参加格式化申报资料CTD对研发和审评的相关要求郑州201241213培训的汇报

1、参加格式化申报资料（CTD ）对研发和审评的相关要求 ”培训的汇报一、培训班的主要内容介绍1药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作CTD格式申报对药品研发和审评的影响（高级审评员 -陈震）2、原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读（审评员-张震）3、原料药质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-于红）4、制剂工艺资料要求解读（高级审评员-王亚敏）5、关键工艺环节的研究与确定（辉瑞 童成博士）6、制剂质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-徐真玉）7、主要研究信息汇总表要求解读（高级审评员-马玉楠）8国际注册中CTD申报的经验分享（浙江华海药业 林丽红博士）9、CDE申报资料电子提交现状及

2、eCTD提交展望（王利华工程师）二、培训内容的简要介绍1药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作（1）什么是CTD ？CTD是人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为协调统一 ICH地区注册申报资料的格式而起 草的通用技术文件。CTD是通用技术文件，与国际接轨，适应国际注册的要求。（2）我国CTD出台的背景我国为什么要推行CTD ？ 我国医药产业的发展现状-大而不强，审评需要根据环境变化做出变革 药品质量控制理念的变化对药品质量控制的认识一研发和审评的变化检验控制质量（药品质量是通过检验来控制的 一强调对质量标准的审评） -生产控制质量（药 品质量是通过生产过程控制来实现的 -重视质量标准

3、，同时也重视工艺）-质量源于设计（药品质量是通过良好的设计而生产出来的 -对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监管的灵活程度，也 是今后发展方向）通过系统研发构建全过程的药品质量控制体系质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质，质量标准一药物研发中的 质量显示器”设计控制-通盘思考、筛选优化、放大工艺、确定目标-药品及工艺过程控制-科学可行的制备工艺（GMP、SOP）、有效的中间体质控方法终点控制-检验揭示品质，包材、贮臧、有效期保持品质。 药学技术要求发展的历程第一阶段：2005年2008年 一系列技术指导原则的颁布第二阶段：专项整治及过渡期集中审评对技术要求及落实情况的反思第三阶段：过渡期

4、集中审评之后，以 “CT格式申报资料撰写要求”的发布为标志，在研发和审 评中落实系统的药品质量控制的理念CTD格式药学部分细化了药品生产工艺等药学研究各个方面的申报资料提交要求，体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发和评价的逻辑思路，因此成为现阶段系统解决我国药品研发和审评工作中诸多质量方面技术问题的载体。(3) CTD格式申报对研发和审评的影响 对药品研发的影响转变研发理念 由孤立、机械、僵化走向系统 质量源于设计的过程控制和终点控制相结合的、 全面系统的药品研发理念提升研发水平正视薄弱环节，切实提高研发水平重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性 ：

5、过程控制、关键步骤和中间体的控制、工艺验 证和规模化生产杂质的控制：杂质的定性溯源、分析方法的可行性与验证，杂质控制的全面性与限度包材的选择与相容性：包材的质量、迁移和吸附试验 对药品审评的影响转变审评理念提高审评质量和效率，缩短审评时间，申请人成本降低向其申请人公开技术审评报告。(4) 后续开展的工作及审评策略仿制药的研发特点仿制药是在安全有效性已经得到确认的、已上市的原研药基础上开发的替代产品，其研发的总 体目标是要达到与原研药具有相同的临床疗效和安全性，在临床上可以互换使用基本研发思路：分析原研产品的质量特性 一进行处方工艺开发以及质量对比 一进行人体生物等 效性研究确定处方工艺、建立质

6、控体系、获得稳定性数据。注册分类3新药的研发特点已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品，实际上是一类特殊的仿制药”除以验证性临床试验代替BE试验外，注册分类3与注册分类6的研发思路并无不同之处。验证性临床试验主要是 进一步验证中国临床用药的安全性、有效性趋势是否与国外已有的关键临床试验结果吻合，研究结 果也为该药品合理纳入中国的临床治疗体系提供支持和依据。审评策略-有效整合注册监管资源的探索选取国家重大需求、临床重大需求品种探索新的审评机制和模式，引入举手发言”机制（企业提出生产现场检查），审评顺序依据生产现场检查提出的顺序而非申报先后；并行了验证和检验程 序，突出了对申报企业工业化生产能

7、力、质量控制能力的考察；审评考虑的从重点纸质技术资料走 向了实际生产的能力。具体事例：I: 2011年8月1日发布的食药监办注2011131号关于开展替加环素、地西他滨和恩替卡韦 生产现场有因检查和验证工作的通知”。通知内容：如企业已具备生产能力，可向国家局药品审评中心提出生产现场检查申请。国家 局药品审评中心收到申请后通知药品认证管理中心组织进行生产现场检查。 根据国家局药品审评中心提出的检查要点，生产现场检查，重点检查品种的实际生产水平和 能力，并抽取样品。 现场检查所抽样品由中国食品药品检定研究院开展验证工作，重点验证质量控制方法的可行 性以及生产样品质量的可靠性。U:国家食品药品监督管

8、理局于 2012年2月21日发布的食药监办注函201269号 关于开展 卡培他滨生产现场有因检查和验证工作的通知 ”。在上述3点的基础上，又加了 为保证审评审批尺 度的一致，对于已提出进口注册申请的卡培他滨品种，将列入 2012年的境外检查计划。”国家药品审评中心按照通知要求落实后续相关工作，于2012年4月9日发布了关于落实食药监办注函2012 69号文相关工作的通告”内容如下：国家局食药监办注函2012 69号文附件 所列品种的申请人应在该通知发布之日起6个月内向我中心提出生产现场检查申请。超过6个月未提出申请的，将按照常规的程序开展审评。我中心在收到申请人提出的生产现场检查申请后，将 根

9、据申请人提出的次序请国家局药品认证管理中心组织进行生产现场检查。完成生产现场检查的 品种，我中心将纳入该月的审评任务开展审评。在国家局食药监办注函2012 69号文发布之日后申报的此类品种，将按照常规的程序开展审评。2、药品审评中心相关人员对国家食品药品监督管理局2010年9月25日发布的国食药监注2010387号化学药品CTD格式申报资料撰写要求附件的具体解读包括原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读、原料药质量控制及稳定性资料要求的解读、制 剂处方工艺资料要求解读、制剂质量控制及稳定性资料要求解读、主要研究信息汇总表要求解读。（1）原料药生产工艺和特性鉴定资料要求解读（对应附件2的申报资料8

10、、13）生产工艺重点强调对工艺过程中的杂质研究和杂质控制。从起始原料、中间体、关键步骤、到 工艺验证等各个环节，都要对杂质进行溯源，并分析杂质的去向，依据杂质的变化情况和杂质的控 制情况制定相应的质量标准。特性鉴定除结构和理化性质研究外，重点对杂质进行研究杂质杂质研究是生产工艺研究的重要内容，杂质研究一定要结合原料药的生产工艺进行分析 和控制，整个过程皆需对杂质进行分析和严格控制。工艺过程中不控制杂质，则给终产品中的杂质去除和杂质控制带来很大困难；工艺过程中不分 析杂质，则会加大质量研究部分的杂质分析和杂质控制的难度。杂质控制理念的变迁纯度控制，间接控制杂质杂质控制（面积归一化法、已知杂质的-

11、加校正因子的主成分自身对照法，不加校正因子的主成分自 身对照法），是第一次飞跃 杂质谱控制，第二次飞跃生产工艺部分强调了生产中对影响药品质量的各种因素的有效控制；特性鉴定部分突出了对工 艺杂质、降解产物的系统研究和控制，以及对可能影响制剂生产及制剂特性的关键理化性质的研究 和控制。（2）原料药质量控制及稳定性资料要求的解读（对应附件2的申报资料10、11、12、14）杂质谱分析，各种杂质可能的来源杂质谱分析的切入点依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质基于结构特征，分析可能的降解产物通过强制降解试验，验证降解产物的存在和检出与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同 杂质谱分析-甄别需重点控制的遗

12、传毒性杂质某原料药，为绕开专利，调整了工艺路线，杂质谱分析可能会产生具有遗传毒性警惕结构单元 的副产物。遗传毒性杂质限度指导原则基本思路：以 可引起遗传毒性的结构”数据库为依托根据有机化学原理，分析 API （活性药用成份）在合成、纯化和贮存过程中可能产生实际的和 潜在的含有相同结构单元的杂质。 研发中标准物质选用的一般考虑研发中标准物质选用的一般考虑中检所已有发放、提供使用方法与说明书相同：使用中检所提供的现行批号标准物质，并提供标签、使用说明书，不 应使用其他来源。使用方法与说明书不同：定性对照品用作定量、效价测定用作理化测定法定量、UV法或容量法 对照品用作色谱法定量等，建议采用适当方法

13、重新标定，并提供标定方法和数据。色谱法含量测定用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标中检所尚无对照品供应时，使用可靠来源的对照品（标准品）-国外官方对照品（标签、说明书）制备标定对照品（标准品）-提供相应研究资料，制定对照品质量标准，及时与中检所接洽上 市后标准物质标定事宜。自制标准物质的相关信息主成分对照品通用名、结构式、分子式、分子量化学名、含量、来源、用途、贮藏制备方法定量：各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定（各种技术） 杂质对照品名称、结构式、分子式、分子量化学名、含量、来源、用途、贮藏定性：UV、IR、NMR、MS、X-射线衍射（解

14、析或提供对照图谱）定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术）混合对照品（定位）各组分名称、结构式、分子式、分子量、含量（如必要）来源、用途、贮藏定性具体方法和限度要求（3） 制剂处方工艺资料要求解读（对应附件 2的申报资料8、13、15）处方开发、生产工艺的开发、包材/容器、相容性（4） 制剂质量控制及稳定性资料要求解读（对应附件 2的申报资料10、11、12、14）（5）CTD格式申报资料的特点CTD格式的特点先给出结果，后陈述过程，再附上支持性试验数据资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化质量标准划分为放行标准和货架期标准将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析；强化杂质的来源、

15、结构与控制，制剂杂质分析 重点分析制剂过程中产生的杂质；根据原料药的特性，加入辅料，设计强制降解试验，分析降解产 物的产生过程，并进行结构测试等。CTD将对照品（标准品）单列，强化对照品（标准品）信息，应包括来源、制备及标定方法、质量标准及检验报告等增加了上市后稳定性承诺和稳定性方案（6）主要研究信息汇总表要求解读是对于产品整个质量控制体系的一种体现，主要填写关键的研究结果、结论及必要的分析基本填写要求信息的一致性：基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致信息的关键性：在保证全面呈现信息的基础上，重点突出关键质量特性信息的索引性：同申报资料及相关附件标明索引、保持对应格式的固定性

16、：格式、目录及项目编号不能改变3、举例说明部分（了解部分）（1）关键工艺环节的研究和确定（辉瑞 童成博士）对工艺研究关键工艺步骤、关键工艺参数研究、确定的举例。（2） 国际注册中CTD申报的经验分享（浙江华海药业 林丽红博士）对国际注册中CTD格式申报具体案例的解析。4、CDE申报资料电子提交的现状及 eCTD提交展望主要讲解电子提交的具体事宜；与现阶段申报相适应的电子提交；电子提交的发展，将来要实 行申请人实名制（信息安全）。简要介绍一下电子提交：何时进行电子提交？不同阶段电子提交的不同内容？申请临床研究的品种（5项资料）、申请生产的品种（9项资料）三、关注的重点杂质谱分析与控制1杂质的含义

17、和来源2005年SFDA颁布的化学药物杂质研究技术指导原则中明确 说明任何影响药物纯度的物质 统称为杂质。具体的解释就是指药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚 至是对人体健康有害的物质。 杂质的来源有工艺杂质和降解产物等，工艺杂质指的是药品在制备工 艺过程中引入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反应过程中所生成的中间体及副产物、反应 过程中所使用的试剂及催化剂等。降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的 杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。2、杂质谱分析-风险控制的重要手段杂质谱包括药物中所有杂质的种类（研究初期可为

18、色谱保留值等IP信息）、含量、来源及结构等信息。通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；有针对 性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结 果产生的影响，评估杂质的可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险， 确立安全的杂质控制水平。从制备工艺和产品结构分析入手，评估、预测产品中可能存在的副产物、中间体、降解物以及 试剂、催化剂残留等大体的杂质概况，考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出，并进行相应 的验证工作，是杂质研究的主动思维，而 传统的被动行为 仅从建立的一种检测方法所检出的有关物 质中归属

19、其来源情况，而不是从杂质来源考虑检测方法是否能有效检出各种潜在杂质，容易出现杂 质漏检的情况，难以全面掌握杂质谱3、对比研究-桥接安全性信息的重要路径对比研究是桥接上市药物安全有效性信息的基础，获取上市产品杂质信息的重要途径，而且通过 类比思维”还可以减少研发工作的疏漏和复杂性。 对比研究已成为仿制药研发的重要手段，但目 前多数注册申请人仅进行了杂质总量的对比，未进行杂质种类、数量和各杂质含量的对比。药品某些不良反应的发生往往与某（些）特定杂质相关，仅仅关注杂质总量是不够的。如 BP收载了克林霉 素磷酸酯的5种杂质的化学结构，毒性相差几个数量级，国内产品生产工艺与原研厂不同（无菌灌 装），多经

20、过了剧烈的终端灭菌过程，而主药水溶液高温不稳定，杂质总量与原研厂产品相比同样 较高，但具体为何种杂质，毒性如何，与原发厂产品杂质是否相同，未进行此方面对比研究，很难 桥接上市产品的安全性信息，加之未进行临床试验或动物安全性试验直接上市，其安全性风险是不 堪设想的。杂质对比研究研究时，除杂质色谱保留时间属性外，及时采纳分析科学新技术，多属性把握其 物质一致性非常必要，可以避免结构类似杂质仅通过保留时间确定其物质一致性产生的偏差。如采 用LC-MS、LC DAD等手段通过杂质色谱行为、分子量、碎片信息、 UV吸收特征等属性共同把握 杂质一致性，以提高对比研究结果的准确性。4、已有国家标准化学药物杂

21、质检查方法学研究的思路仿制药的杂质研究是求证与上市产品物质基础是否一致”的过程，可基于杂质对比研究、文献资料、安全性研究资料确定杂质限度。通过对比研究，如果产品中的杂质种类与上市产品相同，含 量不高于上市产品，一般可桥接上市产品的安全性，对于新出现杂质或超量杂质，需参照创新药研发思路。对于原料药的有关物质检查，重点通过采用合成中间体、粗品等考察方法的专属性；对于制剂 的有关物质检查，重点通过破坏试验等考察方法的专属性。已有标准中有有关物质检查项的仿制药物杂质检查此时的原料药杂质研究如采用已有标准中方法，方法专属性和灵敏度验证的主要对象应药物粗品中杂质和药物制备过程中的中间体，尤其是 后期制备中

22、间体，而非原料降解物。之所以不对原料降解物作更多关注，是基于药物结构一致，其 降解物亦应一致的推断；而已有标准中检查方法对（相同）降解物检测的可行性是已经验证过的。仿制的制剂杂质研究主要关注点则是已有方法对制剂中主药（在适宜条件下）降解物的检测专 属性和灵敏度是否符合要求。这是因为：（1）原料药中杂质及其制备中间体已经得到检控。（2） 因不同制剂的处方、制备工艺不同，导致主药存在的环境不同；在酸、碱、氧化、热、光照等条件 的 催化下，主药产生的降解物可能会不同。（3）不同的辅料对主药降解物检测的干扰性不同。因 此，验证已有方法是否仍适用于新制剂中的杂质检测很有必要。四、工作中存在的不足和问题（

23、结合实际举例说明）1、处方工艺研究（1）处方辅料的种类、用量等缺乏试验依据或文献资料的支持；（2）处方、工艺开发可能存在不全面、不完整的情况（2）工艺关键步骤、工艺关键参数未确定或确定时缺乏依据；（3）包材选择缺乏试验支持依据或依据不充分；（4）从小试到中试，可能只是处方比例的简单扩大，而未进行相应工艺过程、工艺参数的考察， 未体现处方工艺开发不同阶段的变化及支持依据（5）处方工艺研究中，从小试到中试放大以及处方转移中，应做到较好的衔接和研究，申报时 应提供工艺验证方案、验证报告或工艺验证方案、批生产记录空白页。2、质量研究（1）各研究项目可能存在不完整、不完善的情况， 化学鉴别，缺少检测限（

24、通过减少供试品取样量验证验证方法检测限，在检测限应出现阳性 反应）和耐用性（通过改变试液的浓度、用量，溶液的酸碱度，加热温度及时间等条件验证方法的 耐用性，要求在变动范围内均出现阳性反应）； 杂质研究是评审关注的重点，杂质检查杂质谱研究不够；原料的杂质检查的专属性可同过测 定原料、原料+杂质（杂质已知时）、原料的合成粗品，原料的强制破坏（高温、强酸、强碱、氧化 降解产物）试验，验证方法的专属性，要求在所选用的色谱条件下均能够获得良好的分离。杂质检测方法的建立基于方法学研究，主要包括专属性试验、检测限试验、溶液稳定性试验等内容，如果定量检测杂质还需进行线性、回收率等试验，从不同的角度、层面验证分

25、析方法的可行， 从而保证药品中的杂质能够有效地检测。以HPLC法分析降解产物为例，说明在进行破坏性试验时的关注点和存在的问题在进行破坏性试验时的关注点和存在的问题（关注的问题）I在选定的破坏条件下，药物应有一定量的降解虽然不是每一种破坏性条件都使药物产生降解产物，但一般情况下，很少有一种化合物对每一 种破坏性试验条件都稳定，因此，可以通过试验，选择合适的条件，如提高酸、碱、氧化的浓度或 者通过加热等，使药物降解。对于采用HPLC法测定降解产物时，以主成分计算，一般降解 10%左右。应采用有效的方法对 降解产物进行检测，关注测定的回收量，通常应达到90%左右，证明检测方法的有效性。对于破坏性试验

26、时降解量较大的降解产物，建议结合稳定性研究中加速试验和长期试验的具体杂质数据，参考ICH对新原料药中杂质的规定（每日服用最大剂量不超过2克时，鉴定阈值为0.10%; 每日服用最大剂量超过2克时，鉴定阈值为0.05%。），必要时进行定性分析，并作为已知杂质， 根据安全性数据，采用已知杂质对照，确定合理的限度，订入质量标准。不能采用已知杂质进行对 照时，可通过测定降解产物、主成分在测定波长处的吸收系数，分析两者的差异。若两者吸收系数 相差较大时，建议采用响应因子校正后进行有效控制；如果两者吸收系数相差较小，建议采用自身 对照法或峰面积归一化法进行有效控制。药物进行破坏性试验时通常降解为小分子物质，

27、但也有发生聚合，形成聚合物，如B-内酰胺类抗菌药物，在高温或高湿时有可能产生聚合物，故应采取有效方法进行检测。在这方面存在的主要问题是：主药完全降解，无法对降解产物进行有效检测；由于选择的 降解条件强度不够，使药物未能降解，而误认为药物稳定；不能选择合适测定方法，测定降解产 物，使主成分降解后测定的回收量偏低；未考虑破坏性试验时产生的聚合物；选择的色谱流动 相不合适，在图谱中有干扰峰。n 分离度与峰纯度分析破坏性试验产生的降解产物的个数比较多，采用HPLC法测定时，需考虑主成分与降解产物之间、降解产物相互之间的分离度，保证降解产物峰与主峰、降解产物峰之间有良好的分离度。另外， 对于原料药，分离

28、度符合要求也应考虑到主药与起始原料、各合成中间体是否有良好的分离度；对 于制剂，应注意辅料、辅料降解产物的干扰。色谱条件的确定通常以最难分离的两个降解产物或降 解产物与主成分之间的分离度符合要求作为依据之一。鉴于降解产物检测时对分离度要求高，故推 荐色谱分析时采用梯度洗脱，以有效分离降解产物。与分离度密切相关的是峰纯度分析。检测峰纯度通常采用二级管阵列检测器或者液质连用技术 分析测定各色谱峰的纯度，说明在主峰中、各降解产物峰中有没有包含其它峰 。简单地通过观察峰 形判断峰的纯度没有说服力。对于创新药物的破坏性试验来说，峰纯度分析非常重要，一是可以了 解降解产物的特性；二是可以有效地检出和控制杂

29、质。存在的主要问题是：主峰上出现明显的降 解产物峰，测定方法不可行；未对峰纯度进行有效分析，这是一种常见现象，在此情况下无法判 断主峰中是否包含着降解产物峰；对于制剂，未考虑辅料降解对测定结果的干扰。川检测灵敏度的考虑对破坏性试验产生的降解产物，通常考虑采取改变测定波长，来分析和检测降解产物峰个数和 含量，确定合理的检测条件和方法。这也是测定波长确定的重要依据之一。必要时可采用不同机理 的色谱系统检测降解产物。原则上讲，所选择的杂质检测方法应能测定破坏性试验中药物的每个降 解产物（而且也考虑到起始原料、每个合成中间体的检出），从而达到对降解产物的控制，同时只 有这样，才能保证有合适的回收量。

30、目前存在的主要问题是 仅提供主成分的检测限，以主成分的检 测限作为测定波长确定的依据，而忽视对部分降解产物（包括起始原料和中间体）的检出，最终体现在降解的回收量达不到一定的要求，仅有药物降解，没有降解产物检出。 未进行中间精密度考察 有些项目未进行耐用性试验或考察不完整 ，如溶出度（可考察溶出液的稳定性，溶出液在一 定时间内稳定，否则应说明完成测定的时间）；滴定方法含测（照拟定方法测定。可通过改变溶剂、 指示剂用量和样品溶解后放置不同时间测定，验证方法的耐用性）（2）中间体的质量控制不够重视（3） 标准物质研究自制对照品应提供相关信息（4）参比制剂（或对照药品）选择（原研产品）2009年8月1

31、0日发布的 新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题 ”研讨班问题解答目前的仿制药要求与原研产品一致，那么原研产品怎么确定？答：在本次研讨班中所定义的原研产品，是指全球基于系统开发研究结果的支持而最早上市的厂家所生产的产品，可以是进口药，也可以是该厂在国内本地化生产的产品。本次会议将原研产品定义为全球原研，是否还是原来的意思，值得关注。（5）溶出曲线评价试验用样品量的规定“体外溶出行为是口服固体制剂最关键的研发点”药审中心电子刊物及口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见）中均规定为12个剂量单位，现阶段我们用的是6个剂量单位（参照的时国内文献），今后怎么做？3、稳定性研究缺乏对数据归类总

32、结、分析、结果判断，如杂质、含量等五、现阶段需要解决的问题转变研发理念，提升研发水平认真解读CTD格式对各项工作提出的具体要求， 深刻理解其各项内涵，领会CTD申报的精髓， 以CTD的具体要求指导我们的工作，提升我们研发的水平。相关原则的起草、征求意见、颁布为我们的工作提供了更多参考依据和指导，多关注国家颁布 的相关指导原则。相关指导原则的修订及增订：如药物与包材相容性指导原则化药注射剂与塑料包材 2012.6定稿；化药注射剂与玻璃包材2012.12形成初稿。口服固体制剂溶出度、释放度 2012.12完成；工艺验证和评价指导原则 2012.12形成初稿六、CTD共性问题及解答的学习CTD第一期

33、研讨班共性问题汇总及解答（发布日期20110613）1、目前提交的CTD格式资料是否只是相当于原来药学部分的 7-15号资料，其余部分是否仍按 原格式撰写？其电子提交是否按原路径？药学部分是否还单独撰写7号资料？ CTD格式是否须提交 纸质资料？如需要，能否分册撰写装订？有无分册的原则?回答：是的，目前仅药学部分研究资料可按照 CTD格式撰写提交，其余部分包括药品注册管 理办法附件二规定的综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提交。CTD格式药学部分相当于药品注册管理办法附件二规定的药学研究资料的7-15号资料。采用CTD格式申报，药学部分资料应按照国家食品药品监督管理局20

34、10年9月25日发布的 关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知 ”（国食药监注2010387号）附件要求撰写， 不需要单独撰写药品注册管理办法附件二规定的7号资料，但需要注意按要求提交“CTD格式申 报主要研究信息汇总表”。CTD格式申报资料以及主要研究信息汇总表均须提交纸质资料，可以视情况分册装订。如需分 册，注意在申报资料封面上注明 第册，共 册”。建议同一模块项下内容不要分册装订。主要研究信息汇总表需要电子提交，电子版内容应与纸质文件保持完全一致，目前的提交途径与质量标准、说明书、包装标签和生产工艺的提交途径相同。2、 如果在申报临床阶段提交 CTD格式资料是否接受？按注

35、册分类 3准备申报资料的进口药原 有资料是CTD格式的，不会要求IND阶段（新药临床试验申请）提交附件2格式的，NDA阶段（新 药生产上市申请）提交CTD格式的吧？回答：无论进口申请还是国内申请，现阶段申请人可自主选择申报资料的提交格式，在申报临 床阶段提交CTD格式资料可以接受。需要强调的是，无论选用CTD格式还是药品注册管理办法附件二格式，需要提交的研究数 据和信息要求是一致的，审评中掌握的尺度和标准也是一致的。3、3，4，5类申报生产时是否还要按照 CTD格式重新整理并提交完整的药学研究资料？回答：无论注册分类、申报阶段如何，申请人如选用 CTD格式，则应该按照CTD格式要求整 理并提交

36、完整的药学研究资料。4、申报资料所附图谱是集中放在一起，还是按各部分分别附？回答：建议图谱分别附在各部分资料后面，以方便审阅。5、CTD格式资料是否需要分为公开和保密部分？回答：CTD是一种格式文件，用于指导申报资料的撰写和提交。目前申报资料仅供监管机构使用，不区分公开和保密部分。对于公开和保密部分的区分和管理将由另外的管理制度例如原辅料备案制度（DMF）界定。6、CTD格式资料须提交电子版，图谱的电子版是否也需提交？回答：现阶段只要求提供主要研究信息汇总表的电子版，申报资料正文及图谱的电子版暂时无需提交。7、CTD格式要求不能改变项目的编号，但是在相应的试验过程中可能会涉及到不同的内容， 能

37、否在相应的项目编号下再进行二级编号？回答：对于 化学药品CTD格式申报资料撰写要求”包括“CTD格式申报主要研究信息汇总表（国食药监注2010387号附件）中规定的各个模块， 其编号和顺序不能改变。在各个模块项下填写研究数据时，申请人为清晰地呈现研究结果可根据情况自行在现有编号下 再进行二级编号，需要注意编号一定要清晰，同时在目录中进行明确标引，以方便查阅。&对于进口产品，如只申请制剂进口，那么对于原料药和制剂的申报要求是否有不同？回答：对于进口产品，尽管只申请制剂进口，从监管的需要出发，不仅需提供制剂的研究资料， 尚需提供原料药的研究资料，可分别按照 CTD文件中的原料药和制剂部分要

38、求整理提交。需要注意的是，原料药申报资料应包括 公开部分和保密部分在内的完整信息。对于制剂申请人 提交原料药保密部分确有困难者，可由原料药生产厂将相关资料直接递交药品审评中心。9、 特性鉴定中，对于小于鉴定限度的杂质是否也需要提供详细的结构确证资料？不影响终产品 质量的起始原料中的杂质是否需要确证其结构 ？中间体杂质是否要确证其结构？回答：通常低于鉴定限度的杂质无需提供结构确证研究资料，如为基因毒性杂质或潜在基因毒 性杂质需明确结构。如果起始原料中的杂质未带入终产品中，不影响终产品的质量，一般不需要对 杂质进行结构确证。中间体杂质如果对终产品质量无影响，一般也不需要确证其结构。10、如果我们设

39、计的合成工艺所得到产品的晶型为制剂所需要的，而且生产工艺能够稳定地得 到该晶型（通过验证确认）；那么该产品的其他晶型是否都要研究，或只需列举其他晶型的指标方法 及性质？回答：首先应明确晶型研究的目的，对于创新药，晶型研究的目的是为了筛选性质稳定、生物利用度相对较高的晶型；对于仿制药，晶型研究的目的是为了获得与已上市原研厂产品一致的晶型， 或尽管晶型不同，但稳定性、生物利用度等与原研厂晶型没有差别。对于上述问题，如果是创新药， 则应对晶型做比较全面的研究；如果是仿制药，所得到的晶型确为制剂所需要的，商业化生产时也 可稳定地得到该晶型，并且在原料药放置和制剂生产及贮存过程中晶型不会发生改变，则无需

40、对其 他晶型做进一步的研究。11、工艺开发及工艺验证中的关键工艺参数范围的上下限是否均需要验证？ 一般参数呢？若必 须验证，可否采取最高点、中间点、最低点验证的要求？回答：对于关键工艺参数的范围，一般是根据前期研究（小试、中试）的结果，并根据大生产 的经验制定。如果参数范围的边界挑战性试验在前期研究阶段已经完成，在工艺验证时一般不再进 行最高点和最低点的挑战性研究。对于一般工艺参数，如果经过研究证明参数的变化与生产规模无 关，则在放大生产时可直接放大。12、 某缓释胶囊填充的缓释微丸采用将药物层包裹在空白丸芯外，再进行密封包衣的生产工艺，药物层包衣增重有一定范围，上药时收率也无法达到100%，

41、此时缓释胶囊处方如何按 CTD格式书写？回答：建议CTD格式申报资料3.2.P.1 （剂型及产品组成）处方部分参照以下方式书写:按照丸芯部分、药物包衣层、密封包衣层分别以表格方式列出单位剂量产品的处方组成，列明 各成份在处方中的作用，执行的标准。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出，并在表格下 方标注说明该溶剂在制备过程中去除。对于药物层包衣处方，建议以表格方式分别列出药物、缓释辅料和其他辅料，按标示量的100%（理论量）列出单位剂量产品的药物量，及相应的缓释辅料和其他辅料的用量。由于生产中药物包 衣增重有一定范围，可在CTD格式申报资料生产工艺部分进行说明，同时说明经过放大生产和工艺验证

42、后的上药收率。对于密封包衣层采用欧巴代等市售包衣产品进行包衣的，表格中应列出使用的欧巴代型号（如 白色欧巴代II 86F18422）,单位剂量产品的欧巴代用量（例如：5.0mg）及其功能（例如：包衣材料）， 并于表格下方注明该型号欧巴代的组成（例如：白色欧巴代II 86F18422含聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石粉等）。13、对于CTD格式申报资料中的生产规模批处方，生产规模是固定的，还是可以书写为一定批 量范围？回答：CTD格式申报资料3.2.P.3.2批处方是以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列 明各成份执行的标准。3.2.P.3.3（生产工艺和工艺控制）中拟定的大生产规模”是

43、指商业化生产的最 大规模，需要在3.2.P.3.2中提供其批处方；对于其他代表性的商业化生产规模（低于商业化生产的 最大规模），也可以在3.2.P.3.2中以表格的方式列出批处方。例如对于普通片剂，注册批生产规模为 10万片，拟定商业化生产的最大规模为 50万片，其他代表性的商业化生产规模还包括 20万片，则 可以分别以表格的方式列出50万片、20万片的批处方。14、临床研究批可以是中试放大批吗？注册批可以是中试放大批吗（采用操作原理一致的生产 设备）？工艺验证批可以作为稳定性试验批吗？回答：中试放大批是指在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程，采用操作原理一致的生 产设备，且批量至少为工业

44、化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次，中试放大批可以用作稳定性研究和临床研究。工艺验证批是指为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产线上所进行的工艺研究批次，工 艺验证批可以作为稳定性试验批。临床研究（生物等效性研究）批样品的 生产批量应不低于工业化生产最大规模的十分之一。由于该批次的生产信息和质量信息是评价药品质量可控性的重要支持性数据，在申报资料中应注意提 供该批次的批生产纪录、检验报告等。15、对于过量投料，如果原料药不是很稳定，为保证产品质量，在不影响安全性的前提下，是 否允许过量投料？回答：对于生产中的过量投料需非常慎重，一般应首先通过优化制剂处方和生产设备、生产工 艺参

45、数等方法，避免生产中的过量投料；对于生产中确需过量投料的，需要提供详细的支持性资料，说明过量投料的必要性和合理性，过量投料一般需经过重复批次验证一般而言，不鼓励为补偿制剂生产及贮存过程中原料药的降解而进行过量投料。如确需过量投 料，需要提供制剂生产及贮存过程中原料药的 降解途径和降解产物研究资料以及降解产物的安全性 资料，以论证产品的安全性，同时说明原料药多投的量与制剂生产及贮存过程中降解的量是否匹配。16、CTD格式申报资料中质量控制部分主要展现的是对已确定的分析方法的验证性研究资料， 但在实际研究过程中往往在确定分析方法之前进行了很多前期研究工作，如，色谱系统的选择、方 法的改进等，这些内

46、容需要在 CTD格式资料中展现吗？如需要，将如何展现？回答：实际上分析方法的建立过程就包含了方法选择和方法验证工作。方法选择包括采用何种 分析方法（HPLC、GC、HPCE等），色谱系统的筛选与优化，包括采用何种色谱柱，何种流动相组 成及比例，洗脱程序，流速，检测波长等。另外，在药品研发过程中，随着工艺放大及改进也会对 分析方法进行改进等，这些都是方法建立与完善过程中不可避免的。色谱系统筛选与优化研究内容 应呈现在分析方法验证项下，因该模块体现的是方法选择与验证的研究内容。另，方法改进的研究 内容也应呈现在分析方法验证项下，特别是在药品研发过程中存在采用修订前及修订后方法的研究 结果时，则应将

47、方法改进的研究内容呈现在该方法研究与验证内容中，同时注明哪些数据是采用修 订前方法检测的，哪些数据是采用修订后方法检测的， 并对修订前后方法的检测结果进行对比分析， 以证实改进后的方法更能有效控制产品的质量。此部分内容也可以考虑以附件方式呈现，例如在制剂申报资料正文“ 3.2.P.5.盼析方法的验证项下可以列明：1、有关物质检查方法发展报告见附件 1 （注明在资料中的位置）2、有关物质检查方法验证方案及验证报告见附件 2 （注明在资料中的位置）3、溶出度检查方法发展报告见附件 3 （注明在资料中的位置）4、溶出度检查方法验证方案及验证报告见附件 4 （注明在资料中的位置）在相应附件中提供详细的数据和图谱。呈现方法可以灵活掌握，注意要便于查阅即可。17、根据3.2.S.4.4批检验报告要求：除提供批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的数据 汇总，请问还要提供这些数据相对应的图谱吗？对这些批次样品的批产量有何要求？回答：数据汇总包含了该药品研发过程中不同阶段、不同规模、不同用途（例如验证、稳定性、 临床等）样品的质量信息，有助于了解产品质量的整体情况。数据汇总不同于批检验报告，是各批 次产品重要质量指标检测结果的汇