硫酸镁对重型颅脑损伤患者血清IL1β、TNFα浓度的影响

1、硫酸镁对重型颅脑损伤患者血清IL1、TNF浓度的影响                作者：何百祥，张瑞娟，丁丽，汪鑫，李奇，张志峰，魏志超Great winds blow upon high hills.  【摘要】  目的 研究硫酸镁对sTBI患者血清IL1和TNF浓度的影响，进一步探讨镁离子保护创伤神经元的机制。方法 将入选病例随机分为治疗组和对照组，每组30例。对照组按常规治疗，治

2、疗组加用硫酸镁。正常组20例，为成年健康献血员()。按预设时间抽取肘静脉血，采用原子分光光度法和放射免疫法分别测定血清Mg2+与IL1、TNF浓度。应用SPSS13.0软件包分析数据。结果 sTBI后血清IL1和TNF浓度24h内即明显升高，3d达到高峰，以后逐渐下降;治疗组患者血清IL1浓度于伤后2、3、7d和TNF于伤后2、3d明显低于对照组(P<0.01或P<0.05)。结论 sTBI患者伤后早期即出现血清IL1和TNF浓度升高;早期应用硫酸镁治疗能明显抑制sTBI患者急性期炎症反应，保护神经功能。 Call no man happy until

3、 he dies.  【关键词】  重型颅脑损伤;镁离子;白细胞介素1;肿瘤坏死因子ABSTRACT: Objective To study the effects of magnesium sulfate on the serum concentration of interleukin 1 (IL1) and tumor necrosis factor 

4、 (TNF) in patients with severe traumatic brain injury (sTBI) and investigate the mechanism of magnesium ion (Mg2+)s protective effect on traumatic neurons. Methods The recruit

5、ed patients were randomly assigned to experimental group and control group, with 30 cases in each group. Patients in control group were treated by the routine method.

6、0;Apart from the standardized treatment, patients in experimental group were treated with magnesium sulfate additionally. Normal group consisted of 20 healthy adult donors of blood

7、. We collected elbow venous blood samples at preset time from the subjects, serum levels of Mg2+, IL1 and TNF were measured by atomic spectrometry and radioimmunoassay,&#

8、160;respectively. Then the data were analyzed by SPSS13.0 software package. Results The serum levels of IL1 and TNF increased significantly within 24 hours and reached the

9、0;peak on day 3, then gradually declined after sTBI. The serum concentration of IL1 on day 2, 3, 7 and that of TNF on day 2, 3 after sTBI was lower

10、60;in experimental group than in control group (P<0.01 or P<0.05).Conclusion The serum concentration of IL1 and TNF in patients increases in the early period of sTBI.

11、60;Early application of magnesium sulfate can obviously inhibit the acute inflammatory response in acute phase of sTBI and protect neuronal function.Death when it comes will have no denial.  KEY&

12、#160;WORDS: severe traumatic brain injury; magnesium ion; interleukin1; tumor necrosis factor 创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)即颅脑损伤已成为发达国家青少年伤病致死的首位病因。颅脑创伤对脑组织造成的损伤可分为原发性和继发性。继发性脑损伤是造成患者死亡和致残的重要原因(医药学/临床医学论文 )。因此，防止和减轻继发性脑损伤是当代

13、治疗TBI的主要策略之一。炎症反应是TBI后继发性脑损伤病理进程的重要组成部分，是继发性脑损伤的主导因素。镁离子(Mg2+)是近年来研究较多的神经保护剂，其能通过多种机制减轻继发性脑损伤。本文通过研究硫酸镁对重型颅脑损伤(severe traumatic brain injury, sTBI)患者血清白细胞介素1(interleukin1, IL1)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor , TNF)浓度的影响，论证Mg2+是否通过影响TBI后炎症反应而起脑保护作用，进一步探讨Mg2+

14、的脑保护机制。You never know what you can do till you.  1 资料与方法1.1 研究对象 重型颅脑损伤患者60例，均来自2007年7月1日至2008年6月30日西安交通大学医学院第一附属医院神经外科的住院患者。病例入选标准： 符合重型颅脑损伤诊断标准; 年龄1564岁之间，性别不限;受伤至入院时间在24h之内; 无其他严重脏器复合伤; 无休克; 无硫酸镁应用禁忌证。正常组20例，均为西安市中心血站成年健康献血员。Children and fools cannot l

15、ie.  1.2 病例分组 按入院时间将符合入选标准的重型颅脑损伤病例顺序排队，采取随机表法分为治疗组和对照组，每组30例。In a great river great fish are found; but take heed lest you be drowned.  1.3 治疗方法 对照组患者按常规给予降颅压、止血、营养脑细胞、支持、对症等治疗，有手术指征者行手术治疗。治疗组患者在对照组的基础上，加用硫酸镁。参照中国药物大全(西药卷)1的具体应用方法：入院后立即将250g/L硫酸镁注射液按0.20.4mL/kg加入50g/L葡

16、萄糖溶液中，稀释成10g/L硫酸镁葡萄糖溶液，用微量泵以11.5滴/(kg·min)的速度缓慢静脉滴注。每日1次，连用5d。两组患者除应用硫酸镁外其他治疗相同，两组均不再使用其他镁剂。1.4 研究指标 治疗组和对照组患者均持续监测呼吸、血压、脉搏、体温等生命体征变化。治疗组于伤后24h内硫酸镁治疗前、2、3、7、14d，对照组于伤后24h内、2、3、7、14d以及正常组于清晨空腹分别抽取肘静脉血。标本采集后经3000r/min离心15min，分离血清，-70 冰箱保存。分别采用原子分光光度法和放射免疫法分批次测定血清Mg2+与IL1、TNF浓度，实验过程

17、中用标准样进行质控。1.5 统计分析方法 应用SPSS13.0软件包分析数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示。正常组、对照组与治疗组数据经分析满足方差齐性，总体分布正态或近似正态条件采用单因素方差分析，多组间两两均数比较采用LSD t检验。两组间均数比较采用成组t检验。计数资料比较采用2检验。检验水准=0.05。Death when it comes will have no denial.  2 结 果Call no man happy until he dies.  2.1 一般资料的比

18、较 治疗组和对照组患者在平均年龄、性别构成、伤因构成、行手术治疗情况和入院时格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale，GCS)等方面均无统计学差异(表1)。正常组20例，其中男14例，女6例，男女=2.331。年龄2154岁，平均38.2岁。表1 两组患者一般资料的比较与对照组比较，*P>0.05。2.2 sTBI后血清Mg2+浓度的比较 sTBI后患者血清Mg2+浓度立即下降，24h内最低。对照组患者sTBI后2d血清Mg2+浓度开始升高，714d基本趋于正常。而治疗组患者sTBI后2、3d血清Mg2+浓度明显高

19、于对照组，714d基本正常(表2)。2.3 sTBI后血清IL1浓度的比较 sTBI后血清IL1浓度24h内即明显升高，3d达到高峰，以后逐渐下降，但14d仍高于正常。而sTBI后2、3、7d治疗组血清IL1浓度明显低于对照组(表3)。One ploughs, another sow; who will reap  2.4 sTBI后血清TNF浓度的比较 sTBI后血清TNF浓度24h内即明显升高，3d达到高峰，以后逐渐下降，14d仍高于正常，但差异无统计学意义。而sTBI后2、3d治疗组血清TNF浓度明显低于对照组(表4)。表2 s

20、TBI后血清Mg2+浓度的变化与正常组比较，*P<0.01;与正常组比较，*P<0.05;与对照组比较，P<0.01;n：存活例数。表3 sTBI后血清IL1浓度的变化与正常组比较，*P<0.01;与对照组比较，P<0.01;n：存活例数。表4 sTBI后血清TNF浓度的变化与正常组比较，*P<0.01;与正常组比较，*P<0.05;与对照组比较，P<0.05;n：存活例数。 论文教育信息网  Children and fools cannot lie.  3 讨 论早在198

21、8年，澳大利亚学者VINK利用磁共振波谱分析技术(MRS)发现实验性脑损伤后脑组织及神经细胞内Mg2+含量明显下降，且下降程度和伤情呈正相关。KAHRAMAN等2在临床试验中也发现，TBI患者伤情与血清Mg2+浓度相关。脑损伤越严重，血清Mg2+浓度下降越明显。SAKAMOTO等3对脑外伤患者血清和脑脊液中Mg2+、Ca2+等指标进行观察，发现重型脑外伤患者血清和脑脊液中Mg2+、Ca2+浓度均下降，中、轻型脑外伤患者血清Mg2+、Ca2+浓度下降，但脑脊液中下降不明显。认为特重型(GCS34分) 创伤性脑损伤患者与血清和脑脊液中Mg2+、Ca2+浓度相关，其他创伤性脑损伤患者(GC

22、S515分)与血清和脑脊液中Mg2+、Ca2+浓度无关。提示中、轻型脑外伤患者血脑屏障仍然存在，患者保留了正常调节机制，而特重型患者血脑屏障已被破坏。因此，本实验选择重型颅脑损伤为研究对象以排除血脑屏障的影响。结果显示，sTBI后血清Mg2+浓度立即下降，24h内最低，714d基本趋于正常。Death when it comes will have no denial.  颅脑损伤后炎性细胞因子水平明显升高，介导局部炎症反应，参与脑组织的继发性损害。目前，一致认为TBI后脑组织内IL1、TNF的活性增高是一个重要特征。IL1、TNF均参与了TBI后脑水肿的形成，IL1和TNF的过度释

23、放是脑水肿的主要原因之一。在发生脑水肿时均可观察到IL1、TNF的过度表达，向脑内注人这两种细胞因子可加重脑水肿的形成。IL1作为早期产生的促炎细胞因子参与了脑水肿的形成，BBB的破坏，以及诱导其他炎症介质的大量表达4。HAYAKATA等5发现IL1在颅脑损伤后升高，伤后24h达到高峰。并发现脑脊液中IL1浓度高低与预后成负相关。HE等6认为颅脑损伤后TNF的过度表达是脑水肿的主要原因，并可能引起永久性的神经功能缺失和认知缺陷。进一步研究发现黄体激素及别孕烯醇酮可能减弱颅脑损伤后早期促炎细胞因子的产生，从而减轻脑水肿，促进脑功能恢复。本研究结果显示，sTBI后血清IL1、TNF浓度24h内即明

24、显升高，3d达到高峰，以后逐渐下降，与颅脑损伤后脑水肿的表现基本一致。提示sTBI后炎症反应与继发性脑损伤密切相关。Mg2+是近年来研究较多的神经保护剂，其能通过多种机制减轻继发性脑损伤。它能维持细胞膜的稳定，减轻钙超载;减轻急性能量代谢障碍;抑制兴奋性氨基酸的释放;抑制脂质过氧化反应;抑制神经元去极化;抗血管痉挛;抑制细胞凋亡等79。但是，关于Mg2+对脑损伤后炎症反应的影响，尤其是对人的研究鲜有报道。张迅等9发现，实验大鼠大脑局部损伤区及周围神经细胞中IL1阳性产物表达明显增加，伤后给予硫酸镁可以抑制 IL1的过高表达，其组织学中神经组织变性、坏死及血管炎性反应也明显减轻。认为硫

25、酸镁可以通过抑制伤后IL1表达，起到保护创伤神经元的作用。本实验结果显示，治疗组患者sTBI后2、3d血清Mg2+浓度明显高于对照组(P<0.01)，血清IL1浓度于伤后2、3、7d和TNF于伤后2、3d明显低于对照组(P<0.01或P<0.05)。说明sTBI后早期应用硫酸镁治疗能显著提升血清Mg2+浓度，抑制患者急性期血清IL1和TNF浓度升高，减轻继发性炎症反应，保护神经功能。Mg2+对IL1和TNF的作用机制可能与以下因素有关910：Ca2+的跨膜流动和细胞内Ca2+浓度变化对炎性细胞因子的合成和释放是必不可少的，Ca2+激活的磷酸化耦联也与细胞因子基因表达有关。Mg

26、2+是Ca2+内流的天然拮抗剂，Mg2+通过阻滞Ca2+通道减少细胞Ca2+内流，从而对IL1和TNF的产生起一定抑制作用。IL1和TNF在中枢神经系统均可来源于星形胶质细胞。Mg2+是N甲基D门冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性拮抗剂，可以抑制谷氨酸(Glu)受体的活化，维持神经细胞正常Na+、K+浓度梯度，减少伤后神经细胞自由基的生成，防止脂质过氧化反应引起的细胞膜损害，从而缓解伤后星形胶质细胞肿胀，减少IL1和TNF的产生。外周免疫细胞产生的IL1和TNF随着伤后血脑屏障通透性增高而进入伤区脑组织。Mg2+通过维持Na+K+泵的活性和细胞膜结构与功能的完整而保持血脑屏障的屏障作用，减少外周

27、产生的IL1和TNF进入损伤脑组织。  【参考文献】  1樊德厚，王永利. 中国药物大全：西药卷 M. 第2版. 北京：人民卫生出版社, 1998:245.2KAHRAMAN S, OZGURTA ST, KAYALI H, et al. Monitoring of serum ionized magnesium in neurosurgical intensive&

28、#160;care unit: preliminary results J. Clin Chim Acta, 2003, 334(12):211215.3SAKAMOTO T. Ionized magnesium in cerebrospinal fluid patients with head injuries J. J Trauma, 2005, 58(

29、6):11031109.4齐向前，于明琨. 颅脑损伤后炎症反应与脑水肿 J. 中华神经医学杂志, 2007, 6(8):850852.5HAYAKATA T, SHIOZAKI T, TASAKI O, et al. Change in CSF S100B and cytokine concentration in earlyphase severe traumati

30、c brain injury J. Shock, 2004, 22 (2):102107.6HE J, EVANS CO, HOFFMAN SW, et al. Progesterone and all opregnanolone reduce inflammatory cytokines after traumatic brain injury J. Exp Neurol, 2004, 189(2):404412.7MORI K, MIYAZAKI M, IWATA J, et al. Intracisternal infusion of magnesium sulfate solution improved reduced cerebral blood