化疗与靶向如何实现共赢

1、靶向与化疗如何实现“共赢”郑州大学附属肿瘤医院郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院河南省肺癌诊疗中心河南省肺癌诊疗中心王启鸣王启鸣两个问题l化疗的基础地位是否已经动摇？ l靶向治疗的时代是否已经来临？ NSCLC ：从病理分型到分子分型的演变 NSCLC不再是一个疾病，而是一组疾病，需要分类治疗2013Histology-based subtypingadenocarcinomaMolecular-based subtyping 2004年关键是分子基因的检测JAMA May 21, 2014 Volume 311, Number 193.5年2.4年2.1年驱动基因的检测和靶向治

2、疗晚期NSCLC初治分流图晚期NSCLC鳞癌腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型NSCLC需进行EGFR突变和ALK检测在非吸烟人群或小标本或混合病理类型的标本中需进行EGFR突变和ALK检测EGFR突变阳性根据组织学类型进行分子标志物检测ALK阳性EGFR突变ALK阴性或未知指南推荐：对EGFR野生型或突变状况未知的IV期NSCLC应根据PS评分选择合适的治疗策略如：化疗，化疗联合抗血管生成药物，最佳支持治疗，靶向治疗等等指南推荐：EGFR敏感突变的NSCLC,一线治疗首选EGFR-TKI一线化疗前，检测出EGFR敏感突变的NSCLC,应首选EGFR-TKI八项随机研究奠定了TKI在EGFR基

3、因突变阳性患者中一线治疗的地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs

4、 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者，八大研究显示，TKI显著提

5、高了短期疗效即PFS；那么，能否也会影响患者OS呢？对于EGFR基因突变阳性患者.两项大型III期临床研究(Lux-Lung3/6)数据的汇总分析提示：EGFR (+)一线TKI 治疗较化疗显著延长OSYang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.合并OS常见突变合并OS：突变分类Afatinib带来的新思考lEGFR突变患者仍需细分 - 19Del和21mutation是不同的疾病？lEGFR突变患者如何全程管理 - 如何更好的治疗21突变患者？ - 一线如何选择TKI？ - Afatinib的耐药模式等同于Gefitinib和Erlotinib？对于EG

6、FR突变阳性患者，靶向已经成为今天一线治疗难以撼动的选择，然而OS的延长仍需借助化疗，在靶向基础上如何利用传统化疗这一武器来提高患者的总生存呢？.化疗在EGFR突变阳性患者治疗中的应用13 EGFR-TKI一线耐药后：二线治疗如何选择？ EGFR（+）患者，在TKI为基石的同时，化疗是否可与其协同以提高疗效？ 一线化疗期间，检测出突变阳性，应如何处理？EGFR TKI耐药后治疗选择EGFR TKI耐药 继续TKI治疗加或换化疗局部治疗获益程度？合适患者？TKI + 化疗？或 化疗？哪些患者需要？新药的研发二次活检新药临床研究ASPIRATION研究第三代EGFR TKIIMPRESS研究回顾性

7、研究EGFR TKI耐药后治疗策略EGFR TKI获得性耐药 继续TKI治疗？加或换化疗？局部治疗？继续TKI,PFS获益3.1月，针对无症状缓慢进展单用化疗Tony Mork教授：尽可能长时间的TKI治疗，然后，换用化疗。寡转移/复发灶/尤其是CNS转移新药临床研究AZD 9291ORR 61%，PFS9.6月化疗与靶向的序贯作用 协同作用：EGFR-TKIs可增强化疗的促凋亡作用Davis AM, et al. Clinical Lung Cancer 2006, 7(6): 385-388.化疗EGFR-TKI凋亡凋亡细胞细胞周期周期化疗诱导M期阻滞与凋亡，并为EGFR-TKI增强MG2

8、SG1耐药后持续TKI之外的其他选择Oxnard GR, et al; Clin Cancer Res 2011;17:5530-5537.EGFR突变肿瘤TKI进展“获得性耐药”化疗，无TKI无TKI重新生长化疗+TKI再次TKI“重新缓解”Re-challenge吉非替尼的再治疗 入组标准： 在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者 体力状况(PS) 0-2分，没有接受过根治性外科手术或放射治疗 吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上) 主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响Namba Y, et al. Lung Cancer. 2013 N

9、ov;82(2):299-304. 1008060402000200400600800100012001400时间 (天)吉非替尼再治疗 (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再治疗 (n=270)：中位774天P0.001OS (%)EGFR M+一线吉非替尼二线化疗三线吉非尼替治疗有效6个月1st PD2nd PD治疗有效4个周期疗效安全性生活质量动态监测EGFR入组CTONG1304研究：该项目由南京军区总院牵头的多中心研究Re-Challenge治疗模式：期待研究结果化疗在EGFR突变阳性患者治疗中的应用21 EGFR-TKI一线耐药后：二线治疗如何选择化疗？ EGFR（+）患者，

10、在TKI为基石的同时，化疗是否可与其协同以提高疗效？ 一线化疗期间，检测出突变阳性，应如何处理？一线治疗的理念被不断丰富FAST-ACT2: EGFR-TKI与化疗交替治疗安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC (n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究后l主要终点：PFS (独立审查委员会评估)l次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL002 4 6 8 1012141618 2022 242628

11、30 3234 36380.20.40.60.81.0时间 (月)PFS6.07.6GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001全组人群HR=0.25 (0.16-0.39)P0.0001RR: 83.7% vs 14.6%HR=0.48 (0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间 (月)PFSGC-E (n=49)GC-P (n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间 (月)GC-E (n=49)GC-P (n=48)20.631.432812203

12、82820124OSPFSOSMok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.阳性结果仅来自EGFR突变亚组毒性？国情？后续治疗选择？EGFR突变人群一线治疗的理念被不断丰富EGFR-TKI与化疗同期VS.序贯(NEJ005)同期方案在PFS、OS及缓解率方面可能更具优势 (仍待进一步评估)同期方案已经选择作为吉非替尼单药的对照用于NEJ009研究Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.NEJ009：研究设计l预设了研究中临时分析以评估安全性和研究是否值得继续EGFR敏感突变包括：18外显子G719X、C、S突变，19外显

13、子缺失突变，21外显子L858R或L861Q突变。排除T790M突变入组患者(N=340)IIIB/IV期NSCLCEGFR敏感突变阳性可测量病灶PS 0-1一线治疗R吉非替尼：250mg/d吉非替尼(250mg/d卡铂(AUC 5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞维持1:1适应性设计l主要终点：OS (优效性)至少需要168例OS数据才能以80%的概率确认GCP优于G (HR0.7)两侧P值小于0.025作为阳性结果 l次要终点：PFSRR毒性QOLInoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.化疗在EGFR突变阳性患者治疗中

14、的应用25 EGFR-TKI一线耐药后：二线治疗如何选择化疗？ EGFR（+）患者，在TKI为基石的同时，化疗是否可与其协同以提高疗效？ 一线化疗期间，检测出突变阳性，应如何处理？指南推荐：一线化疗期间检测出EGFR突变阳性的治疗策略一线化疗期间检测出EGFR突变阳性应终止或完成化疗后换EGFR-TKI ；或在现有化疗的基础上加EGFR-TKI。nEventsn (%)Median(months)95% CI单用化疗组2117 (81)11.707.2922.87单用TKI组3322 (67)20.6716.6228.32化疗联合TKI组9450 (53)30.3925.99NR*Chemo

15、only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from th

16、e erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time (months)OS probabilityPatients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057Log-rank p va