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文档简介

1、实验三 尼群地平的合成尼群地平( Nitrendipine ),别名:硝苯乙吡啶,化学名称: 2,6- 二甲基 -4 ( 3-硝基苯 基) 1,4- 二氢-3,5- 吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药, 1985 年于德国首次上市,为 第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。 用于治疗高血压、 充血性心力衰竭, 可用于伴有心绞痛的高血 压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。【反应式 】【主要试剂 】3- 硝基苯甲醛( 9g, 0.06mol ),乙酰乙酸乙酯( 17mL, 0.13mol ),浓硫酸,无水乙醇,3 -氨基巴豆酸甲酯(3g, 0.03mol )【实验步骤 】1. 3-硝基亚苄基乙酰乙酸

2、乙酯(I)的制备将17mL乙酰乙酸乙酯加入 250mL三口烧瓶中,搅拌下冷却至 0C,慢慢滴加2mL浓硫 酸1,滴毕,分数次加入 9g 3-硝基苯甲醛,加毕,于低温 58C (温度不超过 10C) 2 反应4h,冷冻过夜,滤出结晶,水洗,乙醇重结晶,干燥得白色晶体,测熔点。2. 尼群地平(n)的合成往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中,依次加入 30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3g3 -氨基巴豆酸甲酯3,搅拌,回流反应 6h左右,冷凝到50C,减压回收乙醇, 冷冻过夜, 抽滤, 得黄色固体, 用无水乙醇重结晶, 得荧光黄色粉末产品 4, 测熔点。【光谱数据 】IR

3、 (KBr, cm-1):3300(NH), 3210, 3075, 1680, 1630, 1515, 1470, 1335, 1290, 1240, 1200, 1105, 740, 680。【注释 】1 反应过程中释放出的水与硫酸混溶,及时与反应体系分离,有利于化学平衡向右移动, 达到较高的反应转化率。2 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。3 3 -氨基巴豆酸甲酯:可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料,甲醇溶剂中通入干燥氨 气制得。4 尼群地平:黄色结晶或结晶性粉末,无臭,无味。易溶于丙酮及氯仿,稍易容于乙腈及乙酸乙酯,稍难溶于甲醇及乙醇,难溶于乙醚,几乎不溶于水,外消旋体

4、,光照下缓慢 变色,故生产贮存过程中应避光。m.p.157161 C【思考题 】1. 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备是关键的一步缩合反应,常用的缩合反应催化剂有哪些?本实验中的催化剂是什么?2. 尼群地平分子结构中是否含有手性碳原子?有机精细化学品合成及应用实验实验 120 香兰素的合成一、实验目的学习香兰素的合成熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作了解氯仿的醛化反应二、实验原理香兰素( vanillin )为白色至微黄色针状结晶,具有类似于香荚兰豆的香气,味微甜, 熔点8183C,沸点284285C,易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油,溶于 水、甘油,对光不稳定,在空气中逐渐氧化

5、,遇碱易变色。用于配制香草、巧克力、奶油等 型香精, 也可直接作饼干、 糕点、 冷饮、 糖果等的香精。 由邻硝基氯苯经甲氧基化取代反应、 硝基的还原反应、 氨基的重氮氧化水解反应、 再经醛基化反应而制得。 化学反应方程式如下。甲氧基化反应:还原反应:重氮化、水解反应:醛基化反应:三、实验操作1. 甲氧基化反应将36.5g (0.65mol )氢氧化钾溶于 400mL甲醇中,在甲醇中再溶解 100g (0.63mol )邻 硝基氯苯。移入1L高压釜中。通氮气排净空气,密闭高压釜,加热,在120130C保温5h, 压力约为0.65MPa(表压)。反应结束后,冷却,滤除生成的氯化钾。滤液移入蒸馏烧瓶

6、中, 蒸去甲醇。将剩余的进行减压蒸馏(在真空度为2659Pa时,粗邻硝基苯甲醚沸点为140160 C)粗邻硝基苯甲醚用200mL乙醚溶解稀释,加氢氧化钾干燥后蒸去乙醚。常压下蒸出邻硝基苯甲醚,收集沸点为258265 C的馏分,产量70g。收率70%- 75%2. 还原反应将60g ( 0.3mol )邻硝基苯甲醚及94g碎锡粒加入带有温度计、回流冷凝器的反应烧瓶,搅拌,分批加入盐酸,使反应保持在沸腾状态。酸全部加完后,加热2h。冷却,加入氢氧化钠溶液, 使反应液呈碱性, 用水蒸气蒸出邻氨基苯甲醚。 将馏出物中的邻氨基苯甲醚层分 出,水层用200mL乙醚萃取。萃取液与邻氨基苯甲醚合并,用强氧化钾

7、干燥,蒸出乙醚,收 集128228C之间的馏分,得到浅黄色油状物邻氨基苯甲醚31g,收率为65%3. 重氮化、水解反应将35mL浓硫酸和35mL水配成的溶液加至 200mL冰水中,搅拌下将 31g (0.25mol )令邻 氨基苯甲醚溶于其中,冷却。配成17g亚硝酸钠在50mL水中的溶液,冷却后,在搅拌下加入邻氨基苯甲醚中,温度不超过5C。用淀粉碘化钾试纸测试反应终点,过量的亚硝酸用氨磺酸破坏,冷却重氮液。在1L的四口烧瓶中加入 70g硫酸铜和70mL水,加热至沸腾,并向四口瓶中通入蒸汽流 进行水蒸气蒸馏。同时向瓶中滴加重氮液,调节加入速度,让生成的泡沫不进入冷凝管,而 蒸出液均匀流入接收器。

8、当馏出液中不含有愈创木酚(邻羟基苯甲醚)气味时,蒸馏结束。4. 提纯愈创木酚向馏出液中加入 20g 氢氧化钠, 再重新进行水蒸气蒸馏, 主要杂质苯甲醚可通过蒸馏除 去。将蒸馏的残余液冷却,用稀硫酸中和至对刚果红试纸呈蓝色,愈创木酚析出。 用水蒸气将愈创木酚蒸出,馏出液用食盐水饱和,用50mL苯提取三次。萃取液用10g无水硫酸钠干燥,蒸馏除去苯。残余液减压蒸馏,在绝对压为1330Pa时,收集8191 C馏分,约得到9g愈创木酚,熔点33C。5. 醛基化反应在四口烧瓶中加入 12.4g (0.1mol )愈创木酚,45mL质量分数95%乙醇,15g固体氢氧 化钠及0.2g三乙胺。在回流温度下,于1

9、h内加入氯仿10mL,回流反应12h。反应结束后, 用稀硫酸调pH值为7,过滤出氯化钠,用乙醇充分洗净残渣。合并滤液并用水蒸气蒸馏, 除去三乙胺、氯仿和 2-羟基-3- 甲氧基苯甲醛,直到无油珠出现停止蒸馏。剩下的反应液用 80mL乙醚分三次萃取。乙醚萃取液用无水硫酸镁干燥,减压蒸去乙醚,得到白色晶体。将 上述白色晶体11.3份(质量)溶于4060C的热水中,上层为香兰素水层,下层为杂质 层。分层,减压浓缩,得到香兰素,熔点8082C,沸点284285C,收率76.3%。四、注意事项 高压釜在操作时要密闭好,注意安全。 水蒸气蒸馏时,要适当控制水蒸气流量,不要太大,以免冲料。 重氮化反应要在低

10、温进行。思考题1. 减压蒸馏与水蒸气蒸馏有何不同?本实验为何有时候用前者, 有时候用后者处理反应产 物?2. 甲氧基化反应有什么特点?3. 用水蒸气蒸馏法水解制备愈创木酚有何优点?4. 醛基化有几种方法?用氯仿醛基化有何特点?有机化学实验实验十四 己二酸的制备反应:药品:环己醇 2.1mL(2g,0.02mol ),硝酸( d=1.42 ) 5mL(0.08mol) 。 实验所需时间: 2h步骤 本实验必须在通风橱内进行,做实验时必须严格地遵照规定的反应条件。在 50mL 圆底烧瓶中放一支温度计,其水银球要尽量接近瓶底。用有直沟单孔软木塞将 温度计夹在铁架台上。在烧瓶中加5mL水,再加5mL硝

11、酸。将溶液混合均匀,在水浴上加热到80 C,然后用滴管加2滴环己醇。反应立即开始,温度随即上升到 8590 C。用滴管小心地逐渐滴加 2.1mL 环己醇,是温度维持在这个范围内,必要时往水中添加冷水 1 。当醇全部加入而且溶液温度 降低到80C以下时,将混合物在 8590 C下加热23min。在冰浴中冷却, 析出的晶体在布氏漏斗上进行抽滤。 用滤液洗出烧瓶中剩余的晶体。 用3mL冰水洗涤乙二酸晶体,抽滤。晶体再用3mL冰水洗涤一次,再抽滤。取出产物,晾干。产量:约 1.4g 。纯己二酸是无色单斜晶体,熔点153C红外光谱鉴定将合成的己二酸的红外光谱图(图 3.6-1 )与标准样的红外光谱图对比

12、,如果两者图谱 一致,则可确定产物为己二酸。注释1 此反应是强放热反应, 必须控制好滴加环己醇的速度, 以免温度上升太高使反应失 控。但也不要使温度降到85C以下,以致反应太慢使未反应的环己醇积累起来。问题1. 做本实验时,为什么必须严格控制滴加环己醇的速度和反应物的温度?2. 本实验为什么必须在通风橱里进行?3. 写出用硝酸氧化环己醇成为己二酸的平衡方程式(假定硝酸的还原产物完全是二氧 化氮)。根据平衡方程式计算己二酸的理论产量。图 3.6-1 合成己二酸的红外光谱(固态, KBr 压片)实验二十二 对硝基苯胺的制备主反应:副反应:药品:乙酰苯胺 5g (0.037mol ),硝酸(d=1.

13、40 ) 2.2mL (0.032mol ),浓硫酸,冰醋酸, 乙醇,碳酸钠, 20%氢氧化钠溶液。实验所需时间: 6 8h步骤1.对硝基乙酰苯胺的制备在100ml锥形瓶内,放入5g乙酰苯胺和5mL冰醋酸。用冷水冷却,一边摇动锥形瓶,一边慢慢地加入10mL浓硫酸。乙酰苯胺逐渐溶解。将所得溶液放在冰盐浴中冷却到02 C。在冰盐浴中用2.2mL浓硝酸和1.4mL浓硫酸配置混酸。一边摇动锥形瓶,一边用吸管 慢慢地滴加此混酸,保持反应温度不超过5 C 2。从冰盐浴中取出锥形瓶,在室温下放置30min,间歇摇荡之。在搅拌下把反应混合物以细流慢慢地倒入 20mL水和20g碎冰的混合物中,对硝基乙酰苯胺立刻

14、成固体析出。放置约 10min,减压过滤,尽量挤压掉粗产品中的酸液,用冰水洗涤三次,每次用10mL。称取粗产品0.2g (样品A),放在空气中晾干。其余部分3用95%乙醇进行重结晶4。减压过滤从乙醇 中析出的对硝基乙酰苯胺,用少许冷乙醇洗涤, 尽量压挤去乙醇。将得到的对硝基乙酰苯胺(样品B)放在空气中晾干。产量:约4g将所得乙醇母液在水浴上蒸发到其原体积的三分之二。如有不溶物,减压过滤。保存母液(样品C)。将三种样品A, B和C进行薄层色谱分析(见 2.9.1 )。实验条件和结果如下:展开剂:甲苯:乙酸乙酯=4:1 (体积)吸附剂:硅胶G (青岛产)展开距离:10cm展开时间:20mi n显色

15、方法:晾干后用碘蒸气熏,出现黄色斑点,应立即用铅笔标记下来。Rf值对硝基乙酰苯胺邻硝基乙酰苯胺样品A0.230.64样品B0.23无样品C0.23(微量)0.642对硝基乙酰苯胺的酸性水解在50mL圆底烧瓶中放入4g对硝基乙酰苯胺和 20mL70%硫酸 5,投入沸石,装上回流冷 凝管(如图),加热回流10-20min冋。将透明的热溶液倒入 100mL冷水中。加入过量的 20% 氢氧化钠溶液,使对硝基苯胺沉淀下来。冷却后减压过滤。滤饼用冷水洗去碱液后,在水中进行重结晶7。产量:约2.5g。纯对硝基苯胺为黄色针状晶体,熔点147.5 C。注释1乙酰苯胺可以在低温下溶解于浓硫酸里,但速度较慢,加入冰

16、醋酸可加速其溶解2乙酰苯胺与混酸在 5C下作用,主要产物是对硝基乙酰苯胺;在40C作用,则生成约25%的邻硝基乙酰苯胺。3也可用下法除去粗产物中的邻硝基苯胺。 将粗产物放入一个盛 20 mL水的锥形瓶中, 在不断搅拌下分次加入碳酸钠粉末, 直到混合液对酚酞试纸显碱性。 将反应混合物加热至沸 腾,这时对硝基乙酰苯胺不水解,而邻硝基乙酰苯胺则水解为邻硝基苯胺。混合物冷却到50C时,迅速减压过滤,尽量挤压掉溶于碱液中的邻硝基苯胺,再用水洗涤并挤压去水分。 取出晾干。4利用邻硝基乙酰苯胺和对硝基乙酰苯胺在乙醇中溶解度的不同,在乙醇中进行重结晶,可除去溶解度较大的邻硝基乙酰苯胺。5 70% 硫酸的配制方

17、法:在搅拌下把 4 份(体积)浓硫酸小心地以细流加到 3 份(体 积)冷水中。6 可取1mL反应液加到23mL水中,如溶液仍清澈透明,表示水解反应已完全。7 对硝基苯胺在100 g水中的溶解度:18.5 C, 0.08g ; 100C, 2.2 g 。思考题1 对硝基苯胺是否可从苯胺直接硝化来制备?为什么?2如何除去对硝基乙酰苯胺粗产物中的邻硝基乙酰苯胺? 3在酸性或碱性介质中都可以进行对硝基乙酰苯胺的水解反应,试讨论各有何优缺点?4.7 昆虫信息素 信息素是由生物体内排出的有机化合物, 结构不同的信息素有不同的作用。 如十一烷是 蟑螂的集合信息素; 2- 甲基十七烷是雌虎蛾的性信息素;由成年

18、工蜂颈腺分泌出来的2-庚酮是蜜蜂警戒信息素。2-庚酮的合成是由乙醇钠和乙酰乙酸乙酯反应形成乙酰乙酸乙酯的a- 碳负离子,后者与 1- 溴丁烷进行 SN2 反应生成丁基乙酰乙酸乙酯,经碱性水解,酮式分解 得到初产物,经分离、提纯得到纯的 2-庚酮。实验五十六 2- 庚酮的制备( 3-丁酮酸乙酯合成法)(一)无水乙醇的制备 1反应:药品:95.5%工业乙醇100mL生石灰25g,高锰酸钾。实验所需时间: 3 4h 步骤在100mL圆底烧瓶中,加入25g生石灰和50mL95.5%乙醇,装上回流冷凝管(图1.6-7a ), 在石棉网上加热回流 23h。取0.5mL回流液放到干燥的试管中,加入一粒高锰酸

19、钾晶体, 液体不呈紫色表示乙醇中水含量不超过0.5%。改成蒸馏装置,蒸出无水乙醇。放到密封性好的干燥试剂瓶中保存 2 。注释1 无水乙醇的含量不高于 0.5%,如果不是选作基本实验可不做此实验,直接用无水 乙醇试剂。2 无水乙醇很易吸湿,试剂瓶密封要严密。问题 还有什么方法制备无水乙醇? ( 二) 绝对无水乙醇的制备 反应:药品:无水乙醇30mL,金属钠1g(0.043mol ),邻苯二甲酸二乙酯 1.8mL(2g, 0.009mol )。 实验所需时间: 2 3h步骤在50mL干燥的三口瓶中1加入30mL无水乙醇2,参照图1.6-7b安装的回流装置,放 入几粒沸石,分批加入切成片状的1g金属

20、钠3。加热回流30min后,加入2g邻苯二甲酸二乙酯,继续回流1h。冷却后改成蒸馏装置(参考图2.7-2 )进行蒸馏,用干燥的 50mL锥形瓶接收。蒸馏后立即用玻璃塞塞严瓶口 4 。注释1 本实验所用仪器必须彻底干燥,操作过程中严防水汽进入系统。2 需用 99.5%以上的无水乙醇。3 金属钠遇水爆炸、燃烧,易于空气中水、氧反应。切金属钠片最好在惰性溶剂中, 或用钠丝压入惰性溶剂中再用。4可在塞住上绕一层聚四氟乙烯膜,然后转动盖紧。问题还可以用什么方法制备绝对无水乙醇?(三)2-正丁基-3 丁酮酸乙酯的制备反应:药品:3-丁酮酸乙酯 3.9mL(3.9g,0.03mol),正溴丁烷 3.5mL(

21、4.6g,0.034mol),金 属钠 0.8g ( 0.035mol )。绝对无水乙醇15mL盐酸,无水硫酸镁实验所需时间:56h步骤按图2.3-1b所示安装搅拌装置1并在冷凝管上口接一无水氯化钙干燥管。在50mL三口瓶2中加入15mL绝对无水乙醇,将0.8g金属钠切片,逐片加入三口瓶中,金属钠片加入速 度以维持反应不间断为宜。待金属钠完全反应(约20min)后一次性加入3.9mL经干燥新蒸馏的3- 丁酮酸乙酯3,加热使回流,在搅拌下,于20min内将3.5mL经干燥和新蒸馏的正溴 丁烷滴入三口瓶中。滴完瓶内反应物呈橘黄色,并有白色固体析出。继续搅拌回流4h。反应结束后冷却至室温,过滤到50mL圆底烧瓶中。用约 5mL绝对无水乙醇分两次洗涤溴化

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