CSCO2020恶性胸膜间皮瘤及胸腺瘤癌的免疫治疗的现状和走向

1、CSCO 2020恶性胸膜间皮瘤及胸腺瘤/癌的免疫治疗的现状和走向在2020年9月19日上午举行的2020 CSCO年会肺癌专场，中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授作报告胸腺及胸膜间皮瘤免疫治疗，以下为这项报告的主要内容。恶性胸膜间皮?免疫相关治疗探索及疗效biomarker探索1 .恶性胸膜间皮瘤诊疗现状恶性胸膜间皮瘤（Malignant pleural mesothelioma , MPM），来源于胸 膜间皮细胞,占胸膜肿瘤的5% ,其发病与石棉暴露密切相关，BAP-1 （BRCA1相关蛋白1 ）基因表达缺失具有潜在的遗传易感性。MPM早期诊断比较困难，确诊时往往都是晚期，基于各大指南共识，

2、培美曲塞 联合顺柏（+/-贝伐珠单抗）仍然是晚期MPM患者一线标准治疗，只有 很少数MPM患者适合根治性切除手术，放疗应用也非常有限。既往研 究显示，MPM患者一线化疗后二线及后线仍然没有有效的治疗方案， 疾病控制率不足30%。随着对胸膜间皮瘤免疫微环境的深入探索，研究 人员发现免疫治疗可能为胸膜间皮瘤带来更多突破！2 .胸膜间皮瘤免疫相关治疗探索单药免疫治疗大型II期随机试验Determine研究显示 在1-2线治疗后进展的不可切 除胸膜/腹膜间皮瘤中，CTLA-4抑制剂Tremelimumab单药相对于空日对照组并不能改善复发MPM患者的中位OS。大量I/II期临床研究数据提示PD-1/P

3、D-L1抑制剂可能改变胸膜间皮瘤的预后，但PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗有效率有限，需行进一步探索。3 .胸膜间皮瘤免疫相关治疗探索双免疫联合治疗2020年WCLC上发布的CheckMate-743是一项开放标签、多中心的 随机III期试验，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准化疗（培 美曲塞联合顺钳或卡笆）用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者的 治疗效果，试验的主要研究终点为OS。该研究结果显示：在最短随访 22个月时，Nivo+Ipi较标准化疗可显著降低胸膜间皮瘤患者死亡风险, 患者的中位OS为18.1个月，而化疗组为14.1个月（HR = 0.74 6.6% CI: 0.6

4、0-0.91 ;2=0.002）。CheckMate-743是首个证实双免疫联合一线 治疗改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的随机对照III期临床研究，基于 此研究数据，Nivo+Ipi有望成为不可手术切除恶性胸膜间皮瘤一线治疗 新的标准方案。4.胸膜间皮瘤免疫相关治疗探索免疫治疗联合化疗DREAM研究是PD-L1抑制剂durvalumab联合含柏化疗一线治疗MPM的首次尝试：相比于单纯化疗，一线durvalumab联合培美曲塞 +顺钳可以提高6个月的PFS率和ORR,且安全耐受。2020年ASCO 上公布了 II期PrE0505研究结果：durvalumab联合培美曲塞+顺钳一 线治疗MPM中位

5、总生存期达到了 20.4个月，PFS改善并不显著为6.7 个月。免疫治疗联合化疗在不可手术MPM患者中取得了突破之后，越 来越多临床研究正在进行中。5 .胸膜间皮瘤免疫其他相关治疗探索PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成药物的联合治疗以及PD-1/PD-L1抑 制剂+化疗+抗血管目前也在不断的探索中；过继性免疫细胞治疗（MesoPher治疗）、基因-免疫疗法（胸膜内注射腺病毒-IFN-o2b联 合化疗）、CAR-T治疗（Mesothelin ）等也初步显示疗效；此外，在可 手术胸膜间皮瘤新辅助/辅助治疗方面，多项临床研究也正在进行中，相 信未来在恶性胸膜间皮瘤的治疗上会有更多选择和更多希望。

6、6 .胸膜间皮瘤免疫治疗疗效biomarker探索CheckMate-743研究提示PD-L1表达可能是预后而非预测性 Biomarker ；由于胸膜间皮瘤TMB水平较低以及dMMR/MSI发生率较 低，均可能不是合适biomarker;胸膜间皮瘤中免疫微环境研究发现其 与患者疗效相关，但仍需大样本前瞻性研究验证；去泛素酶BAP1表达 缺失与炎症性肿瘤微环境有关，提示检测BAP1有可能识别出受益于免 疫治疗的间皮瘤；B7H3高表达可能是患者预后不良的标志物；进一步 研究不同MPM组织学类型的免疫特征发现非上皮样组织学分型本身预 后较差，存在EMT表现，但可从免疫检查点抑制剂联合治疗中获益更多。

7、 找到胸膜间皮瘤免疫治疗预测疗效的生物标记物是未来重要的研究方 向，需不断进行研究和探索。/胸腺癌免疫相关治疗探索及疗效biomarker探索胸腺肿瘤（thymic epithelial tumours）系胸腺上皮来源的罕见肿瘤，其 发病率较低（1.3-3.2例/百万患者），由于该肿瘤组织学形态多样和异 质性以及独特的生物学行为，WHO胸腺肿瘤组织学分型将胸腺上皮性 肿瘤分为胸腺瘤（A型、AB型、B1型、B2型、B3型）和胸腺癌（C型）， 胸腺肿瘤的重要形态学特征是肿瘤性上皮细胞和非肿瘤性淋巴细胞混合 存在。大约30%的患者是局部晚期，完整的手术切除是胸腺瘤最有效的 治疗方式，对于不能手术的胸

8、腺瘤患者以柏为基础的化疗+/-放疗是新辅 助/保守治疗的重要选择，与胸腺瘤相比，胸腺癌患者生存预后更差。NCCN指南中指出胸腺瘤一线含粕化疗的客观缓解率（ORR ）为50% , 胸腺癌为20% ;胸腺瘤/胸腺癌二线单药化疗的ORR不足10% ;二线舒 尼替尼（Sunitinib ）靶向治疗胸腺瘤和胸腺癌的ORR分别为6%和 26% ,二线依维莫司（Everolimus ）靶向治疗胸腺瘤和胸腺癌的ORR 分别为9%和16% ,由此，我们可以看出胸腺瘤/胸腺癌患者进行化疗和 靶向治疗的治疗效果十分有限。近年来，多项临床研究显示程序性死亡受体-1（ PD-1 ）及其配体（PD-L1 ） 在胸腺瘤（2

9、3%67% ）和胸腺癌（41 %70% ）中呈高表达。2018 年一项发表在Lancet Oaco/的单臂单中心的II临床研究结果显示：40例胸腺癌患者使用PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗的中位PFS为4.2个月，中位缓解持续时间22.4个月，中位OS为24.9个月;另一项发 表在上的开放标签的II期临床研究纳入了 26例难治性或治疗后复 发的胸腺上皮性肿瘤患者，研究结果显示使用Pembrolizumab治疗的 中位PFS 6.1个月，胸腺瘤和胸腺癌的PFS和OS类似。现有的研究证 据提示胸腺上皮性肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂治疗的ORR和PFS 优势并不明显，新兴的免疫治疗目前处于发展阶段，期待今后进一步的 循证医学证据。在胸腺瘤/胸腺癌PD-1抑制剂疗效biomarker探索方面，研究结果显示 PD-L1表达水平与PD-1抑制剂治疗反应率可能正相关，仍需大样本证 实以及探索其它