注射用利福霉素钠工艺规程

1、文件名称：注射用利福霉素钠生产工艺规程 编码：STP-MF1-0003颁发部门：质量管理部版次：第 02 版页次：共37页 第37页文件名称：注射用利福霉素钠生产工艺规程编码：STP-MF1-0003颁发部门：质量管理部版次：第 02 版页次：共35页 第1页起草人：审核人：QA审核：起草日期： 年 月 日审核日期： 年 月 日审核日期： 年 月 日批准人：批准日期： 年 月 日实施日期： 年 月 日分发部门：质量管理部、生产技术部、注射剂车间以及存档。1 目的制订注射用利福霉素钠生产工艺规程, 规范生产过程，保证产品质量。2 范围本规程适用于注射用利福霉素钠（0.25g）生产工艺的控制。3

2、职责注射剂车间、生产技术部负责执行本程序，质量管理部监督执行。4 产品概述:通用名称：注射用利福霉素钠商品名称：星索宁批准文号：国药准字H20041633产品规格：以利福霉素（C37H47NO12）计：0.25g（25万利福霉素单位）。包装规格：0.25g/瓶×10瓶/盒×60盒/箱包装材料：管制抗生素玻璃瓶剂 型：非最终灭菌无菌冻干粉注射剂5 标准批量及工艺处方：标准批量：15000瓶 / 45000瓶 / 90000瓶工艺处方：物料名称15000瓶用量45000瓶用量90000瓶用量利福霉素钠×15000×45000×90000甘露醇150

3、0.0g4500.0g9.00kg乙醇（95%）3210g9630g19.26kg氢氧化钠溶液（1mol/L）适量适量适量维生素C钠75.0g225.0g450.0g焦亚硫酸钠37.5112.5g225.0g注射用水加至60kg加至180kg加至360kg药用炭30.0g90.0g180.0g6 生产工艺流程及环境区域划分（见附页）7 质量标准品名物料编号内控质量标准编号法定标准利福霉素钠YL-002STP-QS1-0002YBH14812004维生素C钠FL-012STP-QS2-0009中国药典2010年版二部甘露醇（注射用）FL-001STP-QS2-0003中国药典2010年版二部氢氧

4、化钠FL-004STP-QS2-0006中国药典2010年版二部焦亚硫酸钠FL-011STP-QS2-0011中国药典2010年版二部乙醇（95%）FL-006STP-QS2-0010中国药典2010年版二部注射用水GS-002STP-QS2-0002中国药典2010年版二部药用炭FL-002STP-QS2-0005中国药典2010年版二部低硼硅玻璃管制注射剂瓶（10ml，无色）BZ-002STP-QS3-0001YBB00302002注射用卤化丁基胶塞（三叉20-D3，免洗）BZ-005STP-QS3-0002YBB00052005抗生素瓶用铝塑组合盖（20-7.1）BZ-008STP-QS

5、3-0003YBB00372003 注射用利福霉素钠说明书BZ-018STP-QS3-0004STP-QS3-0011注射用利福霉素钠标签BZ-019STP-QS3-0005STP-QS3-0011注射用利福霉素钠纸盒BZ-020STP-QS3-0006STP-QS3-0011注射用利福霉素钠瓦楞纸箱BZ-021STP-QS3-0007STP-QS3-0011封口签BZ-030STP-QS3-0012塑料托（10孔/10ml）BZ-023STP-QS3-0013打包带BZ-031印字胶带BZ-032注射用利福霉素钠中间产品STP-QS4-0003注射用利福霉素钠CP-003STP-QS5-00

6、03YBH174020048 操作过程8.1 生产前准备8.1.1 记录准备8.1.1.1于生产前一天，生产技术部根据批生产指令按“SMP-PR1-0019”即批生产记录标准管理程序发放批生产记录于各个生产工序。8.1.1.2 D级洁净区人员通过物料缓冲室，将批生产记录和其他各项相关记录传递至D级洁净区。8.1.1.3 冻干工序人员将批生产记录和其他各项相关记录直接领至冻干控制室，根据批生产指令规定的产品批号准确放至对应冻干机号的电脑控制工作台上。8.1.2 生产环境准备8.1.2.1于生产前一天，各岗位操作人员检查操作间“清场合格证”（副本）的清洁有效期，若超过有效期，按“SOP-SH3-1

7、002”即注射剂车间洁净区卫生清洁消毒标准操作程序、“SOP-SH3-1012”即注射剂车间清场标准操作程序，以及根据生产安排按“SOP-SH3-1017”即B级区甲醛熏蒸标准操作程序适时地对生产环境进行清洁、消毒。8.1.2.2 于生产前，各岗位操作人员检查各工序相关设备及管道的清洁、消毒、灭菌有效期，若超过有效期，应按各工序相关设备及管道的清洁、消毒、灭菌的标准操作程序执行。8.1.2.3 准备完毕，各岗位操作人员进行自检，合格后申请QA检查，合格后签发清场合格证。 8.1.2.4 岗位操作人员将设备状态标识更换为“清洁待用”，各辅助操作间状态标识更换为“已清洁”，各功能操作间状态标识更换

8、为“清场合格证”（副本）。8.1.3 领料8.1.3.1 于生产前一天或当天，领料员凭批生产指令和领料单到仓库领取原料、辅料及内包装材料。 8.1.3.2 领料时，库管员、领料员双人复核领取的物料名称、规格、数量、批号、检验报告单应与批生产指令一致，并检查物料外包装的完好情况，确认各项无误后，双方在领料单上签字，领料员将物料运至车间物料入口。8.1.3.3 领料员将物料领至车间物料入口后，由车间内包材清洗灭菌岗位及配制岗位人员接收物料。8.1.3.4 各工序接收物料时应核对物料信息应与批生产指令一致。8.1.3.5 注意物料传递时间要尽量缩短，不允许车间内人员跨出车间，车间外人员跨入车间，传递

9、完毕及时关闭物料门。8.1.4 原辅料脱包8.1.4.1 配液岗位接收物料人员将核对好的原辅料领至物料拆包室，观察气闸室对物料拆包室的压差计读数应大于10Pa，然后用润湿的洁净抹布擦拭物料外包装后再脱去外包装，再用75乙醇润湿的洁净抹布擦拭物料内包装，每脱一件外包装及时挂上物料标识卡，然后传递至气闸室的地托上，C级洁净区人员通过气闸室将物料转移至物料暂存室的地托上，再次复核物料标识卡是否清晰无误，填写好原辅料准备记录。8.1.4.2 C级洁净区配制岗位人员按“SOP-PR2-0002”即物料、物品进出洁净区标准操作程序，将物料传递至物料暂存室。8.1.5 内包材拆包8.1.5.1 内包材清洗灭

10、菌岗位接收人员将10ml玻璃瓶、冻干丁基胶塞、铝塑组合盖领至内包材脱外包室，观察缓冲间对内包材脱外包室的压差计读数应大于10Pa。8.1.5.2 执行“SOP-PR2-0011”即内包材拆包标准操作程序，开始脱内包材的外包装。8.1.5.3 脱去外包装后，用75乙醇润湿的洁净抹布擦拭内包材的内包装表面，将清洁后的玻璃瓶、胶塞、铝塑组合盖整齐码放在缓冲室或内包材暂存室的地托上，挂好物料标识卡，按“SOP-SH3-0001”即注射剂车间生产废弃物处理标准操作程序及时清理废弃物。8.1.6 铝塑组合盖清洗灭菌8.1.6.1 于轧盖前，操作人员按“SOP-SH3-1015”即生产区人员进入D区更衣标准

11、操作程序进入内包材洗涤灭菌室，执行”SOP-PR2-0012”即注射剂车间内包材清洗灭菌岗位标准操作程序，按“SMP-PR1-0028”即生产前检查标准管理程序和“SMP-PR1-0006”即车间温湿度、压差标准管理程序检查生产环境的温湿度及压差和铝盖清洗机，均应正常；若不正常，及时上报于生产管理负责人处理。8.1.6.2 岗位操作人员确认各项无误后，方可将铝盖清洗机状态标识更换为“运行中”，各辅助操作间状态标识更换为“使用中”，功能操作间状态标识更换为“生产中”。8.1.6.3 操作人员通知制水、动力岗位提供纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气。8.1.6.4 根据批生产指令，在缓冲室或内包材

12、暂存室核对铝塑组合盖规格、数量。8.1.6.5 将核对无误的铝塑组合盖转移至内包材洗涤灭菌室，将铝塑组合盖手动投料于铝盖清洗机。8.1.6.6 执行“SOP-EQ4-0017”即ACA450-10-SS全自动铝盖清洗机标准操作程序，设置灭菌温度为121，灭菌时间30分钟；在灭菌过程中保证灭菌温度在121以上。8.1.6.7 清洗、灭菌、干燥、降温结束后，关闭铝盖清洗机电源，并通知制水、动力岗位关闭纯蒸汽；并填写设备使用记录。8.1.6.8 按“SOP-SH5-1021”即ACA450-10-SS全自动铝盖清洗机清洁标准操作规程清洁设备。8.1.6.9 按“SOP-SH3-1012”即注射剂车间

13、清场标准操作程序清场，并完成批生产记录。8.1.6.10 清场完毕，自检，合格后申请QA检查，合格后签发清场合格证，正本附入本批批生产记录。副本挂于房间生产状态标识牌上。8.1.6.11 岗位操作人员将铝盖清洗机状态标识更换为“清洁待用”，各辅助操作间状态标识更换为“已清洁”，各功能操作间状态标识更换为“清场合格证”（副本）。8.1.6.12 将内包材等废弃物由物料缓冲室传出洁净区，按“SOP-SH3-0001”即注射剂车间生产废弃物处理标准操作程序及时清理废弃物。8.1.6.13 操作人员关闭水、电、气阀门，按“SOP-SH3-1015”即生产区人员进入注射剂车间D级洁净区更衣标准操作程序的

14、相反顺序退出洁净区。8.1.7 胶塞清洗灭菌8.1.7.1 于生产前一天，操作人员按“SOP-SH3-1015”即生产区人员进入D区更衣标准操作程序进入内包材洗涤灭菌室，执行”SOP-PR2-0003”即注射剂车间内包材清洗灭菌岗位标准操作程序，按“SMP-PR1-0028”即生产前检查标准管理程序和“SMP-PR1-0006”即车间温湿度、压差标准管理程序检查生产环境的温湿度及压差和胶塞清洗机，均应正常；若不正常，及时上报于生产管理负责人处理。8.1.7.2 岗位操作人员确认各项无误后，方可将胶塞清洗机状态标识更换为“运行中”，各辅助操作间状态标识更换为“使用中”，功能操作间状态标识更换为“

15、生产中”。8.1.7.3 操作人员通知制水、动力岗位提供纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气。8.1.7.4 根据批生产指令，在缓冲室或内包材暂存室核对胶塞规格、数量。8.1.7.5 将核对无误的胶塞转移至内包材洗涤灭菌室，将胶塞手动投料于胶塞清洗机。8.1.7.6 执行“SOP-EQ4-0013”即RSA380-10-SS全自动胶塞清洗机标准操作程序，设置灭菌温度为121，灭菌时间30分钟；在灭菌过程中保证灭菌温度在121以上。8.1.7.7 清洗、灭菌、干燥、降温结束后，关闭胶塞清洗机电源，并通知制水、动力岗位关闭纯蒸汽、压缩空气；并填写设备使用记录。8.1.7.8 按“SOP-SH5-10

16、15”即RSA380-10-SS全自动胶塞清洗机清洁标准操作程序清洁设备。8.1.7.9 按“SOP-SH3-1012”即注射剂车间清场标准操作程序清场，并完成批生产记录。8.1.7.10 清场完毕，自检，合格后申请QA检查，合格后签发清场合格证，正本附入本批批生产记录。副本挂于房间生产状态标识牌上。8.1.7.11 岗位操作人员将胶塞清洗机状态标识更换为“清洁待用”，各辅助操作间状态标识更换为“已清洁”，各功能操作间状态标识更换为“清场合格证”（副本）。8.1.7.12 将内包材等废弃物由物料缓冲室传出洁净区，按“SOP-SH3-0001”即注射剂车间生产废弃物处理标准操作程序及时清理废弃物

17、。8.1.7.13 操作人员关闭水、电、气阀门，按“SOP-SH3-1015”即生产区人员进入D区更衣标准操作程序的相反顺序退出洁净区。8.1.7.14 胶塞灭菌次数不超过两次。8.1.8 器具、洁净服的清洗、灭菌8.1.8.1 于生产前一天，操作人员按“SOP-SH3-1014”即生产区人员进入C区更衣标准操作程序进入C级洁净区，执行”SOP-PR2-0016”即注射剂车间灭菌岗位标准操作程序，按“SMP-PR1-0028”即生产前检查标准管理程序和“SMP-PR1-0006”即车间温湿度、压差标准管理程序检查生产环境的温湿度及压差和灭菌柜，均应正常；若不正常，及时上报于生产管理负责人处理。

18、8.1.8.2 岗位操作人员确认各项无误后，方可将灭菌柜状态标识更换为“运行中”，各辅助操作间状态标识更换为“使用中”，功能操作间状态标识更换为“生产中”。8.1.8.3 操作人员通知制水岗位提供纯蒸汽。8.1.8.4 器具清洗、灭菌操作人员“SOP-SH5-1024”即配料用具清洗及除热原标准操作程序、“SOP-SH5-1028”即呼吸器、过滤器清洁灭菌标准操作程序进行清洁生产用器具；其中除菌过滤器在灭菌前按“SOP-PR2-0009”即过滤药液用圆盘、圆筒式过滤器组装与更换标准操作程序安装。8.1.8.5 洁净服清洗、灭菌操作人员按“SOP-EQ4-0029” 即XQB70-S828洗衣机

19、标准操作程序、“SOP-EQ4-0027” 即GDZA5-61干衣机标准操作程序进行整理，再“SOP-SH4-1001”即注射剂车间洁净服洗涤、干燥、灭菌标准操作程序进行灭菌。8.1.8.6 将已清洁的不耐高温（250）的器具及滤器（厂家：美国颇尔，材质：聚醚砜，型号：10英寸）放进XG1.D-1.2B脉动真空灭菌器，关闭灭菌柜门。设置灭菌温度121、灭菌时间30分钟，执行“SOP-EQ4-0009”即脉动真空灭菌器标准操作程序，开始灭菌；在灭菌过程中保证灭菌温度在121以上。8.1.8.7 将已清洁能耐高温（250）灭菌的器具放进DMH-4干热灭菌柜中，关闭灭菌柜门。设置灭菌温度250、灭菌

20、时间45分钟，执行“SOP-EQ4-0001”即DMH-4干热灭菌柜标准操作程序，开始灭菌；在灭菌过程中保证灭菌温度在250±5的范围内。8.1.8.8 将已清洗并整理好的洁净服放进XG1.D-1.2B脉动真空灭菌器，关闭灭菌柜门。设置灭菌温度132、灭菌时间8分钟，执行“SOP-EQ4-0009”即脉动真空灭菌器标准操作程序，开始灭菌；在灭菌过程中保证灭菌温度在132以上。8.1.8.9 器具、洁净服灭菌全部结束后，关闭灭菌柜电源，并通知制水岗位关闭纯蒸汽；并填写设备使用记录。8.1.8.10器具清洗、灭菌操作人员按“SOP-SH5-1014” 即脉动真空灭菌器清洁标准操作程序和“

21、SOP-SH5-1020”即百级双扉干热灭菌柜清洁标准操作程序清洁设备。8.1.8.11 洁净服清洗、灭菌操作人员“SOP-SH5-1008” 即洗衣机清洁标准操作程序和“SOP-SH5-1011”即干衣机清洁标准操作程序清洁设备。8.1.8.12 按“SOP-SH3-1012”即注射剂车间清场标准操作程序清场，并完成批生产记录。8.1.8.13 清场完毕，自检，合格后申请QA检查，合格后签发清场合格证，正本附入本批批生产记录。副本挂于房间生产状态标识牌上。8.1.8.14 岗位操作人员将灭菌柜状态标识更换为“清洁待用”，各辅助操作间状态标识更换为“已清洁”，各功能操作间状态标识更换为“清场合

22、格证”（副本）。8.1.8.15 操作人员关闭水、电、气阀门，按“SOP-SH3-1014”即生产区人员进入注射剂车间C级洁净区更衣标准操作程序的相反顺序退出洁净区。8.2 配料8.2.1于生产当天，操作人员按“SOP-SH3-1014”即生产区人员进入C区更衣标准操作程序进入C级洁净区，执行”SOP-PR2-0004”即注射剂车间配料岗位标准操作程序，按“SMP-PR1-0028”即生产前检查标准管理程序和“SMP-PR1-0006”即车间温湿度、压差标准管理程序检查生产环境的温湿度及压差和配液系统，均应正常；若不正常，及时上报于生产管理负责人处理。8.2.2岗位操作人员确认各项无误后，方可

23、将配液罐状态标识更换为“运行中”，各辅助操作间状态标识更换为“使用中”，称量室、润炭室、配液室功能操作间状态标识更换为“生产中”。 8.2.3配制人员按 “SOP-PR2-0006”即配制标准操作程序、“SOP-PR2-0007”即配料过程复核标准操作程序进行各项称量、配制操作。8.2.4 原辅料称量8.2.4.1 操作人员检查排尘罩运行正常后，将电子秤、电子天平状态标识更换为“运行中”， 并在排尘罩内检查并调整电子秤、电子天平水平8.2.4.2 按“SOP-EQ4-0045”即梅特勒-托利电子秤标准操作程序、“SOP-EQ4-0046”即赛多利斯电子天平标准操作程序操作，开机预热5分钟后，用

24、标准砝码校正电子秤、电子天平。8.2.4.3 核对原辅料名称、规格、批号、数量与物料标识卡应一致。8.2.4.4 按批生产指令双人复核称量原辅料重量，每称量一种物料立即计算和复核物料平衡，做好标识并及时填写称量记录。8.2.4.5 将剩余物料立即送回原辅料暂存室，整齐码放在地托上，再称量下一种物料。8.2.4.6 称量结束，关闭电子秤，并将称量好的物料移至配液室。8.2.4.7 电子秤、电子天平换挂“待清洁” 状态标识。8.2.4.8 称量室换挂“待清场”状态标识。8.2.5 活性炭称量8.2.5.1 操作人员检查排尘罩运行正常后，将电子秤状态标识更换为“运行中”， 并在排尘罩内检查并调整电子

25、秤水平。8.2.5.2 按“SOP-EQ4-0045”即梅特勒-托利电子秤标准操作程序操作，开机预热5分钟后，用标准砝码校正电子秤。8.2.5.3 核对活性炭名称、规格、批号、数量与物料标识卡应一致。8.2.5.4 按批生产指令双人复核称量活性炭重量，并立即计算和复核物料平衡，做好标识并及时填写称量记录。8.2.5.5 将剩余活性炭立即封好口，送回原辅料暂存室，整齐码放在地托上。8.2.5.6 活性炭用1000ml（批量15000瓶）或3000ml（批量45000瓶）或3000ml（批量90000瓶）注射用水润湿。8.2.5.7 称量结束，关闭电子秤，并将称量好的活性炭移至配液室。8.2.5.

26、8 电子秤换挂“待清洁” 状态标识。8.2.5.9 称量室换挂“待清场”状态标识。8.2.6 配制1mol/L氢氧化钠溶液8.2.6.1 按批生产指令称取20.0g（批量15000瓶）或60.0（批量45000瓶）或120.0（批量90000瓶）的氢氧化钠（NaOH）置于塑料量杯中，加入注射用水200ml（批量15000瓶）或400ml（批量45000瓶）或800ml（批量90000瓶），搅拌、溶解，再加入注射用水稀释至500ml或1500ml（批量45000瓶）或3000ml（批量90000瓶），配制成1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌均匀，转移至塑料瓶中，贴上标签。8.2.6.2 标签应注明名

27、称、浓度、配制量、配制人、配制日期。8.2.7 配液（标准批量：15000瓶）8.2.7.1 操作人员按“SOP-EQ4-0035”即配液系统标准操作程序操作，首先打开注射用水阀门，排放2分钟。8.2.7.2 向不锈钢桶中投入称好的利福霉素钠，再将称好的乙醇投入不锈钢桶中，以1转/2S速度搅拌5min使利福霉素钠溶于乙醇。8.2.7.3 向不锈钢桶内注入注射用水36kg，测量水温应为7080。8.2.7.4 向不锈钢桶将投入称好的甘露醇、维生素C钠及焦亚硫酸钠中，以1转/2S速度搅拌3min，使辅料溶于水。8.2.7.5 将不锈钢桶中的溶液倒入不锈钢桶中，用不锈钢搅拌棒以每2秒钟一圈的速度搅拌

28、3min，再将不锈钢桶中的药液全部转移至移动浓配罐中。8.2.7.6 计算此时药液重量（药液重量=原料重量+辅料重量+注射用水重量）。8.2.7.7 将不锈钢桶去皮后，冲洗内壁并补加注射用水至药液重量为59.5kg。8.2.7.8 再次将不锈钢桶中的注射用水全部转移至移动浓配罐中,开启搅拌电机，搅拌5min。 8.2.8 配液（标准批量： 45000瓶）8.2.8.1 操作人员按“SOP-EQ4-0035”即配液系统标准操作程序操作，首先打开注射用水阀门，排放2分钟。8.2.8.2 向不锈钢桶中投入称好的利福霉素钠，再将称好的乙醇投入不锈钢桶中，以1转/2S速度搅拌5min使利福霉素钠溶于乙醇

29、。8.2.8.3 向浓配罐内注入注射用水108kg，测量水温应为7080。8.2.8.4 将甘露醇、维生素C钠及焦亚硫酸钠投入浓配罐中，开启搅拌电机，搅拌3min，使辅料溶于水。8.2.8.5 将桶中溶液加入浓配罐中，补加注射用水至176.0kg，开启搅拌电机，搅拌5min。8.2.9 配液（标准批量： 90000瓶）8.2.9.1 操作人员按“SOP-EQ4-0035”即配液系统标准操作程序操作，首先打开注射用水阀门，排放2分钟。8.2.9.2 向不锈钢桶中投入称好的利福霉素钠，再将称好的乙醇投入不锈钢桶中，以1转/2S速度搅拌5min使利福霉素钠溶于乙醇。8.2.9.3向浓配罐内注入注射用

30、水216.0kg，测量水温应为7080。8.2.9.4 将甘露醇、维生素C钠及焦亚硫酸钠投入浓配罐中，开启搅拌电机，搅拌3min，使辅料溶于水。8.2.9.5将桶中溶液加入浓配罐中，补加注射用水至355.0kg，开启搅拌电机，搅拌5min。8.2.10 取样冷却至室温，按“SOP-QC4-0027”即PB-10pH酸度计使用标准操作程序操作，测量药液的pH值，注意测定pH值时须待搅拌均匀后取药液约10ml，放冷至室温再测。8.2.11 药液pH值若不在7.27.4范围内，用1mol/L氢氧化钠溶液调节：缓慢加入1mol/L氢氧化钠溶液，边加边搅拌，取药液测定pH值。8.2.12 药液pH若仍不

31、在7.27.4，则继续缓慢加入1mol/L氢氧化钠溶液，每加入约10ml测定一次药液pH值（若已接近7.2，应适当减少氢氧化钠溶液用量），直至pH值在7.27.4范围内。8.2.13 记录被测药液的温度及1mol/L氢氧化钠溶液用量。8.2.14 将润湿的的活性炭投入浓配罐，开启搅拌电机，搅拌30min8.2.15 打开浓配罐罐底阀、关闭浓配罐呼吸器阀门、开启稀配罐呼吸器阀门，缓慢开启压缩空气阀门，使罐内压力维持在0.1MPa，开始脱炭过滤。8.2.16 药液通过1m钛棒过滤器0.45m滤器进入稀配罐，待药液脱炭完毕关闭压缩空气阀门、开启浓配罐呼吸器阀门、关闭浓配罐罐底阀。8.2.17 称量稀

32、配罐中药液重量，并及时记录。8.2.18 开启稀配罐搅拌电机，搅拌3min8.2.19 取样测量药液含量、pH值、比重。8.2.20 接到滤液接收准备完毕指令后，开启稀配罐罐底阀、关闭稀配罐呼吸器阀门，缓慢开启压缩空气阀门，使罐内压力维持在0.1MPa，开始除菌过滤。8.2.21 除菌过滤时，执行“SOP-PR2-0008”即药液除菌过滤标准操作程序。8.2.21.1 标准批量为15000瓶的药液通过1级0.2m筒式滤器过滤至滤液接收室A级下接收桶中，转移至灌装室A级下再通过1级0.2m筒式滤器过滤缓冲罐内灌装。8.2.21.2 标准批量为45000瓶或90000瓶的药液通过2级0.2m筒式滤

33、器过滤至灌装室A级下接收罐中。8.2.22 除菌过滤完毕，关闭压缩空气、开启稀配罐呼吸器阀门、关闭稀配罐罐底阀，并填写设备使用记录。8.2.23 操作人员将配液罐状态标识更换为“待清洁”，各辅助操作间状态标识更换为“待清洁”，配液室状态标识更换为“待清场”。8.2.24操作人员按 “SOP-SH5-1012” 即电子天平清洁标准操作程序、“SOP-SH5-1023”即洁净区周转车清洁标准操作程序、“SOP-SH5-1024”即配料用具清洗及除热原标准操作程序、“SOP-SH5-1025”即浓配灌、稀配罐及管道系统清洁灭菌标准操作程序、“SOP-SH5-1026”即移动式配液罐清洁标准操作程序、

34、“SOP-SH5-1028”即呼吸器、筒式滤器清洁灭菌标准操作程序清洁器具及设备。8.2.25按“SOP-SH3-1012”即注射剂车间清场标准操作程序清场，并完成批生产记录。8.2.26 清场完毕，自检，合格后申请QA检查，合格后签发清场合格证，正本附入本批批生产记录。副本挂于房间生产状态标识牌上。8.2.27 岗位操作人员将配液罐状态标识更换为“清洁待用”，各辅助操作间状态标识更换为“已清洁”，各功能操作间状态标识更换为“清场合格证”（副本）。8.2.28 操作人员关闭水、电、气阀门，按“SOP-SH3-1014”即生产区人员进入注射剂车间C级洁净区更衣标准操作程序的相反顺序退出洁净区。8

35、.3 玻璃瓶清洗8.3.1 于生产当天，操作人员按“SOP-SH3-1015”即生产区人员进入D区更衣标准操作程序进入内包材洗涤灭菌室，执行”SOP-PR2-0003”即注射剂车间内包材清洗灭菌岗位标准操作程序，按“SM-PR1-0028”即生产前检查标准管理程序和“SMP-PR1-0006”即车间温湿度、压差标准管理程序检查生产环境的温湿度及压差和洗瓶机及隧道烘箱，均应正常；若不正常，及时上报于生产管理负责人处理。8.3.2 岗位操作人员确认各项无误后，方可将洗瓶机和隧道烘箱状态标识均更换为“运行中”，各辅助操作间状态标识更换为“使用中”，功能操作间状态标识更换为“生产中”。8.3.3 根据

36、批生产指令，操作人员在缓冲室或内包材暂存室核对玻璃瓶规格、数量。8.3.4 将核对无误的玻璃瓶转移至内包材洗涤灭菌室，脱去塑料包装，将破损瓶挑出计数，将塑料包装袋集中收集于垃圾袋中；将完好的玻璃瓶瓶口向上放入洗瓶机进瓶网带。8.3.5 检查压缩空气压力应不低于0.4MPa；注射用水压力应不低于0.2MPa；纯化水压力应不低于0.2MPa。8.3.6 操作人员按“SOP-PR2-0024”即西林瓶清洗、灭菌及除热原规程标准操作程序、“SOP-EQ4-1007”即KSZ620175A型隧道灭菌干燥机标准操作程序进行操作。8.3.7 操作洗瓶机控制仪，向水槽内注满注射用水。8.3.8 设置隧道烘箱灭

37、菌温度为330。8.3.9 取洗瓶注射用水200ml，检查可见异物合格后，方可洗瓶。8.3.10当隧道烘箱灭菌段温度达到330后，开启送瓶网带，向隧道烘箱送入玻璃瓶，开始灭菌除热原。8.3.11 清洗过程中，每半小时检查记录一次洗瓶注射用水温度、压力、澄明度；压缩空气压力、清洗后瓶子洁净度、瓶中含水量；烘箱各段温度；发现偏差及时报告，并做好记录。8.3.12 清洗后玻璃瓶不允许用手触摸及移出A级层流保护，用于质量检查的玻璃瓶必须重新清洗后才能送入隧道烘箱。8.3.13 清洗过程中，如发生破瓶现象，按“SOP-PR2-0013”即西林瓶清洗过程中的破瓶处理的标准操作程序处理。8.3.14 洗瓶结

38、束，关闭超声波清洗机，记录洗瓶数量及破损瓶数量，并填写设备使用记录。8.3.15 待玻璃瓶全部离开灭菌中部，关闭电加热，待隧道烘箱温度降至100下，关闭隧道烘箱电源，并填写设备使用记录。8.3.16 操作人员将洗瓶机和隧道烘箱状态标识更换为“待清洁”，各辅助操作间状态标识更换为“待清洁”，内包材清洗灭菌室状态标识更换为“待清场”。8.3.17 剩余内包材根据生产安排暂存于内包材暂存间或退回仓库；灌装室退出的未使用的玻璃瓶、胶塞以及轧盖室退出的铝盖按“SOP-PR2-0014”即退回胶塞、瓶子、铝盖处理标准操作程序处理。8.3.18 按“SOP-SH5-1016”即QCL100A型立式超声波洗瓶

39、机清洁标准操作程序、“SOP-SH5-1018”即KSZ620175A型隧道灭菌干燥机清洁的标准操作程序清洁设备。8.3.19 按“SOP-SH3-1012”即注射剂车间清场标准操作程序清场，并完成批生产记录。8.3.20 清场完毕，自检，合格后申请QA检查，合格后签发清场合格证，正本附入本批批生产记录。副本挂于房间生产状态标识牌上。8.3.21 岗位操作人员将胶塞清洗机状态标识更换为“清洁待用”，各辅助操作间状态标识更换为“已清洁”，各功能操作间状态标识更换为“清场合格证”（副本）。8.3.22 将内包材等废弃物由物料缓冲室传出洁净区，按“SOP-SH3-0001”即注射剂车间生产废弃物处理

40、标准操作程序及时清理废弃物。8.3.23 操作人员关闭水、电、气阀门，按“SOP-SH3-1015”即生产区人员进入D区更衣标准操作程序的相反顺序退出洁净区。8.4 灌装 8.4.1 于生产当天，操作人员按“SOP-SH3-1013”即生产区人员进入注射剂车间B/A级洁净区更衣标准操作程序进入B级洁净区，执行”SOP-PR2-0015”即注射剂车间灌装岗位标准操作程序，在无菌走廊打开局部A级层流开关；按“SMP-PR1-0028”即生产前检查标准管理程序和“SMP-PR1-0006”即车间温湿度、压差标准管理程序检查生产环境的温湿度及压差和灌装加塞机，均应正常；若不正常，及时上报于生产管理负责

41、人处理。8.4.2岗位操作人员确认各项无误后，方可将灌装加塞机状态标识均更换“运行中”，各辅助操作间状态标识更换为“使用中”，灌装室、滤液接收室操作间状态标识更换为“生产中”。8.4.3 通知制水岗位人员打开真空泵。8.4.4 开启A级层流5 分钟后，灌装岗位操作人员打开灭菌柜后门，立即关闭除菌滤器排气口，用75%乙醇消毒双手，并检查灭菌柜中药液桶、陶瓷泵、硅胶管、筒式滤器、不锈钢管件、灌药针、周转盘、10ml注射器、镊子等灌装用具的灭菌指示胶带，显示灭菌合格方可用于灌装；若不合格，则立即报告生产管理负责人进行处理，进行重新清场；并检查冻干机灭菌记录，确认是否超过灭菌有效期，若超过应通知冻干岗

42、位重新灭菌。8.4.5 灌装岗位操作人员确认器具灭菌合格，取出已灭菌物品，置A级层流保护下。8.4.6 灌装室在A级层流保护下连接缓冲罐及管道，并安装和调整灌装针、加塞轨道、压塞盘，安装时灌药针号应与陶瓷泵编号一一对应。8.4.7 滤液接收8.4.7.1 检测一级、二级过滤器起泡点压力应在0.352MPa以上。8.4.7.2 标准批量为15000瓶：滤液接收人员在滤液接收室A级层流下连接一级过滤器、接收罐；二级过滤器、接收罐安装在灌装一室，通知配液室开始过滤药液。8.4.7.2 标准批量为45000瓶或90000瓶：滤液接收人员在滤液接收室A级层流下连接一级过滤器，二级过滤器封口转运至灌装室在

43、A级下安装，通知配液室开始过滤药液。8.4.8 在接收完毕除菌过滤的药液后，将在线冲洗后做起泡点试验，操作人员按“SOP-PR2-0010”即除菌过滤器完整性检查标准操作程序进行完整性测试，要求过滤完毕检测滤器的起泡点至少有一级应大于0.352MPa，否则应将药液退至配液室重新准备除菌滤器过滤或启动偏差处理程序。8.4.9 灌装岗位操作人员确认灌装间对洗瓶间压差在大于10Pa小于25Pa内，符合要求后，打开隧道烘箱出口挡板。8.4.10 通知洗瓶岗位操作人员开启胶塞清洗机电源，在A级下卸载胶塞清洗机内胶塞至灭菌不锈钢桶内，每卸满一桶立即加盖，存放于A级层流下，卸料完毕将一桶胶塞运至灌装机A级层

44、流下加至灌装机胶塞振荡器料斗中，并开启振荡器使其充满胶塞轨道。8.4.11 灌装前检查药液的可见异物，目检玻璃瓶、胶塞的洁净度及干燥度，符合内控质量标准后，才能开机生产。8.4.12 打开灌装机用空瓶调整胶塞至半加塞时合适位置。8.4.13 将灭菌密封车门置于灌装机出瓶A级层流下，开门待用。8.4.14 根据中间产品测定结果，计算装量，调节灌装机陶瓷泵至装量控制范围内。装量计算公式为：装量(g)= 装量控制范围：装量×（1±3%）当根据中间产品测定结果计算所得装量高于4.08g或低于3.92g时，应仔细复核投料过程，确认无误后，将装量调至4.08g或3.92g。8.4.15

45、 以上准备工作就绪后，操作人员启动送瓶转盘、送瓶轨道，按“SOP-EQ-0003”即KGS12A型直线式灌装加塞机标准操作程序操作。8.4.16 灌装过程随时监测装量、加塞情况，发现漂移立即检查并调整。8.4.17 灌装过程中每半小时检测一次装量，发现漂移立即检查并调整；若发现装量波动较大，应至少每隔15分钟检查一次装量。8.4.18 灌装过程及时添加胶塞至振荡器。8.4.19 把灌装好的药瓶收入不锈钢托盘，套好冻干框，每一冻干框内药瓶排列整齐、紧密，在套框操作时注意不要挤压胶塞；将药瓶连托盘、冻干框一起放入密封车，放时按照从上至下的顺序；在搬运过程中要平稳，尽量减少晃动，同时保证药瓶在移动过

46、程中始终处于A级层流保护下。8.4.20 装满一车及时关闭车门，充入洁净氮气或压缩空气，至1050Pa。将密封车做好标识运至半成品暂存二室，再灌装下一车。8.4.21 装卸料人员将密封车在半成品暂存二室核对产品信息、密封车正压状态无误后将其运至装卸料一室，按照批生产指令的产品批号装入相应的冻干机。8.4.22 在A级层流下开启车门，将密封车内制品装入冻干机，卸车时按照先下层后上层的顺序，在搁板上摆放药瓶时从上层至下层，每层搁板摆放时从内侧到外侧。在面向1、4、7、10、12层的靠近箱门左起第一盘进箱时，将一个铂热电阻探头放在靠冻干箱壁的一个药瓶里，探头编号依次为1、2、3、4、5。插入的电阻应

47、与药液充分接触，并不得接触瓶底，而且插入电阻后药瓶应水平，瓶底与搁板充分接触。8.4.23 灌装过程中每15分钟用75%乙醇对手部进行一次消毒。所有操作应尽量避免在瓶口上方进行，不能用手直接接触瓶口、胶塞、灌药针等部位，需要时应使用灭菌不锈钢镊子。8.4.24 灌装过程中若发生碎瓶，立即停机清理，并将破瓶点周围无遮挡区域的瓶挑出，将玻璃屑处理干净再开机，若发生连续破瓶，停机检查排除故障后再开机。8.4.25 在冻干机侧视窗放置等量药、倍量药作参照，再用量筒量取等量灭菌注射用水、倍量灭菌注射用水装入10ml玻璃瓶中，半加塞，置于冻干机侧视窗处作参照。8.4.26 关闭冻干机前箱门，拧紧关门手柄，

48、通知冻干岗位人员可以开始冻干。8.4.27 灌装结束，关闭灌装加塞机，并通知制水岗位关闭真空泵，填写设备使用记录。8.4.28 操作人员将灌装机状态标识更换为“待清洁”，各辅助操作间状态标识更换为“待清洁”，灌装室状态标识更换为“待清场”。8.4.29 灌装岗位人员将缓冲灌、灌药针、硅胶管、陶瓷泵、分液器拆下与药液桶、工具等一起转移至无菌缓冲室，通过洁净缓冲室传入器具清洗室。8.4.30 灌装岗位人员将剩余未接触药液的玻璃瓶收入周转盘中，计数，做好标识；并将灭菌柜内胶塞全部卸出，计数密封，做好标识；通过无菌缓冲室送至洁净缓冲室，由C级辅助人员转移至拆包室，并通知D级人员接收。8.4.31 灌装

49、岗位人员将已接触药液的瓶子、胶塞连同其它废弃物通过无菌缓冲室传入C级洁净区，再由C级辅助人员经气闸室、拆包室传出C级洁净区，按“SOP-SH3-0001”即注射剂车间生产废弃物处理标准操作程序及时清理废弃物。8.4.32 操作人员按 “SOP-SH5-1019” 即KGS12A型直线式灌装加塞机清洁标准操作程序清洁设备。8.4.33 按“SOP-SH3-1012”即注射剂车间清场标准操作程序清场，并完成批生产记录。8.4.34 清场完毕，自检，合格后申请QA检查，合格后签发清场合格证，正本附入本批批生产记录，副本挂于房间生产状态标识牌上。8.4.35 岗位操作人员将灌装机状态标识更换为“清洁待

50、用”，各辅助操作间状态标识更换为“已清洁”，各功能操作间状态标识更换为“清场合格证”（副本）。8.4.36 操作人员关闭水、电、气阀门，按“SOP-SH3-1013”即生产区人员进入B/A区更衣标准操作程序脱无菌服程序退出洁净区。8.4.37 进入本岗位人数限额应10人。8.5 冻干8.5.1 于生产当天，操作人员按“SOP-SH3-1016”即生产区人员进入间一般生产区更衣标准操作程序进入生产区；执行”SOP-PR2-0017”即注射剂车间真空冷冻干燥岗位标准操作程序。8.5.2 岗位操作人员确认各项无误后，方可根据批生产指令，填写状态标识卡内容；将指令中规定的冻干机状态标识更换为“运行中”

51、，将房间状态标识更换为“生产中”。8.5.3 按“SMP-PR1-0028”即生产前检查标准管理程序检查饮用水压力、压缩空气压力、真空泵油位、液氮液位、导热油油位、液压油油位，检查各管道是否严密，是否有漏油情况。8.5.4 执行“SOP-EQ4-0005”即真空冷冻干燥机标准操作程序，开启电源，打开门锁，平衡气压后通知灌装岗位可以卸料进箱。8.5.5 待卸料进箱完毕，开启循环泵、换热器，设定板层温度为-47。当产品温度达到近-35时开始计时，保温24小时。8.5.6 产品温度到达后，开启冷凝器阀。8.5.7 冷凝器温度降至近-40时，开启真空泵，约1分钟后开启小蝶阀，约2分钟后开启中隔阀。8.

52、5.8 当前箱压力降至1.5×10-1mbar以下时，先开启真空控制，再开启电加热，使导热油升温，至板层温度升至-15，在-15保温13小时。8.5.9 板层温度升温至0，保温1014小时，直至等量药中干燥层移至瓶底。8.5.10 板层温度升温至5，保温12小时，使产品水线充分干燥。8.5.11 以每半小时5的速度使板层温度升温至40，保温58小时。8.5.12 注意在升华过程中每15分钟观察一次制品情况，发现异常情况或有融熔倾向时立即停止加热并进行掺冷，上报后根据情况进行解决。8.5.13 以上温度均为设定温度，测定温度可在±3内波动。8.5.14 终点判断：关闭中隔阀，

53、观察前箱真空度变化速度，真空保持1分钟内变化值应小于2×10-2mbar，即可真空压塞。8.5.15 开启中隔阀，启动液压压塞，在视窗观察，反复压几次，直至所有胶塞全部压入瓶口，平整无跳塞。8.5.16 真空压塞结束后，即可停机：先关闭电加热和真空控制，再关闭中隔阀、小蝶阀、真空泵，然后关闭冷凝器阀、换热器，最后关闭循环泵。8.5.17 先开启无菌空气阀，再开启前箱进气阀，当前箱与气压平衡后再打开后箱进气阀，通知灌装岗位人员出箱。8.5.18 待出箱完毕后，出箱人员将冻干机状态标识更换为“待清洁”。8.5.19灌装岗位人员先用注射用水擦拭，再用75%酒精擦拭箱体及板层，完成后关好前箱

54、门，由冻干岗位人员对冷凝器进行化霜。8.5.20 冻干结束，操作人员将冻干间状态标识更换为“待清场”。8.5.21 根据生产安排，按“SOP-SH5-1017”LYO-22型真空冷冻干燥机清洗灭菌标准操作程序进行在线清洗、灭菌，按“SOP-SH5-1022”即真空冷冻干燥清洗用水贮罐清洗消毒标准操作程序进行清洗消毒。8.8.22 操作人员按“SOP-PR2-0018” 即真空冷冻干燥岗位清场标准操作程序对冻干机房进行清场。并填写各项记录。8.5.23 清场完毕，自检，合格后申请QA检查，合格后签发清场合格证，正本附入本批批生产记录，副本挂于房间生产状态标识牌上。8.5.24 操作人员将冻干机状

55、态标识更换为“清洁待用”，操作间状态标识更换为“清场合格证”（副本）。8.5.25 操作人员关闭水、电、气阀门。操作人员按“SOP-SH3-1016”即生产区人员注射剂车间一般生产区更衣标准操作程序相反顺序退出生产区。8.6 出箱8.6.1 于出箱当天，操作人员按“SOP-SH3-1013”即生产区人员进入B/A区更衣标准操作程序进入B级洁净区，在无菌走廊打开A级层流开关；按“SMP-PR1-0028”即生产前检查标准管理程序和“SMP-PR1-0006”即车间温湿度、压差标准管理程序检查生产环境的温湿度及压差和冻干机，均应正常；若不正常，及时上报于生产管理负责人处理。8.6.2 岗位操作人员

56、确认各项无误后，方可将冻干机状态标识更换为“运行中”，各辅助操作间状态标识更换为“使用中”，装卸料室状态标识更换为“生产中”。8.6.3 根据冻干结束时间，由C级辅助人员提前将周转盘用注射用水清洗，并经121、30分钟湿热灭菌或250干热灭菌45min，本岗位操作人员检查灭菌效果及灭菌有效期，均符合要求，方可用于出箱。8.6.4 操作人员提前5分钟开启A级层流，按要求进行手部消毒后，打开冻干箱门，将周转盘底平行并紧靠于搁板，用冻干框将药瓶拉入周转盘内，将冻干框取出，观察有无炸底、跳塞、破瓶等不合格品，将其挑出记录数量。8.6.5 出箱时按板层由下到上的顺序进行。将药瓶连托盘、冻干框一起放入密封车，放时按照从上至下的顺序，同时保证药瓶在移动过程中始终处于A级层流保护下。8.6.6 装满一车立即关闭车门，充入洁净压缩空气10-50Pa。做好标识运至半成品暂存一室。8.6.7 出箱完毕检查确认箱内无