第2章药物效应动力学

1、第第2 2章章 药物效应动力学药物效应动力学第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系第三节第三节 药物与受体药物与受体第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一一 . 药药 物物 作作 用用 药物作用药物作用 与与 药理效应药理效应 （ drug action ） （ pharmacological effect ） 肾上腺素肾上腺素 血压上升血压上升 肾上腺素肾上腺素 激动血管平滑肌激动血管平滑肌 受体受体 （作用）（作用） 血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩 血压上升血压上升 （效应）（效应） 药理效应药理效应 机体器官原有功能水平的改变机体

2、器官原有功能水平的改变 化学结构与药理效应化学结构与药理效应 构效关系构效关系 （structure-activity relationship） 凝血药凝血药 加强凝血过程加强凝血过程 减弱抗凝系统减弱抗凝系统 利尿剂利尿剂 抑制肾小管抑制肾小管H2O、Na+重吸收重吸收二二 药物作用的方式药物作用的方式 u 直接作用和间接作用直接作用和间接作用u 局部作用和全身作用局部作用和全身作用u 药物作用的选择性药物作用的选择性 阿托品抗阿托品抗M受体作用受体作用 选择性不高，副作用多选择性不高，副作用多三、药物作用的两重性三、药物作用的两重性 治疗作用与不良反应 治疗作用治疗作用 定义定义 用药目

3、的用药目的 , 防治疾病防治疾病 对因治疗对因治疗(etiological treatment） 治疗作用治疗作用 对症治疗对症治疗(symptomatictreatment） 不良反应不良反应 定义定义 用药目的用药目的 ,不适甚至危害不适甚至危害v历史上严重药物不良反应事件：历史上严重药物不良反应事件： v1877年年氯仿麻醉意外致死氯仿麻醉意外致死v1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡多人死亡v1959年年反应停事件反应停事件v1960年年氯碘喹所致的亚急性脊髓视氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎炎（SMON事件）事件） 。1. 副作用（副作用

4、（side reaction） 治疗剂量治疗剂量 , 治疗作用治疗作用 , 治疗目的治疗目的 , 又称副反应又称副反应 2. 毒性反应（毒性反应（toxic reaction） 用量大，可预知，应避免用量大，可预知，应避免v 急性毒性急性毒性 CVS、CNS、R v 慢性毒性慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌肝、肾、骨髓、内分泌v 特殊毒性特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突变三致：致癌、致畸、致突变产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免 3. 后遗效应后遗效应（residua

5、l effect） 血药浓度降至阈浓度以下，残存药理血药浓度降至阈浓度以下，残存药理效应效应 短期；长期短期；长期 4. 继发反应继发反应(secondary reaction) 治疗作用治疗作用 不良后果不良后果 二重感染二重感染 . 5. 撤药反应（撤药反应（withdrawal reaction） 长期用药长期用药，突停，也称停药反应突停，也称停药反应 原有疾病原有疾病(症状）加重，称反跳现象症状）加重，称反跳现象 6. 耐受性耐受性(tolerance) 连续用药连续用药 反应性降低反应性降低 增加剂量增加剂量 耐药性耐药性 化疗药物，病原体或肿瘤细胞对药化疗药物，病原体或肿瘤细胞对药

6、物的敏感性降低物的敏感性降低 7. 依赖性依赖性 (dependence ) 精神依赖性精神依赖性 躯体依赖性躯体依赖性 8. 变态反应（变态反应（allergic reaction）v免疫反应免疫反应 半抗原半抗原v与剂量无关与剂量无关v与药物原有效应无关与药物原有效应无关v药理性拮抗药无效药理性拮抗药无效v不可预知不可预知,过敏体质者易发生过敏体质者易发生v过敏物质过敏物质: 药物药物 代谢物代谢物 杂质杂质v已过敏者终身过敏已过敏者终身过敏v结构相似的药物可发生交叉过敏结构相似的药物可发生交叉过敏9. 特异质反应特异质反应(idiosyncrasy) 特点：特点： 非免疫反应非免疫反应

7、高敏体质高敏体质 与剂量有关与剂量有关症状与药物固有作用有关症状与药物固有作用有关药理性拮抗药有效药理性拮抗药有效药物作用的双重性药物作用的双重性防治作用防治作用（治病）（治病）不良反应不良反应（致病）（致病）预防作用预防作用 如接种乙肝疫苗如接种乙肝疫苗治疗作用治疗作用 如抗菌，降压如抗菌，降压副作用、毒性反应、变态副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、应、特异质反应、依赖性依赖性等等小小 结结第第2节节 药物的量效关系药物的量效关系 1.什么是量效关系？什么是量效关系？2.如何反映量效关系？如何反映量效关系？3.从量效曲线上应掌握的药理学基本概念

8、。从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。一一 药理剂量与效药理剂量与效 应应 效能效能 效价效价 半数有效量半数有效量 半数致死量半数致死量 无效量无效量 阈剂量阈剂量 有效量有效量 极量极量 最小中毒量最小中毒量 中毒量中毒量 最小致死量最小致死量 致死量致死量 效应效应剂量剂量有效量有效量无效量无效量药峰浓度药峰浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度安全范围安全范围阈剂量阈剂量最小致死量最小致死量药物量反应量效曲线二二 量效曲线量效曲线剂量剂量(对数浓度对数浓度)50 70 100 200反应数反应数(%)100 80 60 40 20质反应的频数分布曲线和累加量效曲线1000

9、10000.10.10.30.31 13 310103030100100300300剂量剂量(mg)(mg)环环戊戊噻噻嗪嗪氢氢氯氯噻噻嗪嗪呋呋噻噻米米氯氯噻噻嗪嗪2002005050100100150150效能与效价强度的关系效能与效价强度的关系三三 量效曲线的意义量效曲线的意义吗吗啡啡哌哌替替定定阿阿司司匹匹林林剂量剂量(mg)效效应应效能与效价强度的关系效能与效价强度的关系安全性评价指标安全性评价指标 1. 治疗指数（治疗指数（Therapeutic Index, TI） =LD50/ED50 2. 安全范围安全范围 ED95 LD5之间的距离之间的距离 BA第第3节节 药物作用机制药物

10、作用机制一一.药物作用机制分类药物作用机制分类v非特异性药物作用机制非特异性药物作用机制 甘露醇高渗溶液脱水利尿消除脑水肿甘露醇高渗溶液脱水利尿消除脑水肿 抗酸药中和胃酸治疗消化性溃疡病抗酸药中和胃酸治疗消化性溃疡病v特异性药物作用机制特异性药物作用机制二二 药物作用的受体理论药物作用的受体理论（一）（一）、受体受体概念：概念：蛋白质蛋白质 胞膜、胞浆、细胞核胞膜、胞浆、细胞核 极高的识别能力极高的识别能力 配体配体 a)内源性，激素、神经递质、血管活性物质内源性，激素、神经递质、血管活性物质 b)外源性外源性特性：特性： 特异性特异性 敏感性敏感性 饱和性饱和性 可逆性可逆性 可解离，可置换

11、可解离，可置换 多样性多样性 亲和力亲和力 药物与受体结合的能力药物与受体结合的能力 KD 平衡解离常数平衡解离常数 药物与受体亲和力药物与受体亲和力 有单位有单位(浓度单位浓度单位 mol/L) KD越大越大,药物与受体亲和力越药物与受体亲和力越小小(反比反比) pD2 亲和力指数亲和力指数 (正比正比) pD2 = -KD （二）（二） 药物与受体药物与受体内在活性内在活性 药物与受体结合后，激活受体产生药物与受体结合后，激活受体产生 药理效应的能力。药理效应的能力。 0 1 E= DREmaxRT 两药亲和力相同时，效能取决于内在活性两药亲和力相同时，效能取决于内在活性 内在活性相同时，

12、效价强度取决于亲和力内在活性相同时，效价强度取决于亲和力1.激动药激动药 agonist2.拮抗药拮抗药 antagonist 竞争性拮抗药竞争性拮抗药 激动药激动药Emax不变不变 激动药量效曲线右移激动药量效曲线右移 拮抗参数拮抗参数pA2 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 Emax下降下降 曲线右移曲线右移 。协同作用协同作用拮抗作用拮抗作用Emax-logC竞争性拮抗剂对激动剂量效曲线的影响竞争性拮抗剂对激动剂量效曲线的影响P32 P29E虚线虚线为单用激动剂量效曲线为单用激动剂量效曲线加入竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线平行右移加入竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线平行右移最大效应不变最大效应

13、不变abcE-logC部分激动剂对激动剂量效曲线的影响部分激动剂对激动剂量效曲线的影响P29a为激动剂为激动剂的量效曲线的量效曲线b为加入部分激动剂后激动剂的量效曲线为加入部分激动剂后激动剂的量效曲线c为加入更高浓度部分激动剂后激动剂的量效曲线为加入更高浓度部分激动剂后激动剂的量效曲线abcE pD2 a,b,c logC非竞争性拮抗对激动剂量效曲线的影响非竞争性拮抗对激动剂量效曲线的影响a为激动剂量效曲线为激动剂量效曲线b为加入非竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线为加入非竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线c为加入更大剂量拮抗剂后激动剂的量效曲线为加入更大剂量拮抗剂后激动剂的量效曲线 (三三) 受体理论受体理论1. 受体调节受体调节 向上调节向上调节 向下调节向下调节2. 受体类型受体类型p门控离子通