化学药物申报资料撰写格式和内容要求20090825

1、药品注册生产现场检查申报工艺撰写格式和内容指导 本指导目的旨在通过规范注册申请人药品注册申报生产工艺的撰写，形成规范的文件格式和内容要求，使其提交的产品生产工艺和相关参数能够全面、准确地反映从原辅料到最终成品的各个工艺步骤及其控制要求，以确保药品注册审评人员、药品注册现场检查人员通过对申报产品的生产工艺的合理性和工艺可控性做出基本的判断，并为今后法规符合性检查和变更控制提供依据。注册申请人应根据药品注册法规和相关办法的要求，结合具体产品特点，选择相对应的药品剂型和产品类别模板撰写。本指导中涉及相关示例均以片剂进行具体说明，其他剂型可以此为参考。1 概述1.1 产品名称及剂型产品的名称、剂型、规

2、格、生产企业名称和注册地址、生产地址、申报品种生产车间或生产线，按各剂型模板要求填写。1.2 产品概述产品的一些基本特性，如性状、适应症、用法用量等，按各剂型模板要求填写。1.3 产品基准处方按表格列出产品工艺中使用到的所有原料药和辅料，包括生产过程中可能去除，不出现在最终产品中的辅料，如活性炭、工艺用水和溶剂等。已有我国法定名称的物料应采用法定名称。所有相关物料均应为实际生产所使用的物料。2原辅料和包装材料生产过程中使用的所有原料、辅料，包括生产过程中可能去除但在成品中不出现的辅料（如活性炭），主要信息包括物料名称、作用、生产商、批准文号、质量标准等。有关物料名称要求同1.3。 质量检验如采

3、用法定标准，应标明质量标准的来源；如采用企业注册标准或其他，应以PDF格式附件说明（应有企业公章）。3批量生产工艺批量：应结合生产设施、设备情况说明该注册品种的批量范围、常规的生产批量，并明确批生产验证的批量。如果因原辅料成本等原因难以在注册申报生产现场检查阶段进行生产线最大批量生产验证，应在符合药品注册相关法规以及药品生产质量管理规范前提下，企业应提供充分的数据支持所选择批量的质量安全代表性，并有承诺批准后再作大批量验证的补充申请。3.1 批量生产处方完整列出批产品生产处方，内容应包括申报的批量和批量范围、每种处方成分的准确用量等信息。批生产处方应源于产品基准处方，具有合理的比例关系。如批量

4、生产处方中的用量比例与基准处方有差异，企业应说明理由。3.2 工艺流程图及关键控制点 工艺流程图可以运用各种图标表示工艺各步骤，并标明关键工序控制要点及相应的洁净级别。下面以湿法制粒普通包衣片为例，实际申报时企业应结合申报产品实际情况并按各剂型产品工艺要求提供。3.3工艺步骤描述 结合生产设备描述各工序操作流程及相关参数，具体要求见3.4。3.4关键中间过程控制参数工艺步骤描述与关键中间过程控制参数可合并描述，也可分别描述。申报的工艺步骤应与实际生产过程相符合符合。申报的关键中间过程控制参数为注册工艺参数。工艺参数描述有两种形式，即工艺参数范围和单点控制工艺参数。工艺参数范围即规定特定范围的工

5、艺参数的上限和下限，而且该范围应大于该工艺参数的控制精确度。例如制粒工艺中，规定加入润湿剂后搅拌5-15分钟。该时间范围比可精确到秒计的时间控制精度宽得多。单点控制工艺参数为一确定值，但通常表达为制药工艺设备对该参数控制精确度能达到的合理范围。例如规定某溶液温度为80±3。由于通常就常规设备控制能力而言对液体温度控制精确度保持在±3已相当不易，显然实际控制 目标只能是80，并在77至83间波动。工艺参数范围（即参数的上下限）需要经过产品开发阶段的验证证明其可靠性，该验证通常为中试规模的生产工艺验证。企业应能提供该阶段的相关验证资料。而实际批量生产时常采用工艺参数范围内的某一

6、值（如中值）为控制目标，申报生产时批量生产工艺验证只需对该目标工艺值进行验证。采用单点控制工艺参数的策略时，中试和批量生产工艺验证均采用同样的工艺参数控制目标，只需对此进行验证。产品工艺研发从工艺参数单点控制发展为工艺参数范围控制已成国际趋势。建议申报企业在有可靠的验证数据支持的前提下首选确定工艺参数范围的策略。经批准后企业可获得在参数范围内不断优化和变更工艺参数。而采用申报单点控制工艺参数策略申报时，开发阶段的工作量较小，但未来优化变更工艺参数企业必须进行补充申请。中间产品质量控制策略，包括取样方法和限度也是中间过程控制参数的组成部分，应有详细描述。企业应根据相关的科学知识、经验和实验数据等，采用质量风险评估的方法确定哪些属于影响产品质量的关键工艺参数。企业实际生产可采用比注册工艺参数更严格的内控工艺参数。3.5 主要工艺设备一览表如实填报主要工艺设备相关信息，所有接触产品的设备或对产品质量产生直接影响的设备均应填报，必要时企业应声明关键设备材质，具体见列表。工序名称设备名称设备型号设备容量设备材质设备生产商 4. 中间品、成品取样及检验要求 应描述中间品、成品取样方法及质量标准，包括内控标准。用于最终