酒石酸布托啡诺的研究进展

1、酒石酸布托啡诺的研究进展 摘要 酒石酸布托啡诺已有较普遍地应用和较深入地研究。酒石酸布托啡诺属于混合型阿片受体激动-拮抗药，主要激动和受体，拮抗受体。该药能有效地减轻中度及重度疼痛，同时具有镇静作用很少出现欣快及不愉快的感觉。布托啡诺止痛起效快，且持续时间和止痛效果虽剂量增加。可静脉注射，肌肉注射和经鼻粘膜给药。 关键词 布托啡诺；镇痛；疼痛Advances studies of Butorphanol tartrateAbstract Butorphanol tartrate has already been applied widely and more studied. Butorpha

2、nol tartrate is a mixed opioid agonist/antagonist.It is an effective analgesic used for the relief of moderate to severe pain and the sedation profiles with rare euphoria or discomfortable sense.Butorphanol was administered,analgesia of rapid onset was seen with increasing duration and effectiveness

3、 observed with increasing does. Butorphanol tartrate is usually given through the way of intravascular injection or intranasal admission. Key words Butorphanol;Analgesia;Pain1 概述 临床上阿片受体激动剂有良好的镇痛效果，但在实际应用中的副作用一直困扰临床大夫。阿片受体激动剂临床较常见的并发症是皮肤瘙痒（20%-93%）和尿潴留，最严重的并发症是延迟性呼吸抑制。因此临床期待能有良好镇痛的同时毒副作用又较小的镇痛药物酒石酸布

4、托啡诺，化学名为左旋-17环丁甲基-3,14-二羟基吗啡喃D-酒石酸盐。酒石酸布托啡诺主要激动受体，在镇痛的同时具有良好的镇静作用，很少产生耐受性。由于对受体的部分拮抗作用，使用中无欣快感，因此临床上基本不产生药物依赖。酒石酸布托啡诺对受体几乎无活性，不抑制肌体免疫力，同时临床无烦躁不安、焦虑等不适感。 镇痛效价是吗啡的5-8倍，派替啶的40倍，呼吸抑制仅为吗啡的1/5。酒石酸布托啡诺能穿透血脑屏障、胎盘屏障，并进入乳汁，主要在肝脏被代谢，代谢产物是羟化布托啡诺。代谢产物大多数（70-80%）通过尿排泄，少量由胆汁从粪便排泄。药代动力学研究显示：布托啡诺肌内注射后快速、完全吸收。鼻腔喷雾用药生

5、物利用度是60%70%，鼻炎患者不影响生物利用度。代谢产物大多数（70-80%）通过尿排泄，少量由胆汁从粪便排泄。布托啡诺给药途径影响止痛效果，肌肉注射10-15分钟内起效，30分钟达血药峰值，作用持续3-4小时；鼻喷给药1mg，5-10分钟起效，较吗啡和派替啶快，30-60分钟达血药浓度高峰，作用时间4-6小时，与吗啡相当。另外，还可通过静脉给药，硬膜外给药1及臂丛给药2 。2 布托啡诺的药理作用及用法用量布托啡诺镇静作用较强，可用于麻醉前给药。其增加肺动脉压、肺脉管阻力、左心室末期舒张压和系统动脉压；也增加心脏的负荷，不适用于与急性心肌梗塞有关的疼痛。酒石酸布托啡诺全球广泛临床验证的高效、

6、安全镇痛药物。MEDLINE文献检索显示，全球960余篇公开发表的研究证实，布托啡诺由于几无呼吸抑制、无欣快感躯体依赖潜力极低、无瘙痒、更低的消化道反应，而广泛用于各类手术后自控镇痛、复合麻醉用药、分娩镇痛、门急症手术镇痛、口腔科手术镇痛 控制吗啡等引起的瘙痒、缓解麻醉后寒战（PS）、肾绞痛治疗、肿瘤镇痛、偏头痛治疗。酒石酸布托啡诺注射剂的常规用法：(1)复合麻醉：术前12MG，术中3-4MG,术后PCA，镇痛泵中一般6-10MG100ML,生理盐水镇痛泵中一般6-10MG;(2)肌内注射:成年人2mg，每3-4小时注射1次，根据疼痛严重程度，剂量范围1-4mg。儿童的剂量尚未确定, 412岁

7、儿童用0.01-0.02mg/kg术后止痛可维持5小时。2.1 镇痛作用布托啡诺的作用和喷他佐辛相似，其激动强度约为喷他佐辛的20倍。而拮抗强度约为其10-30倍。由于对受体的亲和力底，很少产生烦躁不安等不适感。其镇痛效价约为吗啡的5-8倍。哌替啶的30-40倍，其作用持续时间与吗啡相似3.4，肌肉注射2mg可维持镇痛3-4小时。布托啡诺1-2mg的镇痛强度相当于芬太尼50-100g5。采取经鼻给药方式，不仅给药方便，起效迅速，也提高药物的生物利用度。经鼻给药的剂量为1-2mg，以喷雾法经一个鼻孔给1mg；严重疼痛时再经另一个鼻孔给1mg。其镇痛效果与肌肉注射哌替啶相比，无明显差异，一般以不超

8、过三天为宜，以免鼻粘膜受刺激而充血。动物实验证明，联合应用钙通道阻滞剂（尼卡地坪、维拉帕米）或硫酸镁能加强布托啡诺的镇痛作用6。静脉给予布托啡诺后，镇痛效应存在性别差异，对男性的效果大于女性7。2.2 镇静作用布托啡诺主要激动受体，在镇痛的同时具有良好的镇静作用，很少产生耐受性。有资料显示4.8mg布托啡诺同12mg地西泮的镇静效应相当。在 Ed win8的研究中，肌肉注射2 mg 的布托啡诺，78%的病人在90分钟内呈现中度到深度镇静状态。2.3 抗惊厥作用 布托啡诺有着抗惊厥作用，其可能机制与独立作用于不同阿片受体亚型有关或者与GABA和NMDA受体的相互作用有关9 。3 布托啡诺的临床应

9、用3.1偏头痛和严重头痛 治疗频繁偏头痛的主要目的包括减少疼痛的发作。其方法有预防用药，饮食改变，生活方式改变，避免应激等。不经常的偏头痛和头痛发作，用以上提到的治疗方法无法控制时，通常经过预防用药和行为技术例如生物反馈就能得到控制。157个病人完成了这个研究。病人年龄在21岁和63岁之间。有偏头痛发作每月2次到8次。全身健康状态好。病人若近期有药物依赖史，或者精神病史，或严重的身体疾病，或怀孕，或鼻腔道有阻塞性异常，将被排除在入选者外。本研究要求病人1周内不使用麻醉性镇痛药，4天内不使用麦角碱，6小时内不使用止痛药。允许给予偏头痛预防性用药。病人按设计的随机表，以2:1的比率，随机分到试验组

10、或安慰组，实施双盲对照。试验药为含有1喷1mg的布托啡诺（0.1ml）的氯化钠气雾液，PH值接近5。安慰剂为不含布托啡诺的相同溶剂。试验组病人107人和安慰剂组病人50人接受了研究用药按以上定义得出的治疗成功的所在的时间段。到40小时，布托啡诺组80%的病人治疗成功，安慰剂组为38%。其中布托啡诺组的80%中一半以上的病人在首次给药后1小时内达到效果（布托啡诺组47%的病人，安慰剂组16%的病人），而且布托啡诺组几乎所有的病人在6小时内就达到治疗成功（布托啡诺组71%的病人，安慰剂组30%的病人）。两组间在每个时间点的差异都有统计学意义（P<0.05,卡方检验）。副作用也是很明显的。跟安

11、慰剂组相比，布托啡诺最常见的副作用是头晕（58%比4%），恶心和或呕吐（38%比18%），嗜睡（29%比0%）。副作用和药物剂量及体重无明显关系。3.2 臂丛给药用于术后镇痛 Chu cc等10研究发现布托啡诺用于术后镇痛安全有效，且不良反应发生率低。 Viel和其同仁们11 发现通过锁骨上通路行臂丛阻滞，注入丁丙诺啡叔丁啡3g/kg能有效控制上肢手术后的疼痛。建议静脉用布托啡诺剂量为0.5-2.0 mg 每3-4 h,而常见丁丙诺啡叔丁啡建议的静脉剂量为每6 h 0.3 mg12 2 mg布托啡诺被认为与0.3 mg丁丙诺啡叔丁啡等价。在人体中关节内地剂量的吗啡13,14可通过激活关节的外周

12、阿片受体而缓解术后疼痛15-17。我们并未给布托啡诺初始的大剂量，而是选择持续注入布托啡诺每天2 mg。 由于追加止痛药的量和需要追加的患者数两组间并无明显差异，因此我们认为追加的止痛药在两组间的效果是相同的。 我们发现布托啡诺连续臂丛局部给药的镇痛效果优于连续全身静脉给药。Viel和其同仁们11发现，与吗啡相比，臂丛的锁骨上入路用丁丙诺啡叔丁啡进行阻滞可显著延长缓解术后疼痛的时间。布托啡诺的副作用包括呼吸抑制，嗜睡，无力，出汗，漂浮感和恶心18,19。在本研究中，由于布托啡诺注入量较低，并未发生大的并发症，如呼吸抑制等。恶心，呕吐和轻度嗜睡在两组受试者中均有发生，但发生率无显著差异。3.3

13、门诊外科中儿童鼓膜切开术和安置同等化导管的术后镇痛 120名接受两侧鼓膜切开术的儿童，采用预期法，随机法和视觉观测研究。病人随机分为4组：第一组口服扑热息痛10毫克/千克，第二组口服10毫克/千克的扑热息痛和1毫克/千克的可待因。第三组麻醉诱导后立即鼻腔给布托啡诺25微克/千克，第四组麻醉诱导后立即给1毫克/千克的痛力克。所有儿童在外科手术前口服0.6毫克/千克的米达唑仑。在实行镇痛疗法后，一位护士要采用4度测量法来评估麻醉诱导期和重症监护病房期的儿童的行为举止。在评估儿童疼痛强度5分钟后通过利用10度客观疼痛标准来评定镇痛效果。重症监护病房的镇痛疗法适用者是客观疼痛强度大于或等于4的，或者是

14、行为度大于或等于3的。数据显示痛力克对于外科病人来说是一种很好的镇痛剂。第一次使用镇痛剂作用时间最长的是痛力克组，而且没有伴随的术后恶心和呕吐。对这些外科手术来说是用痛力克是最好的镇痛疗法。意义：我们比较了做鼓膜切开术的儿童在压力同等化导管安置后镇痛治疗的4种药物，实验证明与扑热息痛和可待因组及扑热息痛单药组相比，痛力克和布托啡诺镇痛效果更好，接受痛力克和布托啡诺的儿童在术后24h内呕吐发生率更低。3.4 产程中硬膜外给布托啡诺可以增强利多卡因的感官麻醉为了研究硬膜外给布托啡诺联合利多卡因的安全性和疗效，我们对50位处于阵痛和分娩期的健康妇女进行试验。所有病人接受实验剂量的3毫升1.5%的利多

15、卡因和1:2000000的肾上腺素。采用双盲随机法,病人接受2种硬膜外注射之一,用量为7毫升:1组接受1.5%的利多卡因加1毫克布托啡诺加1:300000的肾上腺素。2组接受1.5%的利多卡因加1:300000的肾上腺素。每组25位病人.研究在redosing时结束。所有后来的硬膜外注射按以下剂量：0.25%的布比卡因，然后持续滴注0.125%的布比卡因。一组的麻醉持续时间明显比2组强，P0.01, 124 +/- 8 minutes versus 99 +/- 6 minutes (mean +/- SEM)。各组在第1、2 产程的持续时间上，分娩方式上或新生儿出生上没有差别。2组在脐带酸度

16、基数和神经系统适应性上没有显著差别。作者因此评论说,在分娩过程硬膜外注射利多卡因时小剂量添加布托啡诺是有效和安全的。3.5 临产期伴随硬膜外麻醉的战栗可用布托啡诺缓解研究目的：确定布托啡诺缓解硬膜外注射2%的利多卡因后产生的战栗症状的疗效。设计：双盲随机法。组织：大学附属医院阵痛和分娩科的住院病人。病人：61名待产的健康病人。对照：利多卡因硬膜外麻醉伴随的持续战栗的病人分别给与生理盐水和1毫克布托啡诺。给药后对病人进行20分钟的观测。检测方法和主要结果:接受硬膜外注射布托啡诺的病人中大约81%的战栗症状在12.9+/-3.8分中内消失，而对照组病人在接受硬膜外生理盐水注射后只有3%战栗消失，P

17、0.01。硬膜外注射布托啡诺没有引起镇静和婴儿心率变化。结论：硬膜外注射布托啡诺能有效治疗伴随硬膜外注射利多卡因的战栗症状。硬膜外给阿片类促效剂已经被报道对治疗战栗。研究证明阿片类半活性物质对治疗癫痫有效。3.6门诊手术麻醉Cook20 应用酒石酸布托啡诺静脉滴注作为整形外科局部麻醉辅助用镇痛药或平衡麻醉,认为布托啡诺非常适用于门诊局麻手术患者。布托啡诺作为阿片受体激动-拮抗剂, 镇痛作用强, 镇静效果好。静脉注射后起效时间大约为1 min , 1015 min达高峰, 达峰后作用迅速消退。与其它的镇静催眠药相比, 呼吸抑制等副作用发生率较低。大部分的临床研究表明, 该药在镇静作用消失后仍在很

18、长一段时间内保持轻度的镇痛效果21 。Pappas 等22也有同样的发现。对于门诊局麻镇痛手术来说，静脉滴注酒石酸布托啡诺是一种理想有效的镇痛方法。其起效迅速, 恢复快, 可控性强, 安全范围谱广, 且患者依从性高。与以往应用大剂量的地西泮相比, 酒石酸布托啡诺可显著提高患者离开手术室的情绪稳定性及精神警觉状态, 而且这种改善主要体现在麻醉恢复时间明显缩短。3.7 腹腔镜胆囊切除术(LC)陈淑萍等23发现，使用布托啡诺的患者实施气腹后，平均动脉压(MAP)和心率(HR)变化明显小于芬太尼对照组，提示布托啡诺作用于阿片受体，能达到一定的麻醉深度，并在一定程度上抑制气腹引起的应激反应。在苏醒期观察

19、也发现，布托啡诺组患者在拔管时MAP、HR平稳，清醒时间及拔管的时间与对照组相比并不延长，说明腹腔镜术中应用一定剂量的布托啡诺还能抑制拔管时的反应，而不影响患者苏醒。苏醒后2h疼痛评分在布托啡诺组与对照组间也有显著的差异，说明术中应用布托啡诺能起到术后镇痛的作用，可能因为布托啡诺为中效阿片药物，持续时间4h左右，而LC手术创伤较小，时间短，术中良好的镇痛抑制了神经中枢敏化的形成，使术后疼痛明显减轻。4 不良反应及注意事项不良反应常见的是恶心、头晕、出汗和呼吸抑制。呼吸抑制是等效镇痛剂量吗啡的1/5，且不随给药的增加而加深。成年人用4mg布托啡诺出现呼吸抑制封顶效应，纳洛酮能对抗布托啡诺的呼吸抑

20、制作用。在动物和少数自愿受试者的研究表明布托啡诺的滥用潜力较低。接受大剂量布托啡诺若干周的患者突然停药，戒断症状，但不出现寻药行为。 布托啡诺使用中的一些主要禁忌症与注意事项是：(1)因阿片的拮抗特征，本品不宜用于依赖那可汀的患者；(2)年龄小于18岁患者有效性和安全性还未证实；(3)对本品或本品中其它成分过敏者禁用；(4)哺乳期妇女静脉给予布托啡诺注射液时，在乳汁中进行布托啡诺的检测表明，有少量布托啡诺临床上可能对婴儿无关紧要；(5)母体每天使用4次，每次2mg，乳汁排泄时有4µg/L）。(6)对有心肌梗塞、心室功能障碍、冠状动脉功能不全的患者慎用。发生高血压时，应立即停药。 (7

21、)有肝、肾损害的病人应减量用药。(8)酒石酸布托啡诺仅在没有阿片耐受和身体依赖的患者应用。5 总结综上所述，布托啡诺是一个全新阿片受体激动拮抗剂。它主要通过激动受体产生镇痛作用，效价是吗啡的58倍。对受体部分拮抗，其对呼吸抑制为吗啡的1/5，消化道反应极低。并且其对受体部分拮抗，无欣快感，躯体依赖潜力极低。临床疗效较好且不良反应较少。布托啡诺在临床上具有较好的发展前景。参考文献1 Abboud TK,Moore M,Zhu J,et al.Epdural butorphanol or morphine for the relief of post- Cesarean section.Pain,

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