儿童急性淋巴细胞白血病患者化疗期不良反应的防治

1、儿童急性淋巴细胞白血病患者化疗期不良反应的防治    儿童急性淋巴细胞白血病（ acute lymphoblastic leukemia ， ALL ）是儿童期发病率最高的恶性肿瘤，约占所有儿童白血病的 80% 。目前的治疗方法主要以化疗为主，只有少数高危患者需要放疗或造血干细胞移植治疗。化疗的原则是多药联合和多疗程治疗，由于治疗     儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童期发病率最高的恶性肿瘤，约占所有儿童白血病的80%。目前的治疗方法主要以化疗为主，

2、只有少数高危患者需要放疗或造血干细胞移植治疗。化疗的原则是多药联合和多疗程治疗，由于治疗时间长，用药复杂，完成全程治疗需2-3年，化疗药物在有效控制白血病的同时，也杀伤患儿机体的正常组织细胞并损害其免疫系统，产生一系列毒性反应，故化疗期间不良反应的防治与对患儿的用药教育将关系到治疗的成败。 现已公认，治疗儿童ALL的方案是：诱导缓解、巩固治疗、再诱导治疗、强化与维持治疗及中枢神经系统白血病（CNSL）治疗。普遍采用VDLP方案即长春新碱（VCR）、柔红霉素（DNR）、门冬酰胺酶（L-ASP）、泼尼松（PDN）方案诱导缓解。CAM方案即环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-c）、巯嘌呤（6-MP

3、）方案巩固治疗后用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）结合“三联”即MTX、Am-c、地塞米松（OXM）鞘内注射，以小剂量MTX和6-MP作为两次化疗间隔的维持治疗，常用ALL化疗药物见表1。 表1  常用ALL化疗药物 1、  治疗药物         药物        作用原理        常用剂量   &

4、#160;    给药途径        毒副作用             VCR        抑制DNA合成阻滞细胞分裂于M期        每周1.5mg/m2   

5、;     静脉注射        末梢神经炎、恶心、呕吐、脱发、局部刺激             L-ASP        降解门冬酰胺从而抑制蛋白合成        6000U.m-2.

6、d-1        静脉滴注        过敏反应、肝损害、低蛋白血症、胰腺炎、凝血障碍             ADM        抑制DNA和RNA合成      

7、60; 4-6mg. m-2.d-1        静脉注射        骨髓抑制、心肌损伤、胃肠道反应             DNR        抑制DNA和RNA合成    

8、60;   30mg. m-2.d-1        静脉滴注        骨髓抑制、心脏毒性、胃肠道反应，局部刺激             MTX        抑制叶酸合成，从而抑制嘌呤和嘧啶合成，即抑制

9、DNA合成        10-20mg. m-2.d-1    10-15mg/次        静脉注射    鞘内注射        骨髓抑制、口腔和消化道黏膜溃疡、肝损害、胃肠道反应、红细胞巨幼样变      &

10、#160;      CTX        交叉联结DNA双链        400-600 mg/m2        静脉注射        骨髓抑制、出血性膀胱炎、脱发、消化道反应    

11、;         PDN        溶解淋巴细胞        60 mg. m-2.d-1        口服        皮质激素增多症表现    

12、         Ara-C        抑制嘧啶合成，从而抑制DNA合成        1g/m2        静脉滴注        骨髓抑制、肝损害、胃肠道反应  

13、60;          VP-16        使细胞不能进入有丝分裂期        100-150mg/m2    或50-200mg/m2        静脉注射    口服

14、60;       骨髓抑制、胃肠道反应、脱发             6-MP        抑制嘌呤合成从而抑制DNA合成        50mg. m-2.d-1       

15、; 口服        骨髓抑制、肝损害        2、化疗不良反应的防治 2.1 感染及出血：白血病患儿常见致命的并发症是感染和出血。由于化疗及白血病本身使患儿的骨髓造血功能和免疫防护功能受到不同程度的抑制，血常规异常，中性粒细胞减少，血小板降低，增加了感染和出血的机会，应定期监测外周血白细胞和血小板计数。化疗期间患儿皮肤黏膜，尤其口腔、鼻、外耳道及肛周是最易受感染的部位，应积极防护。CTX、MTX等化疗药易引起口腔溃疡

16、，可用0.02%呋喃西林液或3%双氧水漱口，也可用甲酰四氢叶酸钙及0.5%普鲁卡因含漱，以减轻疼痛，促进溃疡愈合。近年来临床上应用重组粒细胞集落刺激因子（GCSF）已显著减少了白血病化疗相关的感染机会。化疗缓解前易发生血小板减少而出血，可口服安络血预防。有严重的出血时可用肾上腺皮质激素，输全血或血小板。同时要告知患儿不抠鼻孔、不用牙签剔牙等一切容易导致身体外伤的因素。 2.2致吐：化疗药可致不同程度的胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲减退等，致吐是由于药物刺激脑部呕吐中枢产生5-羟色胺、多巴胺等致吐神经递质而致，其次化疗药引起的胃肠道反应刺激髓质的呕吐中枢也可以发生呕吐。静脉化疗于餐后3-4h用药

17、较适宜，此时胃充盈度小，胃内压力低，发生呕吐症状少。目前最有效控制恶心呕吐的方法是使用止吐剂。临床常用的止吐药物有昂丹司琼、甲氧氯普胺（胃复安）、异丙嗪、多潘立酮、维生素B6等，应注意止吐药起效以后方可用化疗药，一般于化疗前1-2h给予。 2.3尿酸性肾病：对白细胞计数很高的患者在进行化疗时。可因大量白细胞被破坏、分解，使血尿酸增高，高浓度的尿酸在肾或泌尿系中形成结晶沉淀。可引起阻塞性肾损害甚至引起急性肾功能衰竭，所以要特别注意尿量，并查尿沉渣、尿pH值和测定尿酸浓度，必要时可给予碳酸氢钠、别嘌呤醇，并应鼓励患儿多饮水，以保持其水化及尿液的碱化。樊改荣报道服用羟基脲降白细胞，预防高尿酸症等，可

18、降低早期病死率。 2.4组织坏死与栓塞性静脉炎：严禁化疗药外漏，减轻对注射部位的局部刺激。告知患儿接受输液的肢体不宜过多活动，以免穿刺针头移位造成药物外渗，强刺激性药如多率比呈ADM、DNR、VCR、L-ASP等宜选前臂较粗静脉，采用静脉冲入法，药推完后，一定用生理盐水冲静脉，减少药物对血管内膜的刺激。已出现静脉炎者可局部热敷，硫酸镁湿敷。疼痛不止可用环氧乙烷表面麻醉止痛。 2.5脱发：因毛囊上皮生长迅速。对化疗药敏感，所以多数化疗药可使患儿脱发，常见于ADM、MTX、CTX等。停药后头发会再生，也要嘱咐患儿多饮水，增加尿量，加速化疗药代谢产物的排泄，减轻化疗药对毛囊的损伤，减轻脱发。 2.6

19、心脏毒性：蒽环类如ADM、DNR等药物对心功能损害的高危因素除药物累积量外，既往有心脏疾患及肿瘤侵犯心脏等情况可能更易受药物损害。已有心脏扩大或心肌病、心力衰竭表现者应终止使用蒽环类药物。必要时可选用去甲氧柔红霉素等心脏毒性小的药物，用药时应观察心率变化情况，做心电图，并注意患儿有无胸闷、气短、心律不齐、下肢浮肿等。有效地监测心脏功能，及时控制药物剂量是预防和减少蒽环类药物心脏毒性的重要措施。 2.7骨质疏松：糖皮质激素是治疗ALL的主要药物，而它可导致骨质疏松。糖皮质激素可抑制成骨细胞的生成和活性，促进其凋亡，导致骨生成能力下降。对于白血病患儿检测成骨细胞不同分化阶段的生化指标，以判断对骨的

20、损害，防止骨质疏松及其他骨病的发生。 2.8 大剂量MTX毒副反应：大剂量MTX的应用成功地预防了ALL髓外白血病的复发。全身应用常规剂量MTX不易透过血-脑脊液屏障，脑脊液中的药物浓度很低，而大剂量 MTX可以突破血-脑脊液等屏障，杀伤庇护所的白血病细胞，从而有效地预防CNSL等ALL髓外白血病。但大剂量MTX应用过程中导致的不良反应不容忽视，主要为黏膜损害、肝功能损害、骨髓抑制等，黏膜损害是其突出的不良反应，且随着血药浓度增加反应更加明显，为减轻或避免黏膜损害，主张避免进食辛辣食物，也可用替硝唑液漱口，稀释的甲酰四氢叶酸钙涂口腔、肛周。合理的水化、碱化及根据监测血 MTX质量浓度，而应用恰当剂量的四氢叶酸钙解救，可以最大限度地降低不良反应，并可减少或避免肾功能损害。当MTX血药 质量浓度偏高而应用甲酰四氢叶酸钙解救时，也在一定程度上解救MTX对肿瘤细胞的毒性作用。目前认为甲酰四氢叶酸钙总解救量要少于MTX总