HT的释放。在长期压力的病理状态下21，CORT浓度持续偏高时，MR、GR激活呈失恒状态，MR对血清素（5HT）1A受体的相关反应活性发挥抑制作用，5HT反应下降，但5HT1A受体表达却不改变，有人认为22这可能与5HT翻译

12、后修饰或5HT1A受体信号转导途径的改变有关，而这是否与MR、GR二聚体有关也不得而知。36 其它对小鼠乳腺发育的研究发现，GR缺失时，MR在某些阶段，一定程度上可以弥补GR的功能23。机制不清，但MR、GR关系之密切可见一斑。四 GR、MR间发生相互作用、产生生理信号的可能方式的讨论41 改变靶基因定位MR、GR形成杂合二聚体复合物后，可能改变了原来的基因结合特性，与新的靶基因结合，表达出其它的蛋白，从而传递信号信息，产生一系列的生理调节作用。42 与DNA结合特性的改变MR、GR相互结合形成二聚体后，二者互相影响，从而使与DNA结合的区域发生构象改变，结合特性随之可能发生变化，例如：结合度

13、增加，亲和性增强，结合速率变快等，从而传递一定的生理病理信号。43 配体结合特性的改变MR、GR的配体结合特性前已讨论，二者感受不同的考的松（人）或CORT（鼠）浓度。当二者同时激活形成二聚体后，与配体的亲和力可能发生变化，从而对皮质类固醇类激素浓度的敏感性发生影响，而产生生理影响。44 对MR、GR的影响MRGR二聚体复合物，可能起到MR、GR拮抗剂的作用，竞争与MR、GR配体的结合，从而影响它们原来的生理调节功能或活性，而传递出一定的生理信号。例如，病理条件下，循环糖皮质激素持续高水平，GR与配体结合性下降，负反馈调节作用受抑制，就可能与GR高水平激活，形成较多的MRGR二聚体而对GR发生

14、拮抗有关。45 通过其它调节因子、蛋白等介质Obradovic D等人认为，引起MR、GR功能差异的一个可能原因为，他们的调节因子或受体反应因子不同，并且他们发现，DAXX、FLASH调节MR、GR的转录活性，而FAF1只选择性协同激活MR24。若他们的假说成立的话，那么，MR、GR间的相互作用，也有可能通过这些调节因子或其他蛋白等界导。46其它五 展望脑内MR、GR间相互作用的具体分子机制还在探索中，其临床意义是不言而喻的。最近，高纯度的MR、GR抗体的获得，为进一步开展研究提供了良好的手段。另外，需要注意的是，M.Mar Sanchez等人发现，短尾猴脑内GRmRNA、MRmRNA的分布与

15、大鼠并不相同25，那么由鼠脑来推断人脑的正确性还有待考察。参考文献1 Funder JW, Sheppard K 1987 Adrenocorticosteroids and the brain. Annu Rev Physiol 49:397411 2 Morimoto M, Morita N, Ozawa H, Yokoyama K, Kawata M 1996 Distribution of glucocorticoid receptor immunoreactivity and mRNA in the rat brain: an immunocytochemical and in si

16、tu hybridization study. Neurosci Res 26:2352693 Han Fang . Ozawa, H .,Matsuda,K., Nishi, M etal Colocalization of mineralocorticoid receptor and glucocorticoid receptor in the hippocampus and hypothalamus. Neuroscience. Research 51-4; 371-381,20054 Nishi,M.,Ogawa,H.,etal Dynamic changes in subcellul

17、ar localization of mineralocorticoid receptor in living cells: in comparison with glucocorticoid receptor using dual-color labeling with green fluorescent protein spectral variants. Mol Endocrinol 15,1077-10925 Kalman, B.A. ,Spencer, R.L.,Rapid corticosteroid-dependent regulation of mineralocorticoi

18、d receptor protein expression in rat brain . Endocrinolgy 2002 143,4184-41956 Herman JP. Regulation of adrenocorticosteroid receptor mRNA expression in the central nervous system . Cell Mol Neurobiol 1993. 13:349-3727 Reul J.de Kloet E 1984 Two recptor systems for corticosterone in rat brain : micro

19、distribution and differential occupation Endocrinology 117:2505-2511 8 Spencer RL, Young EA. etal Adrenal Steroid typeand type receptor bingding ：in vivo receptor number .occupancy and activition with varying level of steroid. Brain Res 514 : 34-489 Basic Neurochemistry Part Three Intracellular Sign

20、aling 2610 Bradbury, M.J., Akana, S.F. and Dallman, M.F. Roles of type I and II corticosteriod receptors in regulation of basal activity in the HPA axis during the diurnal trough and peak: Evidence for a non-additive effect of combined receptor occupation. (1994) endocrinology 134,1286-1296 11 Van S

21、teensel B. Van Binnendijk EP. Hornsby CD. etal Partial colocalization of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors in discrete compartments in nuclei of rat hippocampus neurons J.Cell Sci 1996, 109,787-79212 Trapp T. Rupprecht R . Castren M. etal Heterodimerization between mineralocorticoid and

22、 glucocorticoid receptor : a new principle of glucocorticoi action in theCNS Neuron 1994 Dec :13(6) :1457-62 13 Nishi M .Tanaka M. Matsuda K . Visualization of glucocorticoid receptor and mineralocorticoid receptor interactions I living cells with GFP based fluorescence resonance energy transfer J N

23、eurosci 2004 May 26:24 (1) 4918-2714 Hassan,A.H.S.,von Rosenstiel,P., Patchev,V.K., Holsboer,F. and Almeida, O.F.X.Exp. Plasticity of hippocampal corticosteroid receptors during aging in the rat The FASEB Journal. 1999;13:115-122 15 Tytherceigh M Y, Ved Hara K ,Lightman SL Mineralocorticoid and gluc

24、ocorticoid receptors and their differential effects on memory performance in people with Addison's disease. Psychoneuroendocrinology. 2004 Jul;29(6):712-23.16 Fehm HL, Born J, Peters A. Glucocorticoids and melanocortins in the regulation of body weight in humans. Horm Metab Res. 2004 Jun;36(6):3

25、60-4.17 Peters A, Schweiger U, Pellerin L, Hubold C, Oltmanns KM, Conrad M, Schultes B, Born J, Fehm HL The selfish brain: competition for energy resources. Neurosci Biobehav Rev. 2004 Apr;28(2):143-8018 Fehm L, Kern W, Peters A. Body weight regulation through the central nervous system. The develop

26、ment of a pathogenetically based adiposity therapy Med Klin (Munich). 2004 Nov 15;99(11):674-9.19 Young EA, Lopez JF, Murphy-Weinberg V, Watson SJ, Akil H. Mineralocorticoid receptor function in major depression. Arch Gen Psychiatry. 2003 Jan;60(1):24-8.20 Meijer OC, de Kloet ER. Corticosterone and

27、serotonergic neurotransmission in the hippocampus: functional implications of central corticosteroid receptor diversity. Crit Rev Neurobiol. 1998;12(1-2):1-2021 Joels M, Van Riel E. Mineralocorticoid and glucocorticoid receptor-mediated effects on serotonergic transmission in health and disease. Ann N Y Acad Sci. 2004 Dec;1032:301-3.22 van Riel E, van Gemert NG, Meijer OC, Joels M. Effect of early life stress on serotonin respons