口服EGFR-TKIs的药代动力学性质以及药物药物相互作用研究进展—丁晨

1、口服EGFR-TKIs的药代动力学性质以及药物药物相互作用研究进展丁晨（中国药科大学 生命科学与技术学院，江苏 南京210009）摘 要 口服活性的小分子EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂的发展促进了非小细胞肺癌。具有EGFG活化转化基因的患者对EGFR-TKIs（表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂）有很好的响应，且具有较好的临床效果。第一代可逆ATP竞争性抑制剂EGFR-TKIs吉非替尼和厄洛替尼在第一，第二防线或维持治疗上都是有效的。尽管最初受益，大多数患者在一年之内产生抗药性，病例的50-60涉及到T790M突变。最近，不可逆EGFR-TKIs阿法替尼、Dacomitinib能够共价结合并且抑

2、制ErbB家族中的多受体（EGFR,HER2和HER4）。这些药物目前主要用于第一道防线的治疗评估，但也用于确定第一代EGFR-TKIs是否获得了耐药性。阿法替尼是获准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR活化突变的第一个ErbB家族阻滞剂；Dacomitinib还在三期临床研发中*。突变体选择性EGFR抑制剂（AZD9291、CO-1686、HM61713），专属性靶向T790M的耐药变异已进入前期研发。该EGFR-TKIs不同于其靶激酶的频谱，可逆性的结合EGFR受体，在此综述中我们主要讨论其药代动力学性质和潜在的药物相互作用。1 药代动力学特性吸收和生物利用度口服吸收的EGFR-TK

3、Is较缓慢，使得大量的个体间及个体内胃肠道的吸收程度趋于平缓。健康受试者和实体瘤患者均在给药吉非替尼37小时后达到血药浓度峰值1。单一的250mg剂量的吉非替尼给药后的口服利用度最高能达到60%（Table 1）2。这是单独给药，且不受进食影响2。然而，高pH值3条件下联合用药治疗方法会增加胃的pH值，如与组胺H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂连用能降低吉非替尼吸收和生物利用度。若在吉非替尼给药前后有规律的服用高剂量的抗酸剂，也会产生类似的结果（Table 2）3。厄洛替尼显示出了与吉非替尼类似的吸收特性45。然而，由于进食能增加其生物利用度（60%几乎100%），厄洛替尼应该在餐前1或是餐后2小时

4、后给药45。像吉非替尼一样，厄洛替尼的溶解度是pH依从性的，且其吸收易受胃酸抑制药物的影响而减少5。患有实体瘤的受试者给药阿法替尼后25小时达到了血药浓度峰值6。阿法替尼的完全生物利用度未知7。进食有调节阿法替尼暴露8的作用，因此，患者需在餐前1h或餐后23h服用79。大量的患者间有血浆浓度变化6，这也符合其他获批的口服EGFR-TKIs的标准。潜在的，由于肠道的外转运饱导致了阿法替你生物利用度的变化，也使得增加至最高血浆浓度和超过治疗范围20-50mg的暴露6（AUC，血浆浓度时间曲线下的面积）值呈非线性关系6。阿法替尼在整个生理pH范围1-7.510有很好的溶解度，因此预期阿法替尼不与胃酸

5、抑制药物有相互作用。Dacomitinib在口服给药45mg时有80%的生物利用度且在单剂量和多剂量给药是显示出了线性动力学1112。进食对暴露的影响甚微，但胃酸抑制剂的使用应尽可能避免13。因为对于其他EGFR-TKIs而言，个体间的差异很大（变异系数高达50%），部分原因归结为Dacomitinib较低的溶解度（BCS类依赖pH溶解型化合物）13。Table 1Table 2吉非替尼，厄洛替尼和Dacomitinib表现出了pH依赖性溶解度对吸收的影响（Table 2）。吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼应空腹给药; Dacomitinib的数据表明食物的摄入对其生物利用度没有影响。有限的药物动

6、力学数据已经报道了突变选择性EGFR - TKIs。 CO-1686最初是作为自由基制剂管理，现今改用其氢溴酸盐显著改善了吸收，亦减少了其药物代谢动力学性质的变化14。现有的证据表明给成比例给药能增加暴露，CO-1686血浆半衰期为4-5h14，HM61713为8-11h，AZD9291为50h。分布EGFR-TKIs有广泛的组织分布，以及与血浆蛋白有中度到高度的结合的特征（吉非替尼90%，Dacomitinib 9798%）（Table 1）1518。因此，它们的分布体积很高，使得肿瘤病患体内药物的半衰期延长（23天）2,6,12，其中半衰期较短的厄洛替尼（36h）19和阿法替尼（37h）6

7、。一次给药阿法替尼后的8天内取得了稳态血浆浓度，但没有证据显示随后周期中数据值的波动。全血中血浆比例的提高，象征着阿法替尼在红细胞中有中等程度的分布20。Dacomitinib在红细胞及血浆之间显示了类似的分布。有证据显示多剂量给药Dacomitinib后经过轻微积累，其半衰期预计能延长72h12。代谢与阿法替尼相比，吉非替尼，厄洛替尼以及Dacomitinib借由CYP-450依赖性酶在肝脏进行广泛的代谢。吉非替尼经由CYP2D6和CYP3A5代谢21，产物主要是无效的O-去甲基吉非替尼15,21,22，之后和母体化合物一起被排泄。厄洛替尼经由CYP3A4/3A5代谢，较小程度上由CYP1A

8、1/1A2的同工酶代谢，产物为有活性的去甲厄洛替尼，随后又依次经过氧化和葡萄糖醛酸化23,24。肝外借由肠道中的CYP3A4，肺部的CYP1A1以及肿瘤组织中的CYP1B1的代谢也有可能促进厄洛替尼的代谢和清除。厄洛替尼及其活性的去甲基代谢产物在抑制EGFR酪氨酸激酶的活性上被认为具有等价性。众所周知吸烟能够减少关键的CYP酶25，且这之后亦可能影响到经由这些酶代谢的治疗药物的药代动力学及药效学的性质。目前，研究显示受试的CYP1A1/1A2烟民增加了厄洛替尼的代谢和清除，并且随后按照标准的治疗给药减少了药物暴露（详见要五要五相互作用部分）26。在实体瘤患者身上，厄洛替尼在现烟民的血浆清除率高

9、于前烟民或是从未吸烟的受试者24个百分点16。在健康受试者身上，厄洛替尼在现烟民比之于前烟民或是不吸烟的受试者有较高血浆清除率，且暴露（AUC）低于后者3050个百分点26。ErbB家族的不可逆性阻滞剂中，Dacomitinib经历氧化和谷胱甘肽介导的共轭代谢，包括CYO2D6和CYP3A4的作用，其代谢产物O-去甲Dacomitinib相比在体外有与母体化合物类似的活性17。相反，阿法替尼经历了最小生物转化以及CYP介导的氧化代谢可忽略不计。取而代之的是，代谢主要是与蛋白质发生非酶催化的Michael加成产物，以及产生一些亲核小分子20。此外，除了阿法替尼，还有一些潜在重要的与经由CYP相关

10、性酶代谢、抑制或诱导的其他一些具有相互作用的药物。吸烟的影响也与此相关，且会进一步在药物药物相互作用中进行讨论。尚未报道有关CYP相关酶与突变选择性EGFR-YKIs的相互作用。Table 32 药物药物相互作用潜在的相互作用被认为包括个体的EGFR-TKIs与药物转运体，CYP酶（例如：抑制剂、诱导物或底物）以及胃酸抑制剂（H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂）的相互作用（Table 4）。与药物转运体的相互作用ATP-结合盒药物转运体P-糖蛋白(P-gp，也称为多药耐药蛋白1或是ABC子族B成员1 ABCB1)，乳腺癌耐药蛋白（BCRP，也称为ABC子族G成员2 ABCG2），以及多药耐药蛋白2（

11、MRP2，也称为ABC子族C成员2 ABCC2）这三者是公认潜在的药物药物相互作用2729。摄入溶质载体（SLC）转运体（例：有机阴离子的转运OAT，有机阴离子转运多肽OATP以及有机阳离子转运体OCT）在转运介导中与EGFR-TKIs的药物相互作用尚不明确30,31。体外研究表明，吉非替尼既是P糖蛋白的底物，同时也是转运蛋白BCRP3,32的抑制剂，厄洛替尼则是P糖蛋白和BCRP的底物兼抑制剂33,34，尽管临床上这些研究结果的相关性还不明确。就吉非替尼而言，现有数据并未暗示任何的临床相关性。厄洛替尼，也被谨慎告知与P糖蛋白抑制剂(如维拉帕米和环孢菌素)一起服用。上午数据可以确证与SLC转运

12、体之间的相互作用。Table 4阿法替尼是P糖蛋白及BECP的底物兼抑制剂35。在健康受试者中给药利托那韦（一种有效的P糖蛋白抑制剂），与此同时或者6小时后给药阿法替尼（40mg），结果证明其与阿法替尼的药代动力学性质无任何相关性35。然而，另一项研究表明在阿法替尼（20mg）给药前施用利托那韦暴露增加了近50%35。相比之下，在健康受试者上进行阿法替尼与利福平（一种P糖蛋白的诱导物）的共施用，阿法替尼的暴露有了适度的减少（约1/3）35。就产品特性的汇总，如需要一并摄取P糖蛋白抑制剂时，欧盟给出的建议是使用交错给药方案，即在在可能大的时间间隔进行阿法替尼的给药。这意味着，除去阿法替尼最好6小

13、时（P糖蛋白抑制剂一天给药两次）或者12h（P糖蛋白抑制剂一天给药一次）9。美国处方信息建议临床医师可酌情考虑阿法替尼的用药量，与P糖蛋白抑制剂一同给药时减少10mg日摄入量，与P糖蛋白诱导物一同给药时增加10mg日摄入量7。现有的临床数据表明阿法替尼的治疗导致其他P糖蛋白底物的血浆浓度变化是不可能的9。与经由CYP酶代谢的药物之间的相互作用大多数药代动力学相互作用涉及EGFR-TKIs的代谢，尤其是经由CYP酶代谢的。CYP有效的抑制剂和诱导物能够减少EGFR-TKIs参与的个体的暴露（AUC以及Cmax）。而且，EGFR-TKIs是CYP的底物也能够减轻其他药物的代谢。吉非替尼主要由CYP

14、3A4代谢，也可以经过CYP3A5、CYP1A2、CYP2D620，这表明这些同工酶的抑制剂或诱导物能够潜在的影响吉非替尼的暴露。与此最相关的是CYP3A4，因其在胃肠道中是CYP亚型中占主导地位，此外CYP3A4与ABC转运体36也共享着诸多底物和抑制剂。与依曲康唑（一种有效的CYP3A4抑制剂）一同给药，能增加吉非替尼的暴露高达80%；而与利福平（一种有效的CYP3A4诱导物）一同给药，能减少其暴露高达83%；苯妥英钠（一种CYP3A4弱诱导物）则仅有较小的影响37,38。此外，出于对潜在毒性的考虑吉非替尼的受试者施用有效的CYP3A4抑制剂时需要严密监控；反之，出于疗效较低的考虑那些施用

15、CYP3A4诱导物的患者也需要被监控（Table 4）。鉴于上述的案例，给药时药物的剂量调整是必要的。体外研究表明吉非替尼是CYP2D6的弱抑制剂37。尚无有关于CYP2D6抑制剂一同给交的数据报道。吉非替尼与美托洛尔（一种CYP2D6底物）的一同给药，使得美托洛尔的暴露增加了35%，但这些变化既无统计学意义又无临床相关性37。厄洛替尼是一种有效的CYP1A1抑制剂，也是CYP3A4、CYP2C8中等程度的抑制剂，体外试验表明它也是经由UGT1A1介导的葡萄糖醛酸化的强抑制剂39。此外，厄洛替尼与CYP3A4额抑制剂和诱导物还有潜在的相互作用。临床研究表明，能抑制CYP3A4的酮康唑增加了厄洛

16、替尼暴露达到86%40；反之，与CYP3A4诱导物利福平一同给药，其暴露减少大于50%41。而且，与环丙沙星（CYP3A4、CYP1A2的双重抑制剂）一同给药时能增加其暴露高达39%，这表明当厄洛替尼与环丙沙星或其他CYP1A2抑制剂一同给药时需谨慎。吸烟诱导CYP1A1和CYP1A2可增加厄洛替尼的暴露达5060%4,40。厄洛替尼并未显示出对CYP3A4/2C8底物紫杉醇有影响42。服用华法林（一种CYP3A4底物）4,43的患者也被报道其出血以及增加的国际标准化比率水平。病例报告也建议谨慎将CYP3A4、CYP2C8底物诸如辛伐他汀、苯妥英44,45一起给药。受限于CYP1A1在人体组织

17、内的表达46，CYP1A1的强抑制剂的生理学相关性尚未阐明。相比较而言，体外研究表明阿法替尼既不是CYP450的抑制剂也非其诱导物7，因此不可能影响CYP相关酶的底物的代谢。Dacomitinib的体外试验47表明它是CYP2D6的底物兼抑制剂。帕罗西汀（CYP2D6的有效抑制剂）在健康显著而广泛的CYP2D6代谢能力受试者上的研究表明其增加了Dacomitinib暴露达37%48。Dacomitinib在CYP2D6弱代谢者身上未做研究，杰克可能相似或与前者相比至多多10%49的暴露。Dacomitinib暴露的适度影响不大可能是临床相关的，这表明当与CYP2D6抑制剂一同给药时给药剂量的调

18、整是不必须的49。当在广泛的CYP2D6受试者中，Dacomitinib与美沙芬（一种CYP2D6底物）一同给药时美沙芬的暴露增加了近（900%），而Dacomitinib的暴露机会没有变化。这即突出了Dacomitinib作为一种强效的CYP2D6抑制剂47。此外与高度CYP2D6代谢依从性的药物一起服用时可能需要调整给药剂量或选用替代药物。与胃酸抑制药物的相互作用如上述所讨论的，一同给药H2受体拮抗剂或者质子泵抑制剂时能够大幅降低吉非替尼、厄洛替尼、Dacomitinib的血浆浓度水平。鉴于癌症患者经常需要酸还原疗法来对抗胃食管反流病的症状，这种相互作用是临床相关的。然而，BR.21实验治

19、疗NSCLC49的回顾性分析阐明了胃酸抑制药物与厄洛替尼一同给药时未对药物血浆浓度、l临床结果（无进展生存期PFS或总生存期OS）造成重大影响及其他不良反应50。进一步的单中心分析表明胃酸分泌抑制剂对NSCLC（n=100）51或是那些隐性EGFR活化突变患者无影响(n=43)52。吸烟如上述所讨论的，吸烟减少了厄洛替尼的暴露。在BR.21实验中，比之于从未吸烟的受试者现烟民对厄洛替尼有较低的完全或部分的响应（3.9% V.S. 24.7%；p <0.001）49，且经历较小的毒性49。其稳定状态波谷处的血浆浓度是前烟民或从未吸烟的受试者低2倍53。与从未吸烟的NSCLC患者相比，现烟民

20、在厄洛替尼给药剂量成倍增加时其暴露趋于稳定状态，乃至于增加至最大耐受剂量一倍事故（150mg/天增至300mg/天）54。给药浓度300mg/天的吸烟受试者的稳态血浆浓度及皮疹及腹泻的发病率与那些给药150mg/天从不吸烟的受试者相当54。基于这些数据，在烟民身上厄洛替尼的给药量可考虑增加（至多300mg/天）26,54。然而，目前为止仍无证据显示与150mg/天厄洛替尼的给药相比，300mg/天在烟民身上的给药量在PFS上有任何显著改善55。此外，对坚持吸烟的患者厄洛替尼的选择性及给药认识一个临床挑战。吸烟史对在此讨论的其他药物的暴露并无显著影响22,24。注：本文编译自S. Peters

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