单酰甘油脂肪酶MAGL对内源大麻素和脂肪酸网络施加双重控制从而支持前列 课件

1、单酰甘油脂肪酶单酰甘油脂肪酶MAGLMAGL对内源大麻素和脂肪对内源大麻素和脂肪酸网络施加双重控制从而支持前列腺癌酸网络施加双重控制从而支持前列腺癌前期研究FAS抑制剂处理癌细胞：细胞增殖减少，FFA水平无明显下降替代途径生成FFAMAGL水解单酰甘油(MAG)，生成甘油和FFA，从而提高FFA水平因此，高水平的MAGL会提高FFA水平MAGL促进癌细胞体外转移、侵袭、存活和增殖恶性肿瘤中FFA水平高恶性肿瘤中MAGL水平高MAGL水平与FFA水平有关MAGL调节FFA水平MAGL对恶性肿瘤(黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌)病理性有影响抑制/过表达 MAGL体内实验通过FFA水平从而影响肿瘤恶性MA

2、GL调节脂肪酸网络增强原癌基因信号(不清楚具体机制)前期研究ABPP蛋白质活性表达谱分析材料：人类前列腺癌细胞系高恶性的PC3 和DU145(非雄激素依赖)低恶性(低转移和侵袭能力)的LNCaP(雄激素依赖)ABPP分析以及细胞蛋白质组学分析fluorophosphonate (FP)-rhodamine 和 FP-biotin 质谱分析丝氨酸类水解酶高恶性肿瘤中：MAGL and KIAA1363/AADACL1CPVL, DPP9, LYPLA2, PNPLA6, and PPT2低恶性肿瘤中：ABHD11, FAAH, LYPLA1,DPP7, and SIAEMAGL活性在人类恶性前列

3、腺癌细胞中被上调MAGL分解MAG，产生FFAJZL184特异性抑制MAGLC20:4, C16:0, C18:0, and C18:1 MAG上调除了C20：4，FFA下降的幅度都超过了MAG的上升幅度。LPC水平上升LPC和MAG的上升幅度刚好符合FFA的下降幅度LPA LPE PA水平下降恶性程度MAGL水平MAG水平FFA水平恶性程度MAGL水平MAG水平FFA水平FFA衍生磷脂信号阻断前列腺癌细胞中MAGL活性的代谢效应LPALPEPA恶性程度MAGL水平MAG水平FFA水平下游FFA衍生磷脂信号长期阻断MAGL有效降低恶性肿瘤FFA水平MAGL影响FFA代谢阻断MAGL活性损伤癌细

4、胞恶性癌细胞的病理性体内实验免疫缺乏小鼠SCID皮下移植PC3癌细胞系抑制处理：长期：shMAGL短期：口服JZL184处理抑制MAGL(长期、短期)有效降低肿瘤恶性MAGL影响FFA代谢恶性程度MAGL水平MAG水平FFA水平下游FFA衍生磷脂信号长期阻断MAGL有效降低恶性肿瘤FFA水平在低恶性的LNCaP中过表达MAG水平显著下降， FFA和磷脂水平不变，迁移能力不变。LNCaP细胞有高水平的肉碱棕榈酰转移酶carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1)。抑制MAGL(长期、短期)有效降低肿瘤恶性MAGL影响FFA代谢恶性程度MAGL水平MAG水平FFA水

5、平下游FFA衍生磷脂信号长期阻断MAGL有效降低恶性肿瘤FFA水平RIM、FFA对受损的肿瘤恶性的拯救作用抑制MAGL(长期、短期)有效降低肿瘤恶性MAGL影响FFA代谢恶性程度MAGL水平MAG水平FFA水平下游FFA衍生磷脂信号长期阻断MAGL有效降低恶性肿瘤FFA水平RIM、FFA对受损的肿瘤恶性的拯救作用MAGL双重控制FFA水平和内源大麻素水平影响肿瘤恶性MAGL是含有EMT和CSC基因信号的一局部Affymetrix HU133 Plus 2.0 microarrays黑色素瘤，卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌恶性肿瘤：SKOV3, C8161, 231MFP,PC3, and DU145

6、非恶性肿瘤：OVCAR3, MUM2C, MCF7, and LNCaPMAGL是含有EMT和CSC基因信号的一局部EMT and CSCs建立标记如VIM, TGFB1, CD44, LOX, LOXL2,LAMB3, TGFBR2, ZEB1, LAMC2, EDN1, and EGFR抑制MAGL(长期、短期)有效降低肿瘤恶性MAGL影响FFA代谢恶性程度MAGL水平MAG水平FFA水平下游FFA衍生磷脂信号长期阻断MAGL有效降低恶性肿瘤FFA水平RIM、FFA对受损的肿瘤恶性的拯救作用MAGL通过控制FFA水平影响肿瘤恶性具体途径？其它？FFA和大麻素双重调节EMT？ CSC？临床：副作用少缺