肝功能异常的药物治疗

1、肝功能异常的药物治疗肝脏是人体中最大的消化腺， 是新陈代谢最旺盛的器官， 担负着合成或存储、分泌胆汁、造血、解毒、吞噬和清除血中异物等重要作用。 当人体肝功能出现异常时， 很可能与肝病有关。 我国是人口大国，也是肝病大国，每年因肝病死亡的人数约 35 万。引发肝病的因素很多，大量（长期）饮酒、药物或有毒化学物质摄入、自身免疫因素或遗传因素，此外， 其他全身感染性疾病也可继发肝功能损伤，长期劳累、营养不良、 受寒等也可成为肝病的诱因。本文就肝功能异常的影响因素、实验室检查、临床药物治疗等作一简述，以期为基层医疗机构临床合理用药提供参考。引发肝功能异常的主要因素引发肝功能异常的因素很多，概括起来主

2、要有以下几个方面。疾病因素各种肝脏疾病如病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝癌等均可导致肝功能异常， 而肝功能检查也是这些疾病的诊断依据之一； 一些感染性疾病如感染寄生虫（血吸虫、华枝睾吸虫、阿米巴、肝包虫） 、钩端螺旋体、细菌、病毒等均可造成肝脏损害，表现为肝功能异常；一些胆道阻塞性疾病， 如结石、 肿瘤、 蛔虫等使胆汁淤积， 如时间过长，可因滞留的胆汁对肝细胞造成损伤， 肝内扩张的胆管对血窦压迫造成肝缺血，引起肝细胞变性和坏死，成为肝功能异常的原因。药物因素化学药品中毒往往可破坏肝细胞的酶系统， 引起代谢障碍， 或使 氧化磷酸化过程受到抑制，ATP生成减少，导致肝细胞变性坏死，肝 功能异常；有些

3、药物，如氯丙嗪、对氨柳酸、异烟肼、某些碘胺药物 和抗菌药物，即使在治疗剂量下也可以引起少数患者的肝功能损害， 是常见的一过性肝功能异常的原因， 这可能与药物过敏有关， 多数患 者停药后几天内肝功能就可以恢复。肝功能的实验室检查肝功能的实验室检查指标较多，归纳起来有以下几类。反映肝实质损害的指标反映肝实质损害的指标主要包括：丙氨酸氨基转移酶（ALT） 、天门冬氨酸氨基转移酶（AST等，其中ALT是最常用的敏感指标，1% 的肝细胞发生坏死时，血清 ALT水平即可升高1倍。AST持续升高， 当数值超过ALT往往提示肝实质损害严重，是慢性化程度加重的标志。 血清总胆酸CCAW血清铁也是反映肝细胞有无受

4、损的指标。反映肝排泄分泌功能的指标反映肝排泄分泌功能的指标主要包括总胆红素（ TBIL） 、 直接和间接胆红素、尿胆红素、尿胆原、血胆汁酸（TBq、丫-谷氨酰转肽 酶（丫 -GT）及碱性磷酸酶（ALB、血清铜等。肝细胞变性坏死，胆 红素代谢障碍或者肝内胆汁淤积时， 可以出现上述指标升高。 溶血性 黄疸时，可以出现间接胆红素升高。反映肝脏合成功能的指标反映肝脏合成功能的指标主要包括白蛋白、 前白蛋白、 胆碱脂酶及凝血酶原时间（PD和活动度（PTfA等，长期白蛋白、胆碱脂酶 降低，凝血酶原活动度下降，补充维生素 K不能纠正时，说明正常肝 细胞逐渐减少，肝细胞合成蛋白、凝血因子功能差，肝脏储备功能减

5、退，预后不良。保肝药物的分类及临床应用肝功能异常的治疗首选要找到病因 除导致肝功能异常的病因是治疗成功的前提。 如结石导致胆道阻塞而引起肝功能异常， 必须首选通过手术或其他方式取掉结石让胆道通畅， 药物治疗肝功能异常才能成功。 药物治疗前还需要熟悉肝脏功能的实验室检查， 以获悉肝脏具体是哪些功能异常； 同时要清楚目前每一种肝功能异常治疗药物的作用机理和特点，以便根据肝功能异常的情况正确选择治疗药物。保肝药是指具有改善肝脏功能、 促进肝细胞再生、 增强肝脏解毒功能等作用的药物。目前，这类药物种类繁多、作用各异，大至可以分为降酶药、退黄药、解毒护肝药、肝细胞膜保护剂等。以降酶为主的药物1 联苯双酯

6、 在我国丰富的中药材资源中有许多有降酶作用的药物，如：五味子、垂盆草、茵陈等。联苯双酯正是我国科学工作者根据中药五味子的有效成分五味子丙素的结构人工合成的一种降酶药。其突出的特点是降酶快速，使用方便，价格低廉，罕见轻微胃刺激。其作用是增强肝脏的解毒功能，减轻肝脏的病理损害，保护肝细胞，促进肝细胞再生，适量应用可减轻心理压力，改善自觉症状。适用于轻、中度肝病的辅助治疗，但不能代替抗病毒治疗。不良反应可出现ALT反跳，AST持续异常，少数出现黄疸，病理改善不同步等。但多数降酶效果较好的药物，停药后均易反跳，所以应根据其降酶作用权衡利弊， 不要因为害怕反跳而不敢使用， 亦不可一味增加降酶药物或多种五

7、味子试剂联用降酶。 其治疗病毒性肝炎的疗效与患者病情有关，急性肝炎的疗效最佳，其次是轻度慢性肝炎，对重度慢性肝炎和肝硬化患者无效，甚至可加重肝损伤；治疗前 AST和AST/ALT较低者疗效更佳1。不提倡湿热（黄疸、高血脂）及AST 升高、肝硬化患者使用。2 甘草酸制剂 甘草酸制剂有类激素作用。主要包括复方甘草甜素、 甘草酸二胺、 复方甘草酸单铵等。 甘草酸制剂通过抑制磷脂酶A2活性， 减少炎性介质， 选择性地阻碍使其产生炎性介质的脂氧合酶磷酸化而抑制其氧化，从而保护肝细胞膜，阻止肝细胞损伤的发生，有效快速降低血清转氨酶。 其对肝脏内的类固醇代谢酶有强亲和力， 能够抑制类固醇肝内失活，减慢其代谢

8、速度。适用于各种急性、慢性肝脏疾病（如乙肝、丙肝、肝硬化、药物性肝病等）和急性肝内胆汁淤积。 但此类药物只能防止肝细胞损伤的发生， 不能直接修复肝细胞的膜损伤， 不能从根本上阻止肝细胞内转氨酶的流失， 因此停药后血清ALT AST水平常会发生反弹。不良反应常见高血压、 低钾、 水钠潴留等， 所以应加强药学监护，严重低钾或高钠血症、肾功能衰竭、腹水的患者禁用，如发生中毒予甘氨酸、半胱氨酸解毒，抵消甘草酸苷的水钠潴留。降酶为主的药物可以改善患者心理负担， 提高治疗依从性； 但在改善肝脏功能、 促进肝细胞再生、 增强肝脏解毒功能等方面作用欠佳，且存在掩盖患者病情的可能， 不利于临床及时治疗， 所以从

9、临床治疗角度不建议大量长期使用。退黄为主的药物1 丁二磺酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。 蛋氨酸是从食物吸收的一种氨基酸， 蛋氨酸和ATP在腺甘蛋氨酸合成酶的催化下合成了腺甘蛋氨酸。腺甘蛋氨酸在肝脏主要参与了转甲基和转巯基两大作用：（ 1）转甲基作用：腺苷蛋氨酸把甲基腺苷蛋氨酸供给了腺苷蛋氨酸肝细胞的质膜磷脂， 使得肝细胞膜的流动性增加，增加了 Na K+ ATP酶的活性而刺激了Na然赖运输泵的动力，最终增加了胆汁的流动，从而可预防肝内胆汁淤积的发生。（ 2）转巯基作用：供给甲基基团后，腺苷蛋氨酸被转化为S-腺昔高胱氨酸，并进入转硫化通路，合成半胱氨酸、牛

10、磺酸，谷胱甘肽，硫酸盐等主要内源性解毒物质。谷胱甘肽是针对自由基，内外源性毒性化合物等的细胞内解毒剂， 此外谷胱甘肽还可以防止与腺苷蛋氨酸合成有关酶的失活。 牛磺酸作为一种氨基酸参与胆汁酸的共轭化， 使其溶解性增加。 牛磺酸供给减少可导致毒性胆汁酸的聚积。硫酸盐是硫酸化反应的底物， 后者对于胆汁酸等代谢产物的解毒具有重要作用。现已发现，肝硬化时肝腺苷蛋氨酸的合成明显下降，这是因为腺苷蛋氨酸合成酶（催化必需氨基酸蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化）的活性显著下降（50%）所致。这种代谢障碍使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化减少，因而削弱了防止胆汁淤积的正常生理过程。因此，给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸就可以双效合一，起到退黄

11、保肝的作用。其能有效治疗各种原因引起的肝内胆汁郁积，如急慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性及妊娠性肝损伤等，其迅速降低各种黄疸指标，使患者肝脏恢复一个比较良好的状态。但是口服生物利用度仅5%，需整片吞服，静脉用药不可与碱性、含钙或高渗液配伍。2 熊去氧胆酸（UDC）A 熊去氧胆酸属于利胆药，长期服用，可增加胆汁酸的分泌， 同时导致胆汁酸成分的变化， 使其胆汁中的成分增加， 并可提高磷脂含量， 还能显著降低人胆汁中胆固醇和胆固醇酯的克分子数和胆固醇的饱和指数， 从而有利于结石中胆固醇逐渐溶解。临床除用于不宜手术治疗的胆固醇型胆结石外， 还用于胆汁淤积性肝病和慢性肝病伴肝内胆汁淤积。但研究其效果的

12、临床试验证据不足。解毒抗毒为主的药物解毒保肝的药物可以提供巯基或葡萄糖醛酸， 从而抑制氧化应激反应的发生2 ，增强肝解毒功能，如谷胱甘肽、硫普罗宁、水飞蓟素等。1 还原性谷胱甘肽（ GSH） 还原性谷胱甘肽分子具有活性巯基（ -SH）和丫-谷氨酰键，主要通过参与体内的氧化还原过程和过氧化物及自由基（如羟自由基OHT、超氧自由基O2、过氧化氢H2O涔）结合，以对抗氧化剂对巯基的破坏， 从而保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含航基酶，对抗自由基对重要脏器的损害3 ; 丫-谷氨酰循环转运氨基酸促进细胞蛋白质的合成， 达到保护肝细胞的目的。 但从整个过程来看，GSHR是防止肝细胞损伤的发生，而对于已受损的肝

13、细胞则无能为力，因此，对于肝功能改善作用较弱。还原性谷胱甘肽适用于各种肝脏疾病、外科手术、心脏传导阻滞，肾衰，或作为化疗辅助治疗。其有效降低血清转氨酶， 尤其对于药物导致的肝中毒， 提供外源性谷胱甘肽以提高肝脏的解毒功能。2 硫普罗宁 硫普罗宁含有巯基，能与自由基可逆性结合生成二硫化合物， 作为一种自由基的清除剂， 在体内形成一个再循环的抗氧化系统；通过活化超氧化物歧化酶，增强肝脏的解毒功能，稳定肝细胞膜和线粒体膜，促进肝细胞的再生；此外硫普罗宁还可激活铜、锌-SOD 酶以增强其清除自由基的作用。硫普罗宁能直接抑制胆固醇和甘油三酯在肝内的堆积， 防止脂肪肝的发生。 适用于治疗各种急慢性肝病，减

14、轻放化疗副作用，升高白细胞等，改善肝细胞组织，降低血清转氨酶，可有效治疗和预防抗结核药诱导的肝损害 4 ，但不良反应多， 需严格掌握适应症， 并严格按照说明书的特殊要求贮存和配制，还要加强临床用药的监护。 对低血压患者应慎用， 初用者注意观察血压变化，过敏者、孕妇及哺乳期妇女、儿童禁用。3 水飞蓟素 水飞蓟素为菊科植物水飞蓟提取物，主要活性成分（50%- 70%为水飞蓟宾。由于水飞蓟素对自由基的捕获能力，水飞蓟素具有抗过氧化活性。 脂类化合物过氧化的病理生理过程 （造成细胞膜的损坏） 可被水飞蓟素阻断或预防。 水飞蓟素不提高肝脏的解毒能力，但是其限制某些肝毒性物质穿透进入细胞内部，具抗毒能力。

15、它最大的作用是对肝细胞膜有稳定作用， 虽不能直接修复细胞膜， 但它能阻止或避免溶解性细胞成分的流失。 通过刺激蛋白质合成增强细胞的修复和再生。适用于中毒性肝脏损害（除急性） 、慢性肝炎及肝硬化的支持治疗。对于出现黄疸的病例，应咨询医师。孕妇和哺乳期妇女、儿童、老年人需慎用。过量使用会使原有不良反应加大。肝细胞膜保护为主的药物1 多烯磷脂酰胆碱 多烯磷脂酰胆碱为大豆油中提取的一种磷脂酰胆碱，含有大量不饱和脂肪酸，主要为亚油酸、亚麻酸和油酸，大部分为人体不能自身合成的必需磷脂； 该药进入肝脏， 能补充肝细胞膜丢失的磷脂， 有效修复细胞膜及细胞器膜， 恢复肝细胞膜的完整结构。 提高肝细胞内谷胱甘肽含

16、量和活性以提高肝脏解毒功能， 多烯磷脂酰胆碱的长期应用能有效降低血清转氨酶不反弹， 亦能提供肝细胞所需能量。适用于各种急性、慢性肝脏疾病，怀孕导致的肝脏损害、肝硬化、前驱肝昏迷，手术前后的治疗，也可治疗银屑病、放射综合征，预防胆结石复发。可提高治疗酒精性肝病和脂肪肝的有效率，改善患者临床症状和体征， 同时降低早期病死率和防止肝组织学恶化的趋势 5 。安全性良好，不良反应少，是治疗各种原因导致肝功能异常的首选药物。2 复方二氯醋酸二异丙胺是一种细胞保护剂。它通过消耗、转运肝脂肪， 抑制肝脏甘油三酯、 脂肪酸、 胆固醇等合成， 治疗脂肪肝，改善脂代谢。 通过促进膜磷脂的序贯甲基化， 增强肝细胞膜的

17、流动性，提高作为胆汁分泌和流动之主要动力的Na K+ ATP酶的活性；促进受损肝细胞的功能修复， 提高组织细胞呼吸功能及氧利用率； 提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化，为肝脏功能恢复创造条件，促进受损的肝细胞再生。 适用于急慢性肝炎及早期肝硬化， 特别是适 宜伴有血脂升高的肝功能异常患者。 静脉滴注时需减慢滴速， 并使病人卧床，低血压者慎用。小结药物分类肝功能异常的治疗药物及辅助用药很多， 本文对临床常用药物按作用机理进行了简单的分类介绍。 此外， 临床用于治疗肝功能异常的药物还有其他一些类别，如基础代谢类药物 6 （维生素及辅酶类） 、中药制剂（如从青叶胆、女贞子中提取的齐墩果酸和茵陈、

18、栀子、黄芩苷、 金银花提取物茵栀黄制剂等） 、 生物制剂如促肝细胞生长素等。目前肝功能异常治疗药物种类繁多， 作用各有特点。 研究其治疗效果的临床试验证据多为以上分类介绍的药物和基础代谢类药物， 中药制剂和生物制剂临床试验证据相对不足； 所以临床应用较多的是以降酶、退黄、解毒、肝细胞膜保护为主要药物。安全性较好的是多烯磷脂胆碱和丁二磺酸腺甘蛋氨酸，FDA明确推荐可以用于孕妇和哺乳期妇女。治疗作用肝功能异常的治疗药物多为辅助用药，只能起到辅助治疗作用。如果肝细胞大量变性坏死或肝功能严重衰竭， 这类药物并不能逆转病情治愈患者； 病人出现肝功能异常时应尽快明确其发病原因， 在去除病因的同时，合理选用适当的药物能够有效地阻止肝细胞继续破坏，第 10 页 共